Nexium-studie för att dämpa illamående under kemoterapi (NEXIUM)

1. Bröstcancer

   American Cancer Society uppskattar att det kommer att finnas cirka 215 990 nya fall av bröstcancer diagnostiserade hos kvinnor under 2004 i USA. Bröstcancer är den vanligaste maligniteten hos kvinnor i USA och den näst vanligaste orsaken till cancerdöd hos kvinnor.

   Behandlingsalternativ för bröstcancer har utvecklats från omfattande kirurgiska metoder till bröstbevarande tekniker och användning av adjuvant och neo-adjuvant kemoterapi, strålning och endokrin terapi för att minska risken för återfall.

2. Kemoterapi vid bröstcancer

   Användningen av adjuvant kemoterapi är en väletablerad och rutinmässig del av vården för bröstcancer. Kemoterapi kan minska en kvinnas risk för återfall med 25-30%. Mängden riskminskning beror på patientens ålder, nodalstatus och hormonreceptorstatus.

   Antracyklinbaserad kemoterapi är standard vid behandling av bröstcancer med doxorubicin som det mest använda medlet i denna grupp. För närvarande är de vanligaste kemoterapiregimerna för bröstcancer: * doxorubicin/cyklofosfamid (AC) * fluorouracil/doxorubicin/cyklofosfamid (FAC) * cyklofosfamid/metotrexat/fluorouracil (CMF) * docetaxel/doxorubicin/cyklofosfamid (TAC) * fluorouracil/cyklofosfamid /cyklofosfamid (FEC) * single agent taxanes (paklitaxel och docetaxel) Förutom taxanerna är dessa medel kända för att orsaka betydande illamående och kräkningar efter administrering.

   Cancerläkemedel skiljer sig både kvantitativt och kvalitativt i sin emetogena potential. Emetogen potential kan påverkas av kemoterapirelaterade egenskaper och patientegenskaper.

3. Gastrointestinala biverkningar av kemoterapi

Illamående och kräkningar efter administrering av kemoterapi mot cancer är bland de mest betydande och fruktade biverkningarna av patienter som genomgår behandling. Trots fortsatta framsteg inom farmakologi är förmågan att förebygga eller kontrollera illamående, kräkningar eller kräkningar fortfarande ett problem för patienter. Forskning har bekräftat att illamående och kräkningar relaterat till kemoterapi påverkar livskvaliteten negativt. Bland patienterna varierar samma nivå av illamående och kräkningar i effekt på livskvaliteten. Det är svårt att underbygga graden av denna effekt, men det har visat sig att även med serotoninantagonister rankar patienterna fortfarande illamående som sin mest besvärande kemoterapibiverkning, medan kräkningar rankas som tredje till femte mest besvärande.

Risken för illamående och kräkningar som orsakas av kemoterapi är relaterad till de antineoplastiska medel som administreras och till patientrelaterade faktorer. Emetogen potential påverkas av kemoterapiläkemedlens inneboende emetogenicitet, kombinationen av medel, de administrerade doserna och administreringshastigheten. Patientrelaterade faktorer inkluderar: 1. ökad könsrisk hos kvinnor 2. åldersförhöjd risk hos yngre, premenopausala patienter 3. historia av alkoholintag-lågt kroniskt intag minskar risken 4. historia av åksjuka-ökar risken 5. hyperemesis under graviditeten -ökar risken.

Emesis är ett komplext fenomen som kännetecknas av tre komponenter: illamående, kräkningar och kräkningar. Illamående är ett subjektivt fenomen av en obehaglig känsla i epigastrium och i bakre delen av halsen som kan eller inte kan kulminera i kräkningar; det beskrivs också som att man känner sig "illamående i magen". Illamående existerar endast i den mån det definieras av patienten. Kräkningar är den kraftfulla utdrivningen av innehållet i magen, tolvfingertarmen och jejunum genom munhålan som ett resultat av förändringar i det intratorakala positiva trycket. Det beskrivs också som att "kasta upp". Kväljningar, även kallade "torra höjder", är försöket att kräkas utan att stöta ut något material.

Läkemedel som används för att förbättra kontrollen av illamående och kräkningar inkluderar serotoninantagonister, dopaminantagonister (metoklopramid, proklorperazin), kortikosteroider, bensodiazepiner och fenotiaziner. American Society of Clinical Oncology (ASCO) har utvecklat kliniska riktlinjer för hantering av kemoterapi-inducerat illamående och kräkningar baserat på den emetogena potentialen hos de medel som administreras. För kombinationer med måttlig emetogen potential hanteras akut kräkning med en kortikosteroid och serotoninreceptorantagonister. Serotoninreceptorantagonister som för närvarande är tillgängliga inkluderar ondansetron, granisetron och dolasetron. Studier indikerar att de är lika effektiva vid behandling av kemoterapirelaterat illamående/kräkningar/uppkastningar. Fördröjd kräkning (mer än 24 timmar efter kemoterapi) kan kontrolleras med ett antal medel inklusive steroider, serotoninreceptorantagonister eller metoklopramid. Rekommenderade kombinationer inkluderar dexametason, 8 mg i 2-3 dagar, sedan 4 mg i 1-2 dagar och metoklopramid, 20-40 mg två gånger dagligen till fyra gånger dagligen i 3-4 dagar, eller Zofran 8 mg två gånger dagligen i 3 dagar. Med kombinationskemoterapi bör patienterna få de antiemetiska regimer som är lämpliga för kemoterapimedlet med högst kräkningsrisk.

Läkemedel som används för att förbättra kontrollen av illamående och kräkningar inkluderar serotoninantagonister, dopaminantagonister (metoklopramid, proklorperazin), kortikosteroider, bensodiazepiner och fenotiaziner. American Society of Clinical Oncology (ASCO) har utvecklat kliniska riktlinjer för hantering av kemoterapi-inducerat illamående och kräkningar baserat på den emetogena potentialen hos de medel som administreras. För kombinationer med måttlig emetogen potential hanteras akut kräkning med en kortikosteroid och serotoninreceptorantagonister. Serotoninreceptorantagonister som för närvarande är tillgängliga inkluderar ondansetron, granisetron och dolasetron. Studier indikerar att de är lika effektiva vid behandling av kemoterapirelaterat illamående/kräkningar/uppkastningar. Fördröjd kräkning (mer än 24 timmar efter kemoterapi) kan kontrolleras med ett antal medel inklusive steroider, serotoninreceptorantagonister eller metoklopramid. Rekommenderade kombinationer inkluderar dexametason, 8 mg i 2-3 dagar, sedan 4 mg i 1-2 dagar och metoklopramid, 20-40 mg två gånger dagligen till fyra gånger dagligen i 3-4 dagar, eller Zofran 8 mg två gånger dagligen i 3 dagar. Med kombinationskemoterapi bör patienterna få de antiemetiska regimer som är lämpliga för kemoterapimedlet med högst kräkningsrisk.

Studier gjorda med vanliga antiemetika hos kvinnor som genomgår behandling med antracyklinbaserad kemoterapi för bröstcancer visar en framgångsgrad för emetisk kontroll i intervallet 60-65%. 4. Mätning av illamående, kräkningar och kräkningar

Det är fortfarande svårt att jämföra kliniska studier av illamående och kräkningar på grund av de olika mätverktyg som används och de varierande tidsperioder som övervakades efter kemoterapi. Det ideala verktyget skulle inkludera bedömning av: 1. varaktighet och svårighetsgrad av illamående 2. frekvens, varaktighet och svårighetsgrad av kräkningar/kräkningar 3. antal använda antiemetika 4. påverkan av illamående och kräkningar på livskvaliteten 5. upplevda skadliga effekter

5. Protonpumpshämmare

Trots användningen av de antiemetika som rekommenderas av ASCO utvecklar ungefär en tredjedel av patienterna som genomgår antracyklinbaserad kemoterapi fortfarande illamående och kräkningar. En aktuell terapeutisk utmaning är att hitta och bevisa metoder för att kontrollera illamående och kräkningar efter kemoterapi.

Även om patofysiologin för illamående och kräkningar inte är väl förstådd, vet vi att kemoterapi orsakar skador på gastrointestinala (GI) slemhinnor. Slemhinneskadans patobiologi har granskats av Blijlevens och kan delas in i fyra faser: den inflammatoriska fasen, epitelfasen, den ulcerösa/bakteriologiska fasen och läkningsfasen. Denna slemhinneskada är vanligtvis självbegränsande med en komplett cykel av skada till läkning som varar i cirka 2-3 veckor. Slemhinneskadan kan öka hos patienter som får kemoterapi och kortikosteroider som bröstcancerpatienter behöver som premedicinering. Eftersom cytotoxisk kemoterapi skadar slemhinnan, lämnar den GI-slemhinnan exponerad för de normala syraproducerande magparietalcellerna. Den resulterande skadan har setts endoskopiskt hos patienter som fått kemoterapi med cytosinarabinosid. Följaktligen bör undertryckande av syrasekretion från de gastriska parietalcellerna minska slemhinneskada och relaterade symtom.

Historiska terapier för gastrointestinala besvär har inkluderat antikolinergika, såväl som H-2-receptorantagonister, för att hjälpa till att minska syrasekretionen. H-2-receptorblockerare var effektiva genom att blockera den histamindrivna syrasekretionen, men trots dess riktade verkan fortsätter syraproduktionen genom alternativa vägar. Nyligen har en grupp nya medel kända som protonpumpshämmare utvecklats som riktar sig mot den slutliga gemensamma vägen för syrasekretion. Dessa medel är kända för att verka direkt på H+/K+-ATPaset i den gastriska parietalcellen. Eftersom dessa medel verkar direkt på den slutliga stimulerande vägen ger de snabb symtomupplösning och tillförlitlig läkning vid gastroesofageal refluxsjukdom och magsår.

Hittills har två stora kliniska prövningar utförts för att utvärdera effektiviteten av protonpumpshämmare för att förhindra slemhinneskada. Den första studien valde ut 182 patienter med bröstcancer (77 poäng) eller tjocktarmscancer (105 poäng) som fick cyklofosfamid, metotrexat respektive 5-FU (CMF) eller 5-FU. Dessa patienter randomiserades till att få antingen omeprazol (20 mg dagligen), misoprostol (en prostaglandinanalog) (400 mg två gånger dagligen) eller placebo (en gång dagligen) under två hela kurer med kemoterapi (56 dagar). Endoskopisk utvärdering (EGD) utfördes en vecka före påbörjad kemoterapi och en vecka efter slutet av den andra cykeln av kemoterapi med jämförelse av antalet erosioner/sår i magen och tolvfingertarmen. Omeprazolgruppen hade lägre frekvens och grad av erosioner jämfört med placebo och misoprostol. Symtom på epigastrisk smärta och halsbränna var också signifikant mindre hos omeprazolpatienterna. En andra studie utförd av samma grupp utvärderade patienter med bröst- eller tjocktarmscancer (n=228) som fick antingen CMF eller 5-FU. Dessa patienter randomiserades till att få omeprazol 20 mg dagligen, ranitidin 300 mg dagligen (en H2-blockerare) eller placebo en gång dagligen i 56 dagar. EGD utfördes enligt ovan, före cykel 1 och efter cykel 2 av kemoterapi. Omeprazolgruppen upplevde den lägsta frekvensen av sår (n=2), följt av ranitidingruppen (n=8) och placebogruppen (n=18). Symtom på epigastrisk smärta eller halsbränna var också signifikant mindre i omeprazol-armen (n=11) jämfört med ranitidin- (n=13) eller placebo-armarna (n=24). Kemoterapi var försenad i placebo- och ranitidingruppen, men inte hos patienterna som fick omeprazol. Dessa två försök visar förmågan hos en protonpumpshämmare (omeprazol) att begränsa den slemhinneskada som induceras av kemoterapi. Att skydda slemhinnan från skador verkade också signifikant minska frekvensen av övre GI-symtom. Det bör noteras att illamående eller kräkningar inte bedömdes i någon av försöken eftersom olika antiemetika gavs under kemoterapi.

Esomeprazol magnesium är den senaste protonpumpshämmaren som har utvecklats. Den är unik genom att den är S-isomeren av omeprazol, och som sådan har den bättre biotillgänglighet och förhöjda nivåer jämfört med racemisk omeprazol. Eftersom protonpumpen är det sista steget i syraproduktionen, orsakar blockad av denna pump minskning av magsyran. Denna effekt är dosrelaterad upp till en dos på 20-40 mg dagligen. Esomeprazol är för närvarande kliniskt indicerat för behandling av erosiv esofagit och symtomatisk gastroesofageal refluxsjukdom. Dessutom är det godkänt för att behandla Helicobacter pylori hos patienter med duodenalsår i kombination med antingen amoxicillin eller klaritromycin och amoxicillin.