Administração de medicamentos em massa para reduzir a transmissão da malária (MDATRANS)

1. INTRODUÇÃO

1.1 Administração em massa de medicamentos como ferramenta de saúde pública Na década de 1950, a OMS incluiu a administração em massa de medicamentos (MDA) com medicamentos antimaláricos como uma ferramenta para o controle da malária em 'condições excepcionais quando as estratégias convencionais de controle falharam'. Posteriormente, o MDA recebeu pouca atenção até a introdução da terapia combinada à base de artemisinina (ACT). O principal objetivo do MDA é interromper a transmissão da malária limpando a população de parasitas em estágio sexual, gametócitos, antes da estação de transmissão (figura 1). Os gametócitos são essenciais para a propagação da doença e a eliminação dos gametócitos resultará na redução da transmissão da malária. Como consequência, um MDA bem-sucedido reduzirá a carga da doença em uma população e espera-se que tenha pouca influência no desenvolvimento de imunidade protetora em áreas de baixa intensidade de transmissão. Na África, apenas um estudo MDA em grande escala foi realizado nos últimos 10 anos. Esse estudo, realizado na Gâmbia usando sulfadoxina-pirimetamina (SP) mais uma dose única de artesunato (AS), falhou em mostrar um impacto significativo do MDA na transmissão da malária.1 As possíveis razões para essa falha são o impacto limitado do regime medicamentoso (uma única dose de AS) na transmissão da malária, a cobertura incompleta, a intensidade de transmissão relativamente alta na área e a migração de indivíduos entre aldeias. Aqui, propomos realizar um estudo MDA em uma área de intensidade muito baixa de transmissão de malária na Tanzânia.

1.2 Combinações de medicamentos para MDA Os medicamentos antimaláricos só são adequados para MDA se forem seguros, eficazes na eliminação de parasitas assexuados e tiverem um efeito profundo nos gametócitos. A terapia combinada à base de artemisinina preenche todos esses critérios. A combinação de sulfadoxina-pirimetamina (SP) e um esquema de três doses de artesunato (AS) foi extensivamente testada na Tanzânia, Uganda e Quênia, é segura e eficaz na eliminação de parasitas assexuados e reduz a gametocitemia. Em mulheres grávidas, nenhum efeito negativo do AS foi relatado.

O SP + AS, no entanto, não é capaz de eliminar todos os gametócitos e, portanto, é incapaz de prevenir totalmente a transmissão da malária. A primaquina (PQ) é a única droga que demonstrou eliminar ativamente os gametócitos.

O PQ já foi usado anteriormente para tratar pacientes sintomáticos na área inferior de Moshi, a área onde o estudo atual será realizado. A justificativa era reduzir a transmissão da malária pós-tratamento. A estratégia foi abandonada para seguir as diretrizes nacionais, mas nenhum efeito colateral foi relatado. Além disso, PQ foi recentemente usado em combinação com SP e AS e mostrou-se seguro e altamente eficaz na eliminação de todos os estágios do parasita. No entanto, há preocupação com os efeitos colaterais hemolíticos negativos que foram relatados para o regime de dose total em indivíduos com deficiência de G6PD. Os efeitos colaterais hemolíticos são geralmente autolimitados e, mais importante, são observados em indivíduos que recebem a dose completa do tratamento PQ (0,5 mg/kg, 14 dias). Apesar dessas limitações do PQ como tratamento de dose completa, o PQ também pode ser usado para eliminar os gametócitos, após eliminar os parasitas assexuados com uma droga diferente ou combinação de drogas. Este tratamento gametocitocida requer apenas uma dose única de PQ e é mencionado pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como benéfico em áreas de baixa transmissão de malária. PQ tem uma meia-vida curta de 5-6 horas e a dose única de 0,75mg/kg (adultos 45mg) é muito baixa para causar efeitos hemolíticos. De acordo com os padrões da OMS, o teste para deficiência de G6PD não é necessário.

Para este estudo, propomos o uso da dose padrão de SP + AS para eliminar parasitas assexuados, seguida de uma dose única de PQ para eliminar os gametócitos remanescentes. Mulheres grávidas e crianças menores de 1 ano de idade serão excluídas do tratamento PQ. Antes do estudo proposto, um estudo clínico de pequena escala foi conduzido em crianças sintomáticas em Korogwe para determinar a segurança e o efeito gametocitocida de SP + AS e SP + AS seguido de PQ (NIMR/HQ/R.8a vol. XIII/446; http://www.controled-trials.com/ISRCTN61534963). Fizemos triagem para deficiência de G6PD antes do tratamento neste estudo piloto e não observamos nenhum efeito colateral ou indicação clínica de anemia em crianças tratadas com PQ.

1.3 MDA e vacinas de bloqueio da transmissão Além do benefício direto do MDA como ferramenta de controle da malária, o estudo proposto tem um objetivo científico para determinar a adequação de várias ferramentas de avaliação para uma vacina de bloqueio da transmissão (TBV). O TBV funciona induzindo anticorpos que reagem com os antígenos de superfície do parasita no intestino médio do mosquito após uma refeição de sangue. Essas respostas imunes suprimem a infecciosidade dos mosquitos e podem, portanto, potencialmente prevenir a transmissão. Embora vários grupos trabalhem na produção de uma TBV, não há experiência com a avaliação de tal vacina no campo. A avaliação de uma TBV é bastante diferente da avaliação de uma vacina convencional que protege diretamente o indivíduo vacinado. Uma TBV não protege o indivíduo vacinado, mas a comunidade e, portanto, deve ser avaliada no nível da comunidade. Dados disponíveis limitados sobre a proteção de comunidades vêm de estudos sobre mosquiteiros tratados com inseticida.

Um MDA bem-sucedido com drogas gametocitocidas poderia servir como prova de princípio para uma vacina bloqueadora da transmissão. Espera-se que um estudo MDA tenha um impacto semelhante na transmissão da malária como um TBV: enquanto o contato entre o homem e o mosquito não é influenciado, a infecciosidade da população humana para os mosquitos é reduzida. Devido a essa semelhança, ambos precisam de ferramentas de avaliação idênticas. Um MDA pode, portanto, ser usado para testar a sensibilidade e adequação de medidas clínicas e biológicas.

2. OBJETIVOS

1. Determinar o impacto da administração em massa de drogas com uma combinação de drogas gametocitocidas em

   1. morbidade da malária
   2. prevalência de parasitas
   3. o reservatório infeccioso humano
2. Para determinar a adequação das medidas de resultado para detectar reduções na transmissão da malária
3. Modelar o impacto do MDA na transmissão da malária.

3. PLANO DE TRABALHO

3.1 Área de estudo A área de estudo proposta é uma área em Lower Moshi que faz parte das atividades em andamento do Kilimanjaro Christian Medical Centre/Joint Malaria Program desde 2002. A área de estudo é caracterizada por uma intensidade de transmissão muito baixa com uma taxa de inoculação entomológica ( EIR) de 3,4 (IC 95% 0,7 - 9,9) picadas infecciosas por pessoa por ano. Apesar da baixa intensidade de transmissão, cerca de 300-400 casos clínicos de malária ocorrem anualmente, predominantemente na estação de transmissão. Na área, 4 aldeias isoladas foram selecionadas, mapeadas e recenseadas. A transmissão da malária nas aldeias foi caracterizada por capturas semanais de mosquitos e duas pesquisas transversais para parâmetros parasitológicos. As aldeias são comparáveis ​​em características entomológicas e parasitológicas e o transporte de parasitas determinado por microscopia (1-3%) e técnicas de detecção molecular (30-40%) é igualmente distribuído em diferentes faixas etárias (NIMR/HQ/Vol.IX/343). Existem duas unidades de saúde na área de estudo, ambas servindo três aldeias. As unidades sanitárias estão a participar na detecção passiva de casos desde Fevereiro de 2006. Para o estudo proposto, os agrupamentos foram definidos usando um mapa completo da área de estudo onde as coordenadas de cada casa individual foram mapeadas usando o sistema de posicionamento geográfico (GPS). A distância mínima entre aglomerados é de 1 quilômetro. MDA com a combinação de drogas gametocitocidas será realizado em aproximadamente 8 grupos, MDA com placebo nos outros grupos. A migração na área de estudo será cuidadosamente monitorada por agentes comunitários. Balozi estará ativamente envolvido nesta parte do estudo. Durante um estudo transversal realizado na fase de preparação deste estudo, mais de 98% dos indivíduos indicaram que eram residentes permanentes da área e dormiam em sua casa todas as noites do ano. A possível migração de indivíduos durante o período de acompanhamento será incluída na determinação da cobertura mínima do MDA.

3.2 Intervenção por administração de medicamentos em massa Antes da estação de transmissão, todos os indivíduos receberão administração de medicamentos em massa (MDA) ou placebo. Esta administração é feita independentemente da presença de parasitas ou sintomas. A dosagem de tratamento é sulfadoxina-pirimetamina (Fansidar, Roche, Suíça: S 500mg/20kg; P 25mg/20kg, dia1), artesunato (Arsumax, Sanofi, França: 4mg/kg, dia1,2,3) e primaquina (PQ base, Radboud University Nijmegen, Holanda: 0,75 mg/kg) Mulheres grávidas e crianças com menos de 1 ano de idade serão excluídas do tratamento PQ.

3.3 Avaliação da intervenção As medidas de resultados primários para acompanhamento são i) morbidade da malária, ii) parasita assexuado e prevalência de gametócito, iii) taxa de inoculação entomológica, iv) o reservatório infeccioso humano. Estas medidas serão determinadas várias vezes ao longo de 6 meses.

i) A morbilidade do paludismo é avaliada pela detecção passiva de casos em dois centros de saúde e pela detecção activa de casos numa selecção aleatória de agregados familiares.

ii) a prevalência e a densidade de parasitas assexuados e gametócitos serão determinadas por lâmina microscópica, teste rápido de diagnóstico e amplificação baseada em sequência molecular quantitativa de ácidos nucleicos (QT-NASBA) durante pesquisas transversais. Soro também será coletado para futuras análises de anticorpos da malária.

iii) a taxa de inoculação entomológica será determinada pela captura do mosquito por armadilha luminosa do CDC em uma seleção aleatória de casas em cada agrupamento.

v) o reservatório infeccioso humano será determinado oferecendo amostras de sangue venoso (3mL) para mosquitos Anopheles criados localmente em uma configuração experimental.

A segurança da intervenção será determinada em uma seleção de crianças 1 semana após a administração do medicamento. A avaliação de segurança se concentrará na possível hemólise, avaliada pela concentração de hemoglobina medida por hemocue e concentrações de haptoglobina determinadas no soro.