化学療法中の吐き気を抑えるためのネキシウム研究 (NEXIUM)

1. 乳癌

   米国癌協会は、米国では 2004 年に女性の乳癌が新たに約 215,990 例診断されると推定しています。 乳がんは、米国の女性で最も一般的な悪性腫瘍であり、女性のがんによる死亡原因の第 2 位です。

   乳がんの治療オプションは、大規模な外科的アプローチから乳房温存技術へと進化し、再発リスクを軽減するための補助化学療法と術前補助化学療法、放射線療法、内分泌療法を使用するようになりました。

2. 乳がんの化学療法

   補助化学療法の使用は、確立された乳がん治療の日常的な部分です。 化学療法により、女性の再発リスクを 25 ～ 30% 減らすことができます。 リスク軽減の程度は、患者の年齢、リンパ節の状態、およびホルモン受容体の状態によって異なります。

   アントラサイクリンベースの化学療法は乳がんの治療において標準的であり、ドキソルビシンはこのグループで最も頻繁に使用される薬剤です。 現在、乳癌に対して最も一般的に使用されている化学療法レジメンは次のとおりです。 /シクロホスファミド (FEC) * 単剤タキサン (パクリタキセルおよびドセタキセル) タキサンを除き、これらの薬剤は投与後に重大な吐き気と嘔吐を引き起こすことが知られています。

   抗がん剤は、催吐性の可能性において量的および質的に異なります。 催吐性の可能性は、化学療法関連の特性と患者の特性によって影響を受ける可能性があります。

3. 化学療法の胃腸の副作用

癌の化学療法の投与後の吐き気と嘔吐は、治療を受けている患者の最も重大で恐れられている副作用の 1 つです。 薬理学の継続的な進歩にもかかわらず、吐き気、嘔吐、またはむかつきを予防または制御する能力は、患者にとって依然として問題となっています。 研究により、化学療法に関連する吐き気と嘔吐が生活の質に悪影響を及ぼすことが確認されています。 吐き気と嘔吐のレベルが同じであっても、患者の生活の質に与える影響はさまざまです。 この効果の程度を立証することは困難ですが、セロトニン拮抗薬を使用した場合でも、患者は依然として吐き気を最も厄介な化学療法の副作用としてランク付けし、嘔吐は3番目から5番目に厄介なものとしてランク付けしていることが示されています.

化学療法誘発性悪心および嘔吐のリスクは、投与される抗腫瘍剤および患者に関連する要因に関連しています。 催吐性の可能性は、化学療法薬の本質的な催吐性、薬剤の組み合わせ、投与量、および投与速度によって影響を受けます。 患者関連の要因には以下が含まれます： 1. 女性における性別によるリスク増加 2. 閉経前の若年患者における年齢によるリスク増加 3. アルコール摂取歴 - 低慢性摂取はリスクを減少 4. 乗り物酔い歴 - リスク増加 5. 妊娠中の悪阻-リスクが増加します。

嘔吐は、吐き気、嘔吐、むかつきの 3 つの要素からなる複雑な現象です。 吐き気は、みぞおちと喉の奥の不快な感覚の主観的な現象であり、嘔吐に至る場合とそうでない場合があります。それはまた、「胃が痛い」と表現されています。 吐き気は、患者が定義した場合にのみ存在します。 嘔吐は、胸腔内陽圧の変化の結果として、胃、十二指腸、および空腸の内容物が口腔から強制的に排出されることです。 「吐く」とも表現されます。 「ドライヒーブ」とも呼ばれる吐き気は、物質を排出せずに嘔吐しようとする試みです.

吐き気と嘔吐の制御を改善するために使用される薬物には、セロトニン拮抗薬、ドーパミン拮抗薬（メトクロプラミド、プロクロルペラジン）、コルチコステロイド、ベンゾジアゼピン、およびフェノチアジンが含まれます。 米国臨床腫瘍学会 (ASCO) は、投与されている薬剤の催吐性の可能性に基づいて、化学療法誘発性の吐き気と嘔吐を管理するための臨床診療ガイドラインを作成しました。 催吐性が中程度の組み合わせでは、急性嘔吐はコルチコステロイドとセロトニン受容体拮抗薬で管理されます。 現在利用可能なセロトニン受容体拮抗薬には、オンダンセトロン、グラニセトロン、およびドラセトロンが含まれます。 研究によると、化学療法に関連する吐き気/嘔吐/レッチングの管理においても、それらが同等に効果的であることが示されています。 遅発性嘔吐 (化学療法後 24 時間以上) は、ステロイド、セロトニン受容体拮抗薬、またはメトクロプラミドを含む多くの薬剤で制御できます。 推奨される組み合わせには、デキサメタゾン 8 mg を 2 ～ 3 日間、その後 4 mg を 1 ～ 2 日間、メトクロプラミド 20 ～ 40 mg を 1 日 2 回から 1 日 4 回を 3 ～ 4 日間、またはゾフラン 8 mg を 1 日 2 回 3 日間投与するなどがあります。 併用化学療法では、患者は、嘔吐リスクが最も高い化学療法剤に適した制吐レジメンを受ける必要があります。

吐き気と嘔吐の制御を改善するために使用される薬物には、セロトニン拮抗薬、ドーパミン拮抗薬（メトクロプラミド、プロクロルペラジン）、コルチコステロイド、ベンゾジアゼピン、およびフェノチアジンが含まれます。 米国臨床腫瘍学会 (ASCO) は、投与されている薬剤の催吐性の可能性に基づいて、化学療法誘発性の吐き気と嘔吐を管理するための臨床診療ガイドラインを作成しました。 催吐性が中程度の組み合わせでは、急性嘔吐はコルチコステロイドとセロトニン受容体拮抗薬で管理されます。 現在利用可能なセロトニン受容体拮抗薬には、オンダンセトロン、グラニセトロン、およびドラセトロンが含まれます。 研究によると、化学療法に関連する吐き気/嘔吐/レッチングの管理においても、それらが同等に効果的であることが示されています。 遅発性嘔吐 (化学療法後 24 時間以上) は、ステロイド、セロトニン受容体拮抗薬、またはメトクロプラミドを含む多くの薬剤で制御できます。 推奨される組み合わせには、デキサメタゾン 8 mg を 2 ～ 3 日間、その後 4 mg を 1 ～ 2 日間、メトクロプラミド 20 ～ 40 mg を 1 日 2 回から 1 日 4 回を 3 ～ 4 日間、またはゾフラン 8 mg を 1 日 2 回 3 日間投与するなどがあります。 併用化学療法では、患者は、嘔吐リスクが最も高い化学療法剤に適した制吐レジメンを受ける必要があります。

乳がんのアントラサイクリンベースの化学療法による治療を受けている女性を対象に標準的な制吐薬を使用して行われた研究では、60～65% の範囲で嘔吐コントロールの成功率が示されています。 4. 吐き気、嘔吐、レッチングの測定

悪心と嘔吐の臨床研究を比較することは、使用される測定ツールが多様であり、化学療法後のモニタリング期間がさまざまであるため、依然として困難です。 理想的なツールには、次の評価が含まれます: 1. 吐き気の持続時間と重症度 2. 嘔吐/レッチングの頻度、持続時間、重症度 3. 使用した制吐薬の数 4. 吐き気と嘔吐が QOL に与える影響 5. 経験した悪影響

5. プロトンポンプ阻害剤

ASCO が推奨する制吐薬を使用しているにもかかわらず、アントラサイクリン ベースの化学療法を受けている患者の約 3 分の 1 が依然として吐き気と嘔吐を発症しています。 現在の治療上の課題は、化学療法後の吐き気と嘔吐を制御する方法を見つけて証明することです。

吐き気と嘔吐の病態生理はよくわかっていませんが、化学療法が胃腸 (GI) 粘膜に損傷を与えることはわかっています。 粘膜損傷の病理生物学はBlijlevensによって概説されており、炎症期、上皮期、潰瘍/細菌期、治癒期の4つの期に分けることができます。 この粘膜損傷は通常自己制限的であり、損傷から治癒までの完全なサイクルが約 2 ～ 3 週間続きます。 乳がん患者が前投薬として必要とする化学療法およびコルチコステロイドを受けている患者では、粘膜損傷が増加する可能性があります。 細胞傷害性化学療法は粘膜内層を損傷するため、消化管粘膜を正常な酸産生胃壁細胞にさらしたままにします。 結果として生じる損傷は、シトシンアラビノシドによる化学療法を受けている患者で内視鏡的に観察されています。 したがって、胃壁細胞からの酸分泌の抑制は、粘膜損傷および関連する症状を軽減するはずです。

胃腸障害の歴史的な治療法には、胃酸の分泌を抑えるのに役立つ抗コリン薬や H-2 受容体拮抗薬が含まれていました。 H-2受容体遮断薬は、ヒスタミンによる酸分泌を遮断することで効果的でしたが、その標的作用にもかかわらず、酸の生成は代替経路を介して継続します. 最近、酸分泌の最終共通経路を標的とする、プロトンポンプ阻害剤として知られる新しい薬剤のグループが開発されました。 これらの薬剤は、胃壁細胞の H+/K+-ATPase に直接作用することが知られています。 これらの薬剤は最終的な刺激経路に直接作用するため、胃食道逆流症および消化性潰瘍疾患の症状を迅速に解決し、信頼できる治癒をもたらします。

これまでに、粘膜損傷の予防におけるプロトンポンプ阻害剤の有効性を評価するために、2 つの大規模な臨床試験が実施されました。 最初の試験では、シクロホスファミド、メトトレキサートと 5-FU (CMF)、または 5-FU をそれぞれ投与された乳癌 (77 点) または結腸癌 (105 点) の 182 人の患者が選択されました。 これらの患者は、オメプラゾール (1 日 20 mg)、ミソプロストール (プロスタグランジン類似体) (400 mg 1 日 2 回)、またはプラセボ (1 日 1 回) のいずれかを無作為に割り付けられ、2 コースの化学療法 (56 日間) が行われました。 内視鏡評価 (EGD) は、化学療法の開始の 1 週間前と、化学療法の 2 サイクル目の終了の 1 週間後に行われ、胃と十二指腸のびらん/潰瘍の数を比較しました。 オメプラゾール群は、プラセボおよびミソプロストールと比較して、びらんの頻度と程度が低かった. オメプラゾール患者では、心窩部痛および胸やけの症状も有意に少なかった. 同じグループによって実施された 2 番目の研究では、CMF または 5-FU のいずれかを投与された乳癌または結腸癌の患者 (n=228) が評価されました。 これらの患者は無作為に割り付けられ、毎日 20 mg のオメプラゾール、300 mg のラニチジン (H2 ブロッカー)、またはプラセボを 1 日 1 回 56 日間投与されました。 EGD は、化学療法のサイクル 1 の前とサイクル 2 の後に、上記のように実行されました。 オメプラゾール群は潰瘍の頻度が最も低く(n=2)、ラニチジン群(n=8)、プラセボ群(n=18)が続いた。 心窩部痛または胸やけの症状も、ラニチジン群（n=13）またはプラセボ群（n=24）と比較して、オメプラゾール群（n=11）で有意に少なかった. プラセボ群とラニチジン群では化学療法が遅れましたが、オメプラゾールを投与された患者では遅れませんでした。 これらの 2 つの試験は、プロトン ポンプ阻害剤 (オメプラゾール) が化学療法によって誘発される粘膜損傷を制限する能力を示しています。 粘膜を損傷から保護すると、上部消化管症状の頻度が大幅に減少するようにも見えました。 化学療法中にさまざまな制吐薬が投与されたため、吐き気または嘔吐はいずれの試験でも評価されていないことに注意してください。

エソメプラゾールマグネシウムは、開発された最新のプロトンポンプ阻害剤です。 これは、オメプラゾールの S 異性体であるという点で独特であり、そのため、ラセミ体のオメプラゾールと比較して、バイオアベイラビリティーが向上し、レベルが上昇しています。 プロトンポンプは酸産生の最後のステップであるため、このポンプの遮断は胃の酸性度の低下を引き起こします. この効果は、1 日 20 ～ 40 mg の用量までの用量に関連しています。 エソメプラゾールは現在、びらん性食道炎および症候性胃食道逆流症の治療に臨床的に適応されています。 さらに、アモキシシリンまたはクラリスロマイシンとアモキシシリンのいずれかと併用して十二指腸潰瘍患者のヘリコバクター ピロリを治療することが承認されています。