Massemedisinadministrasjon for å redusere overføring av malaria (MDATRANS)

1. INTRODUKSJON

1.1 Masselegemiddeladministrasjon som et folkehelseverktøy På 1950-tallet inkluderte WHO massemedisinsk administrering (MDA) med antimalariamedisiner som et verktøy for malariakontroll under 'eksepsjonelle forhold når konvensjonelle kontrollstrategier har sviktet'. Deretter har MDA fått lite oppmerksomhet før introduksjonen av artemisininbasert kombinasjonsterapi (ACT). Hovedmålet med MDA er å avbryte overføring av malaria ved å rense populasjonen for seksuelle parasitter, gametocytter, før overføringssesongen (figur 1). Gametocytter er avgjørende for spredning av sykdommen og eliminering av gametocytter vil resultere i en reduksjon i malariaoverføring. Som en konsekvens vil en vellykket MDA redusere sykdomsbyrden i en befolkning og forventes å ha liten innflytelse på utviklingen av beskyttende immunitet i områder med lav overføringsintensitet. I Afrika ble det kun utført én storstilt MDA-studie de siste 10 årene. Denne studien, utført i Gambia ved bruk av sulfadoksin-pyrimetamin (SP) pluss en enkelt dose artesunat (AS), klarte ikke å vise en signifikant innvirkning av MDA på malariaoverføring.1 Mulige årsaker til denne feilen er den begrensede effekten av medikamentregimet (en enkeltdose AS) på malariaoverføring, den ufullstendige dekningen, den relativt høye overføringsintensiteten i området og migrasjon av individer mellom landsbyer. Her foreslår vi å gjennomføre en MDA-studie i et område med svært lav malariaoverføringsintensitet i Tanzania.

1.2 Legemiddelkombinasjoner for MDA Antimalarialegemidler er kun egnet for MDA hvis de er trygge, effektive til å fjerne aseksuelle parasitter og har en dyp effekt på gametocytter. Artemisininbasert kombinasjonsbehandling oppfyller alle disse kriteriene. Kombinasjonen av sulfadoksin-pyrimetamin (SP) og et regime med tre doser av artesunat (AS) har blitt grundig testet i Tanzania, Uganda og Kenya, er trygg og effektiv til å fjerne aseksuelle parasitter og reduserer gametocytemi. Hos gravide ble ingen negative effekter av AS rapportert.

SP + AS er imidlertid ikke i stand til å fjerne alle gametocytter og er derfor ikke i stand til å forhindre malariaoverføring fullt ut. Primaquine (PQ) er det eneste stoffet som har vist seg å aktivt fjerne gametocytter.

PQ har tidligere blitt brukt til behandling av symptomatiske pasienter i nedre Moshi-området, området hvor den nåværende studien skal gjennomføres. Begrunnelsen var å redusere malariaoverføring etter behandling. Strategien ble forlatt for å følge nasjonale retningslinjer, men ingen bivirkninger ble rapportert. I tillegg ble PQ nylig brukt i kombinasjon med SP og AS og funnet å være trygt og svært effektivt for å fjerne alle parasittstadier. Det er imidlertid bekymring for negative hemolytiske bivirkninger som er rapportert for fulldoseregimet hos individer med G6PD-mangel. Hemolytiske bivirkninger er generelt selvbegrensende og, enda viktigere, observeres hos personer som får full dose PQ-behandling (0,5 mg/kg, 14 dager). Til tross for disse begrensningene til PQ som fulldosebehandling, kan PQ også brukes til å fjerne gametocytter, etter å ha fjernet aseksuelle parasitter med et annet medikament eller medikamentkombinasjon. Denne gametocytocide behandlingen krever kun en enkelt dose PQ og er nevnt av Verdens helseorganisasjon (WHO) som gunstig i områder med lav malariaoverføring. PQ har en kort halveringstid på 5-6 timer og enkeltdosen på 0,75 mg/kg (voksne 45 mg) er for lav til å forårsake hemolytiske effekter. I henhold til WHO-standarder er testing for G6PD-mangel derfor ikke nødvendig.

For denne studien foreslår vi å bruke standarddosen SP + AS for å fjerne aseksuelle parasitter, etterfulgt av en enkelt dose PQ for å fjerne gjenværende gametocytter. Gravide kvinner og barn under 1 år vil bli ekskludert fra PQ-behandling. Før den foreslåtte studien ble det utført en liten skala klinisk studie på symptomatiske barn i Korogwe for å bestemme sikkerheten og gametocytocide effekten av SP + AS og SP + AS etterfulgt av PQ (NIMR/HQ/R.8a) Vol. XIII/446; http://www.controlled-trials.com/ISRCTN61534963). Vi gjorde screening for G6PD-mangel før behandling i denne pilotstudien og observerte ingen bivirkninger eller kliniske indikasjoner på anemi hos barn behandlet med PQ.

1.3 MDA og overføringsblokkerende vaksiner Bortsett fra den direkte fordelen av MDA som et malariakontrollverktøy, har den foreslåtte studien et vitenskapelig mål å bestemme egnetheten til flere evalueringsverktøy for en overføringsblokkerende vaksine (TBV). TBV virker ved å indusere antistoffer som reagerer med parasittoverflateantigener i myggmellomtarmen etter et blodmåltid. Disse immunresponsene undertrykker smitteevnen til mygg og kan derfor potensielt forhindre overføring. Selv om flere grupper jobber med produksjon av en TBV, er det ingen erfaring med evaluering av en slik vaksine i felten. Evalueringen av en TBV er ganske annerledes enn evalueringen av en konvensjonell vaksine som beskytter det vaksinerte individet direkte. En TBV beskytter ikke den vaksinerte personen, men samfunnet og må derfor evalueres på samfunnsnivå. Begrensede tilgjengelige data om beskyttelse av lokalsamfunn kommer fra studier på insektmiddelbehandlede nett.

En vellykket MDA med gametocytocide medisiner kan tjene som et prinsippbevis for en overføringsblokkerende vaksine. En MDA-studie forventes å ha en lignende innvirkning på malariaoverføring som en TBV: mens kontakten mellom menneske og mygg ikke påvirkes, reduseres smittsomheten til den menneskelige befolkningen til mygg. På grunn av denne likheten trenger begge identiske evalueringsverktøy. En MDA kan derfor brukes til å teste sensitiviteten og egnetheten til kliniske og biologiske tiltak.

2. MÅL

1. For å bestemme virkningen av massemedikamentadministrasjon med en gametocytocid medikamentkombinasjon på

   1. malariasykelighet
   2. parasittprevalens
   3. menneskets smittsomme reservoar
2. For å bestemme egnetheten til resultatmål for å oppdage reduksjoner i malariaoverføring
3. Å modellere virkningen av MDA på malariaoverføring.

3. ARBEIDSPLAN

3.1 Studieområde Det foreslåtte studieområdet er et område i Nedre Moshi som har vært en del av pågående aktiviteter ved Kilimanjaro Christian Medical Centre/Joint Malaria Program i siden 2002. Studieområdet er preget av en svært lav overføringsintensitet med en entomologisk inokulasjonsrate ( EIR) på 3,4 (95 % KI 0,7 - 9,9) smittsomme bitt per person per år. Til tross for lav overføringsintensitet forekommer anslagsvis 300-400 kliniske malariatilfeller årlig, hovedsakelig i overføringssesongen. I området ble 4 isolerte landsbyer valgt ut, kartlagt og folketelling. Malariaoverføring i landsbyene var preget av ukentlig myggfangst og to tverrsnittsundersøkelser for parasittologiske parametere. Landsbyer er sammenlignbare i entomologiske og parasittologiske egenskaper, og parasitttransport som bestemt ved mikroskopi (1-3%) og molekylære deteksjonsteknikker (30-40%) er likt fordelt over forskjellige aldersgrupper (NIMR/HQ/Vol.IX/343). Det finnes to helseinstitusjoner i studieområdet, som begge betjener tre landsbyer. Helsefasilitetene har deltatt i passiv saksoppdagelse siden februar 2006. For den foreslåtte studien er det definert klynger ved hjelp av et utfylt kart over studieområdet hvor koordinatene til hvert enkelt hus ble kartlagt ved hjelp av geografisk posisjoneringssystem (GPS). Minste avstand mellom klynger er 1 kilometer. MDA med den gametocytocide medikamentkombinasjonen vil bli utført i ca. 8 klynger, MDA med placebo i de andre klyngene. Migrasjon i studieområdet vil bli nøye overvåket av samfunnsarbeidere. Balozis vil være aktivt involvert i denne delen av studien. Under en tverrsnittsstudie som ble utført i forberedelsesfasen av denne studien, indikerte >98 % av individene at de var fastboende i området og sov i huset hver natt hele året. Eventuell migrering av individer i oppfølgingsperioden vil inngå i fastsettelse av minimumsdekning av MDA.

3.2 Intervensjon ved massemedisinsk administrering Før smittesesongen vil alle individer motta enten massemedisin (MDA) eller placebo. Denne administreringen gjøres uavhengig av tilstedeværelsen av parasitter eller symptomer. Behandlingsdosering er sulfadoksin-pyrimetamin (Fansidar, Roche, Sveits: S 500mg/20kg; P 25mg/20kg, dag1), artesunat (Arsumax, Sanofi, Frankrike: 4mg/kg, dag1,2,3) og primakin (PQ base, Radboud University Nijmegen, Nederland: 0,75 mg/kg) Gravide kvinner og barn under 1 år vil bli ekskludert fra PQ-behandling.

3.3 Evaluering av intervensjonen Primære utfallsmål for oppfølging er i) malariasykelighet, ii) aseksuell parasitt- og gametocyttprevalens, iii) entomologisk inokulasjonshastighet, iv) det humane smittsomme reservoaret. Disse tiltakene vil bli fastsatt ved flere anledninger over 6 måneder.

i) Malariasykelighet vurderes ved passiv saksoppdagelse i to helsestasjoner og ved aktiv saksoppdagelse i et tilfeldig utvalg husholdninger.

ii) prevalens og tetthet av aseksuell parasitt og gametocytter vil bli bestemt ved mikroskopisk lysbilde, rask diagnostisk test og molekylær kvantitativ nukleinsyresekvensbasert amplifikasjon (QT-NASBA) under tverrsnittsundersøkelser. Serum vil også bli samlet inn for fremtidige analyser på malariaantistoffer.

iii) den entomologiske inokulasjonshastigheten vil bli bestemt av myggfangst av CDC lysfelle i et tilfeldig utvalg av hus i hver klynge.

v) det menneskelige smittsomme reservoaret vil bli bestemt ved å tilby venøse blodprøver (3 ml) til lokalt oppdrettede Anopheles-mygg i et eksperimentelt oppsett.

Sikkerheten til intervensjonen vil bli bestemt i et utvalg barn 1 uke etter legemiddeladministrering. Sikkerhetsevaluering vil konsentrere seg om mulig hemolyse, vurdert ved hemoglobinkonsentrasjon målt ved hemokue og haptoglobinkonsentrasjoner bestemt i serum.