マラリア感染を減らすための大量薬物投与 (MDATRANS)

1.はじめに

1.1 公衆衛生ツールとしての大量薬物投与 1950 年代に、WHO は、「従来の制御戦略が失敗した例外的な状況」におけるマラリア制御のツールとして、抗マラリア薬を含む大量薬物投与 (MDA) を含めました。 その後、アルテミシニンに基づく併用療法 (ACT) が導入されるまで、MDA はほとんど注目されませんでした。 MDA の主な目的は、伝染期の前に有性段階の寄生虫である配偶子母細胞の個体群を一掃することにより、マラリアの伝染を阻止することです (図 1)。 配偶子母細胞は病気の伝播に不可欠であり、配偶子母細胞の除去はマラリア感染の減少につながります。 結果として、MDA の成功は集団における疾病負担を軽減し、感染強度の低い地域での防御免疫の発達にはほとんど影響を与えないと予想されます。 アフリカでは、過去 10 年間に大規模な MDA 研究が 1 回だけ実施されました。 スルファドキシン-ピリメタミン (SP) とアルテスネート (AS) の単回投与を使用してガンビアで実施されたその研究では、マラリア感染に対する MDA の有意な影響を示すことができませんでした.1 この失敗の考えられる理由は、投薬計画の影響が限定的であることです。 （ASの単回投与）マラリア感染、不完全なカバレッジ、地域での比較的高い感染強度、および村間の個人の移動について。 ここでは、タンザニアのマラリア伝播強度が非常に低い地域で MDA 研究を実施することを提案します。

1.2 MDA のための併用薬 抗マラリア薬は、安全で、無性寄生虫の駆除に効果的で、配偶子母細胞に大きな影響を与える場合にのみ、MDA に適しています。 アルテミシニンベースの併用療法は、これらすべての基準を満たしています。 スルファドキシン-ピリメタミン (SP) とアーテスネート (AS) の 3 用量レジメンの組み合わせは、タンザニア、ウガンダ、ケニアで広く試験されており、無性寄生虫の駆除に安全かつ効果的であり、配偶子母細胞血症を減少させます。 妊娠中の女性では、AS の悪影響は報告されていません。

ただし、SP + AS はすべての配偶子母細胞を除去することはできないため、マラリアの感染を完全に防ぐことはできません。 プリマキン (PQ) は、配偶子母細胞を積極的に除去することが示されている唯一の薬剤です。

PQ は以前、現在の研究が実施される地域であるロワー モシ地域の症状のある患者の治療に使用されてきました。 理論的根拠は、治療後のマラリア感染を減らすことでした。 この戦略は国のガイドラインに従うために放棄されましたが、副作用は報告されていません. さらに、PQ は最近、SP および AS と組み合わせて使用​​され、すべての寄生虫段階をクリアするのに安全で非常に効果的であることがわかりました。 ただし、G6PD 欠損症の個人の全用量レジメンで報告されている負の溶血性副作用の懸念があります。 溶血性の副作用は一般に自己制限的であり、さらに重要なことに、完全用量の PQ 治療 (0.5 mg/kg、14 日間) を受けた個人で観察されます。 完全用量治療としての PQ のこれらの制限にもかかわらず、PQ は、別の薬物または薬物の組み合わせで無性寄生虫を除去した後、配偶子母細胞を除去するためにも使用できます。 この配偶子細胞破壊治療は PQ の単回投与のみを必要とし、世界保健機関 (WHO) によって低マラリア感染の地域で有益であると言及されています。 PQ の半減期は 5 ～ 6 時間と短く、0.75 mg/kg (成人 45 mg) という単回投与では溶血効果を引き起こすには低すぎます。 したがって、WHO の基準によれば、G6PD 欠乏症の検査は必要ありません。

この研究では、標準用量の SP + AS を使用して無性寄生虫を除去し、続いて PQ を 1 回投与して残りの配偶子母細胞を除去することを提案します。 妊娠中の女性と 1 歳未満の子供は、PQ 治療の対象外となります。 提案された研究に先立って、コログウェの症状のある子供たちを対象に小規模な臨床研究が実施され、SP + ASおよびSP + ASとそれに続くPQの安全性と配偶子細胞破壊効果が決定されました（NIMR / HQ / R.8a 巻。 XIII/446; http://www.controld-trials.com/ISRCTN61534963)。 このパイロット研究では、治療前にG6PD欠乏症のスクリーニングを行いましたが、PQで治療された子供に副作用や貧血の臨床的徴候は観察されませんでした.

1.3 MDA と伝染阻止ワクチン マラリア制御ツールとしての MDA の直接的な利点とは別に、提案された研究には、伝染阻止ワクチン (TBV) のいくつかの評価ツールの適合性を判断するという科学的目的があります。 TBV は、吸血後の蚊の中腸で寄生虫の表面抗原と反応する抗体を誘導することによって機能します。 これらの免疫応答は、蚊への感染性を抑制し、感染を潜在的に防ぐことができます。 いくつかのグループが TBV の生産に取り組んでいますが、現場でそのようなワクチンを評価した経験はありません。 TBV の評価は、ワクチン接種を受けた個人を直接保護する従来のワクチンの評価とはかなり異なります。 TBV はワクチン接種を受けた個人を保護するのではなく、コミュニティを保護するため、コミュニティ レベルで評価する必要があります。 コミュニティの保護に関する限られた利用可能なデータは、殺虫剤で処理された蚊帳に関する研究から得られます。

配偶子細胞破壊薬による MDA の成功は、感染遮断ワクチンの原理の証明として役立つ可能性があります。 MDA の研究は、TBV と同様にマラリアの伝染に影響を与えると予想されます。人間と蚊との接触は影響を受けませんが、人間集団の蚊への感染性は低下します。 この類似性により、両者には同一の評価ツールが必要です。 したがって、MDA を使用して、臨床的および生物学的測定の感度と適合性をテストできます。

2. 目的

1. 配偶子細胞破壊薬の組み合わせによる大量薬物投与の影響を判断する

   1. マラリア罹患率
   2. 寄生虫の蔓延
   3. ヒト感染リザーバー
2. マラリア感染の減少を検出するための結果測定の適合性を判断する
3. マラリア感染に対する MDA の影響をモデル化する。

3. 作業計画

3.1 研究地域 提案された研究地域は、2002 年以来、キリマンジャロ クリスチャン医療センター/共同マラリア プログラムの進行中の活動の一部であるローワー モシの地域です。研究地域は、昆虫学的接種率 ( EIR) は、年間 1 人あたり 3.4 (95% CI 0.7 - 9.9) の感染性咬傷です。 感染の程度は低いものの、主に感染シーズンに年間 300 ～ 400 件の臨床マラリア症例が発生していると推定されています。 この地域では、孤立した 4 つの村が選択され、地図が作成され、国勢調査が行われました。 村でのマラリア感染は、毎週の蚊の捕獲と寄生虫学的パラメーターの2つの横断的調査によって特徴付けられました。 村々は、昆虫学的および寄生虫学的特徴が同等であり、顕微鏡検査 (1 ～ 3%) および分子検出技術 (30 ～ 40%) によって決定される寄生虫保菌は、さまざまな年齢層に均等に分布しています (NIMR/HQ/Vol.IX/343)。 調査地域には 2 つの医療施設があり、どちらも 3 つの村にサービスを提供しています。 医療施設は、2006 年 2 月から受動的症例検出に参加しています。 提案された調査では、クラスタは、地理的位置情報システム (GPS) を使用して各家屋の座標がマッピングされた調査地域の完成した地図を使用して定義されています。 クラスタ間の最小距離は 1 キロメートルです。 配偶子細胞破壊薬の組み合わせによる MDA は約 8 つのクラスターで実施され、他のクラスターではプラセボによる MDA が実施されます。 調査地域での移動は、コミュニティ ワーカーによって注意深く監視されます。 Balozi's は、研究のこの部分に積極的に関与します。 この研究の準備段階で実施された横断研究では、個人の 98% 以上が、その地域の永住者であり、1 年中毎晩家で寝ていることを示しました。 フォローアップ期間中の個人の移動の可能性は、MDA の最小適用範囲の決定に含まれます。

3.2 薬物の大量投与による介入 伝染シーズンの前に、すべての人は薬物の大量投与 (MDA) またはプラセボのいずれかを受けます。 この投与は、寄生虫または症状の存在に関係なく行われます。 治療用量は、スルファドキシン-ピリメタミン (Fansidar、Roche、スイス: S 500mg/20kg; P 25mg/20kg、1 日目)、アーテスネート (Arsumax、Sanofi、フランス: 4mg/kg、1、2、3 日目) およびプリマキン (PQ ベース、 Radboud University Nijmegen, The Netherlands: 0.75 mg/kg) 妊娠中の女性と 1 歳未満の子供は PQ 治療から除外されます。

3.3 介入の評価 フォローアップのための主要なアウトカム指標は、i) マラリア罹患率、ii) 無性寄生虫および配偶子母細胞の有病率、iii) 昆虫学的接種率、iv) ヒト感染性リザーバーである。 これらの措置は、6 か月にわたって何度か決定されます。

i) マラリアの罹患率は、2 つの保健センターでの受動的な症例検出と、無作為に選択された世帯での能動的な症例検出によって評価されます。

ii) 無性寄生虫と配偶子母細胞の有病率と密度は、断面調査中の顕微鏡スライド、迅速な診断テスト、および分子量的核酸配列ベースの増幅 (QT-NASBA) によって決定されます。 マラリア抗体の将来の分析のために血清も収集されます。

iii) 昆虫学的接種率は、各クラスター内の家屋を無作為に選択し、CDC ライトトラップによる蚊の捕獲によって決定されます。

v) 人間の感染リザーバーは、静脈血サンプル (3 mL) を実験装置で局所的に飼育されたハマダラカに提供することによって決定されます。

介入の安全性は、薬物投与の1週間後に選択された子供たちで決定されます。 安全性評価は、ヘモキューによって測定されたヘモグロビン濃度および血清中で測定されたハプトグロビン濃度によって評価されるように、溶血の可能性に集中する。