抗MART-1 F5細胞とALVAC MART-1ワクチンによる進行性黒色腫の治療

バックグラウンド：

• 腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) クローン DMF5 に由来するヒト白血球抗原 (HLA-A) 0201 制限エピトープを認識する抗 MART-1 T 細胞受容体を発現するようにヒト PBL を設計しました。
• α 鎖と無限鎖の両方を含み、選択を行う必要なく高効率でこの T 細胞受容体 (TCR) の遺伝的伝達を媒介できる単一のレトロウイルスベクターを構築しました。
• HLA-A 0201 陽性メラノーマとの共培養では、抗 MART-1 F5 TCR 形質導入 T 細胞はかなりの量のインターフェロン (IFN) を分泌しましたが、細胞株との対照共培養では有意な分泌は観察されませんでした。
• 抗MART-1 F5 TCR形質導入末梢血リンパ球(PBL)は、HLA-A 0201陽性腫瘍を効率的に殺すことができました。 正常な線維芽細胞の認識はほとんどまたはまったくありませんでした。
• この TCR は、転移性メラノーマの 2 人の患者の腫瘍退縮を仲介した MART-1 TCR よりも、メラノーマ細胞に対して 10 倍以上反応性があります。
• この試験では、抗腫瘍 ALVAC ワクチンを追加すると、臨床的な腫瘍の退縮と移植細胞の持続性がもたらされるという仮説を検証したいと思います (マウスモデルの場合と同様)。

目的:

主な目的:

-抗MART-1 F5 TCRで操作された末梢血リンパ球、ALVAC抗腫瘍免疫、およびアルデスロイキンを、骨髄非破壊的であるがリンパ球を枯渇させる準備レジメンに従って患者に投与すると、転移性黒色腫患者の臨床的腫瘍退縮がもたらされるかどうかを判断します。

副次的な目的:

• TCR 遺伝子操作細胞の in vivo 生存率を決定します。
• この治療計画の毒性プロファイルを決定します。

資格:

HLA-A 0201 陽性で 18 歳以上の患者は、次の条件を満たす必要があります。

• 転移性黒色腫;
• 以前に受けたが、アルデスロイキンに反応しなかった、またはアルデスロイキン後に再発した;
• 基本的な検査値の正常値。

患者は以下を持っていない可能性があります：

• 同時の主要な医学的疾患;
• あらゆる形態の一次または二次免疫不全;
• この研究で使用された薬剤のいずれかに対する重度の過敏症;
• 高用量アルデスロイキン投与の禁忌。
• デザイン：
• 白血球除去によって得られた末梢血単核細胞 (PBMC) (約 5 倍の 10^9 細胞) は、T 細胞の増殖を刺激するために、抗 CD3 (OKT3) およびアルデスロイキンの存在下で培養されます。
• 形質導入は、抗MART-1 F5 TCR遺伝子を含むレトロウイルスベクター上清に約10^8から5 X 10^8細胞を曝露することによって開始されます。 これらの形質導入細胞を増殖させ、抗腫瘍活性について試験する。
• 設計された PBMC が分析証明書に概説されている厳密な基準に従って生物学的に活性であることが実証されると、患者はシクロホスファミドとフルダラビンからなる非骨髄破壊的であるがリンパ球を枯渇させる準備レジメンを受け、続いて ex vivo 腫瘍反応性 TCR 遺伝子の静脈内注入が行われます。形質導入されたPBMCと静脈内（IV）アルデスロイキン（最大15回の投与で720,000 IU / kg q8h）。 細胞注入の約2時間前に、腫瘍抗原を発現するALVACウイルスで患者を免疫する。 ALVAC予防接種は2週間で繰り返されます。
• 患者は、身体検査、胸部、腹部、骨盤のコンピュータ断層撮影（CT）による腫瘍の完全な評価、および治療後4〜6週間の臨床検査評価を受け、その後約3〜4か月間、または研究外の基準が満たされるまで毎月行われます。
• この研究は、最初に21人の評価可能な患者が登録される第II相最適設計を使用して実施されます。 21人の患者のうち0人または1人が臨床反応を経験した場合、それ以上の患者は登録されませんが、登録された最初の21人の評価可能な患者のうち2人以上が臨床反応を示した場合、合計41人の評価可能な患者が得られるまで発生が続きます。登録しました。
• 目的は、高用量アルデスロイキン、リンパ球枯渇化学療法、ALVAC 免疫、および抗 MART-1 F5 TCR 遺伝子改変リンパ球の組み合わせが、5% を除外できる臨床反応率と関連付けられるかどうかを判断することです (p0 =0.05) 適度な 20% の部分奏効 (PR) プラス完全奏効 (CR) 率 (p1=0.20) を支持します。