Nexium-studie for å undertrykke kvalme under kjemoterapi (NEXIUM)

1. Brystkreft

   American Cancer Society anslår at det vil være omtrent 215 990 nye tilfeller av brystkreft diagnostisert hos kvinner i løpet av 2004 i USA. Brystkreft er den vanligste maligniteten hos kvinner i USA og den nest største årsaken til kreftdød hos kvinner.

   Behandlingsalternativer for brystkreft har utviklet seg fra omfattende kirurgiske tilnærminger til brystbevarende teknikker og bruk av adjuvant og neo-adjuvant kjemoterapi, stråling og endokrin terapi for å redusere risikoen for tilbakefall.

2. Kjemoterapi ved brystkreft

   Bruk av adjuvant kjemoterapi er en veletablert og rutinemessig del av omsorgen for brystkreft. Kjemoterapi kan redusere en kvinnes risiko for tilbakefall med 25-30 %. Mengden risikoreduksjon avhenger av pasientens alder, nodalstatus og hormonreseptorstatus.

   Antracyklinbasert kjemoterapi er standard i behandlingen av brystkreft, med doksorubicin som det mest brukte midlet i denne gruppen. For tiden inkluderer de mest brukte kjemoterapiregimene for brystkreft: * doksorubicin/cyklofosfamid (AC) * fluorouracil/doksorubicin/cyklofosfamid (FAC) * cyklofosfamid/metotreksat/fluorouracil (CMF) * docetaxel/doksorubicin/cyklofosfamid (TAC) * fluorouracil/cyklofosfamid /cyklofosfamid (FEC) * enkeltmiddel taxaner (paclitaxel og docetaxel) Med unntak av taxanene er disse midlene kjent for å forårsake betydelig kvalme og oppkast etter administrering.

   Kreftmedisiner skiller seg både kvantitativt og kvalitativt i deres emetogene potensial. Emetogent potensial kan påvirkes av kjemoterapirelaterte egenskaper og pasientkarakteristikker.

3. Gastrointestinale bivirkninger av kjemoterapi

Kvalme og oppkast etter administrering av kjemoterapi mot kreft er blant de mest betydelige og fryktede bivirkningene av pasienter som gjennomgår behandling. Til tross for fortsatt fremskritt innen farmakologi, er evnen til å forebygge eller kontrollere kvalme, oppkast eller oppkast fortsatt et problem for pasienter. Forskning har bekreftet at kjemoterapirelatert kvalme og oppkast påvirker livskvaliteten negativt. Blant pasienter varierer det samme nivået av kvalme og oppkast i effekt på livskvalitet. Det er vanskelig å underbygge graden av denne effekten, men det er vist at selv med serotoninantagonister rangerer pasienter fortsatt kvalme som sin mest plagsomme cellegiftbivirkning, mens oppkast rangeres som tredje til femte mest plagsomme.

Risikoen for kjemoterapi-indusert kvalme og oppkast er relatert til de antineoplastiske midlene som administreres og pasientrelaterte faktorer. Emetogent potensial påvirkes av den iboende emetogenisiteten til kjemoterapimedikamentene, kombinasjonen av midler, administrerte doser og administreringshastigheten. Pasientrelaterte faktorer inkluderer: 1. kjønnsøkt risiko hos kvinner 2. aldersøkt risiko hos yngre, premenopausale pasienter 3. historie med alkoholinntak-lavt kronisk inntak reduserer risiko 4. historie med reisesyke-øker risiko 5. hyperemese under graviditet - øker risikoen.

Emesis er et komplekst fenomen preget av tre komponenter: kvalme, oppkast og oppkast. Kvalme er et subjektivt fenomen av en ubehagelig følelse i epigastrium og bak i halsen som kanskje eller ikke kan kulminere i oppkast; det er også beskrevet som å føle seg "kval i magen". Kvalme eksisterer bare i den grad den er definert av pasienten. Oppkast er den kraftige utstøtingen av innholdet i magesekken, tolvfingertarmen og jejunum gjennom munnhulen som følge av endringer i det intratorakale positive trykk. Det beskrives også som «å kaste opp». Retching, også kalt "tørre hev," er forsøket på å kaste opp uten å kaste ut noe materiale.

Legemidler som brukes til å forbedre kontrollen av kvalme og oppkast inkluderer serotoninantagonister, dopaminantagonister (metoklopramid, proklorperazin), kortikosteroider, benzodiazepiner og fenotiaziner. American Society of Clinical Oncology (ASCO) har utviklet retningslinjer for klinisk praksis for behandling av kjemoterapi-indusert kvalme og oppkast basert på det emetogene potensialet til midlene som administreres. For kombinasjoner med moderat emetogent potensiale behandles akutt brekning med et kortikosteroid og serotoninreseptorantagonister. Serotoninreseptorantagonister som for tiden er tilgjengelige inkluderer ondansetron, granisetron og dolasetron. Studier indikerer at de er like effektive i behandlingen av kjemoterapirelatert kvalme/oppkast/oppkast. Forsinket brekninger (mer enn 24 timer etter kjemoterapi) kan kontrolleres med en rekke midler, inkludert steroider, serotoninreseptorantagonister eller metoklopramid. Anbefalte kombinasjoner inkluderer deksametason, 8 mg i 2-3 dager, deretter 4 mg i 1-2 dager og metoklopramid, 20-40 mg to ganger daglig til fire ganger daglig i 3-4 dager, eller Zofran 8 mg to ganger daglig i 3 dager. Med kombinasjonskjemoterapi bør pasienter få de antiemetiske regimene som er passende for kjemoterapimidlet med høyest emetisk risiko.

Legemidler som brukes til å forbedre kontrollen av kvalme og oppkast inkluderer serotoninantagonister, dopaminantagonister (metoklopramid, proklorperazin), kortikosteroider, benzodiazepiner og fenotiaziner. American Society of Clinical Oncology (ASCO) har utviklet retningslinjer for klinisk praksis for behandling av kjemoterapi-indusert kvalme og oppkast basert på det emetogene potensialet til midlene som administreres. For kombinasjoner med moderat emetogent potensiale behandles akutt brekning med et kortikosteroid og serotoninreseptorantagonister. Serotoninreseptorantagonister som for tiden er tilgjengelige inkluderer ondansetron, granisetron og dolasetron. Studier indikerer at de er like effektive i behandlingen av kjemoterapirelatert kvalme/oppkast/oppkast. Forsinket brekninger (mer enn 24 timer etter kjemoterapi) kan kontrolleres med en rekke midler, inkludert steroider, serotoninreseptorantagonister eller metoklopramid. Anbefalte kombinasjoner inkluderer deksametason, 8 mg i 2-3 dager, deretter 4 mg i 1-2 dager og metoklopramid, 20-40 mg to ganger daglig til fire ganger daglig i 3-4 dager, eller Zofran 8 mg to ganger daglig i 3 dager. Med kombinasjonskjemoterapi bør pasienter få de antiemetiske regimene som er passende for kjemoterapimidlet med høyest emetisk risiko.

Studier gjort med standard antiemetika hos kvinner som gjennomgår behandling med antracyklinbasert kjemoterapi for brystkreft viser en suksessrate for emetisk kontroll i området 60-65 %. 4. Måling av kvalme, oppkast og oppkast

Det er fortsatt vanskelig å sammenligne kliniske studier av kvalme og oppkast på grunn av mangfoldet av måleverktøy som brukes og de variable tidsperiodene som ble overvåket etter kjemoterapi. Det ideelle verktøyet vil inkludere vurdering av: 1. varighet og alvorlighetsgrad av kvalme 2. hyppighet, varighet og alvorlighetsgrad av oppkast/oppkast 3. antall antiemetika brukt 4. innvirkning av kvalme og oppkast på livskvalitet 5. opplevde bivirkninger

5. Protonpumpehemmere

Til tross for bruk av antiemetika anbefalt av ASCO, utvikler omtrent en tredjedel av pasienter som gjennomgår antracyklinbasert kjemoterapi fortsatt kvalme og oppkast. En aktuell terapeutisk utfordring er å finne og bevise metoder for å kontrollere kvalme og oppkast etter kjemoterapi.

Selv om patofysiologien til kvalme og oppkast ikke er godt forstått, vet vi at kjemoterapi forårsaker skade på mage-tarmslimhinnen (GI). Patobiologien til slimhinneskaden er gjennomgått av Blijlevens og kan deles inn i fire faser: inflammatorisk fase, epitelfase, ulcerøs/bakteriologisk fase og helbredelsesfase. Denne slimhinneskaden er vanligvis selvbegrensende med en fullstendig syklus av skade til helbredelse som varer i omtrent 2-3 uker. Slimhinneskaden kan øke hos pasienter som får kjemoterapi og kortikosteroider som brystkreftpasienter trenger som premedisiner. Siden cytotoksisk kjemoterapi skader slimhinnen, etterlater den GI-slimhinnen eksponert for de normale syreproduserende gastriske parietalcellene. Den resulterende skaden er sett endoskopisk hos pasienter som får kjemoterapi med cytosin arabinosid. Derfor bør undertrykkelse av syresekresjon fra de gastriske parietalcellene redusere slimhinneskade og relaterte symptomer.

Historiske terapier for gastrointestinale plager har inkludert antikolinergika, så vel som H-2-reseptorantagonister, for å redusere syresekresjonen. H-2-reseptorblokkere var effektive ved å blokkere den histamindrevne syresekresjonen, men til tross for dens målrettede virkning, fortsetter syreproduksjonen gjennom alternative veier. Nylig er det utviklet en gruppe nye midler kjent som protonpumpehemmere som retter seg mot den endelige vanlige veien for syresekresjon. Disse midlene er kjent for å virke direkte på H+/K+-ATPasen i den gastriske parietalcellen. Siden disse midlene virker direkte på den endelige stimuleringsveien, gir de rask symptomløsning og pålitelig helbredelse ved gastroøsofageal reflukssykdom og magesår.

Til dags dato har to store kliniske studier blitt utført for å evaluere effektiviteten til protonpumpehemmere for å forhindre slimhinneskade. Den første studien valgte 182 pasienter med brystkreft (77 poeng) eller tykktarmskreft (105 poeng) som fikk henholdsvis cyklofosfamid, metotreksat og 5-FU (CMF), eller 5-FU. Disse pasientene ble randomisert til å motta enten omeprazol (20 mg daglig), misoprostol (en prostaglandinanalog) (400 mg to ganger daglig), eller placebo (en gang daglig) i to hele kurer med kjemoterapi (56 dager). Endoskopisk evaluering (EGD) ble utført en uke før oppstart av kjemoterapi og en uke etter slutten av den andre syklusen med kjemoterapi sammenlignet antall erosjoner/sår i mage og tolvfingertarmen. Omeprazolgruppen hadde lavere frekvens og grad av erosjoner sammenlignet med placebo og misoprostol. Symptomer på epigastriske smerter og halsbrann var også signifikant mindre hos omeprazolpasientene. En andre studie utført av samme gruppe evaluerte pasienter med bryst- eller tykktarmskreft (n=228) som fikk enten CMF eller 5-FU. Disse pasientene ble randomisert til å få omeprazol 20 mg daglig, ranitidin 300 mg daglig (en H2-blokker) eller placebo én gang daglig i 56 dager. EGD ble utført som ovenfor, før syklus 1 og etter syklus 2 med kjemoterapi. Omeprazolgruppen opplevde den laveste frekvensen av sår (n=2), etterfulgt av ranitidingruppen (n=8) og placebogruppen (n=18). Symptomer på epigastrisk smerte eller halsbrann var også signifikant mindre i omeprazol-armen (n=11) sammenlignet med ranitidin- (n=13) eller placebo-armen (n=24). Kjemoterapi ble forsinket i placebo- og ranitidingruppen, men ikke hos pasientene som fikk omeprazol. Disse to forsøkene viser evnen til en protonpumpehemmer (omeprazol) til å begrense slimhinneskaden indusert av kjemoterapi. Å beskytte slimhinnen mot skade så også ut til å redusere hyppigheten av øvre GI-symptomer betydelig. Det skal bemerkes at kvalme eller oppkast ikke ble vurdert i noen av studiene siden ulike antiemetika ble gitt under kjemoterapi.

Esomeprazol magnesium er den siste protonpumpehemmeren som er utviklet. Den er unik ved at den er S-isomeren av omeprazol, og som sådan har den bedre biotilgjengelighet og forhøyede nivåer sammenlignet med racemisk omeprazol. Siden protonpumpen er det siste trinnet i syreproduksjonen, forårsaker blokkering av denne pumpen reduksjon i surheten i magen. Denne effekten er doserelatert opp til en dose på 20-40 mg daglig. Esomeprazol er for tiden klinisk indisert for behandling av erosiv øsofagitt og symptomatisk gastroøsofageal reflukssykdom. I tillegg er det godkjent for behandling av Helicobacter pylori hos pasienter med sår i tolvfingertarmen i forbindelse med enten amoxicillin eller klaritromycin og amoxicillin.