Anti-MART-1 F5 Cells Plus ALVAC MART-1 Vacuna para tratar el melanoma avanzado

Fondo:

• Hemos diseñado PBL humanos para expresar un receptor de células T anti-MART-1 que reconoce un epítopo restringido de antígenos leucocitarios humanos (HLA-A) 0201 derivado del clon DMF5 de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL).
• Construimos un vector retroviral único que contiene cadenas alfa e infinitas y puede mediar la transferencia genética de este receptor de células T (TCR) con alta eficiencia sin necesidad de realizar ninguna selección.
• En cocultivos con melanoma positivo para HLA-A 0201, las células T transducidas con anti-MART-1 F5 TCR secretaron una cantidad significativa de interferón (IFN), pero no se observó una secreción significativa en los cocultivos de control con líneas celulares.
• Los linfocitos de sangre periférica (LSP) transducidos con anti-MART-1 F5 TCR podrían eliminar eficazmente los tumores positivos para HLA-A 0201. Hubo poco o ningún reconocimiento de células de fibroblastos normales.
• Este TCR es más de 10 veces más reactivo con células de melanoma que el MART-1 TCR que medió la regresión tumoral en dos pacientes con melanoma metastásico.
• En este ensayo nos gustaría probar nuestra hipótesis de que la adición de una vacuna ALVAC antitumoral dará como resultado la regresión clínica del tumor y la persistencia de las células transferidas (como es el caso en los modelos murinos).

Objetivos:

Objetivos principales:

- Determinar si la administración de linfocitos de sangre periférica modificados con anti-MART-1 F5 TCR, inmunización antitumoral ALVAC y aldesleucina a pacientes que siguen un régimen preparatorio no mieloablativo pero que agota los linfoides dará como resultado la regresión clínica del tumor en pacientes con melanoma metastásico.

Objetivos secundarios:

• Determinar la supervivencia in vivo de las células modificadas genéticamente TCR.
• Determinar el perfil de toxicidad de este régimen de tratamiento.

Elegibilidad:

Los pacientes con HLA-A 0201 positivo y mayores de 18 años deben tener:

• melanoma metastásico;
• recibido previamente y no ha respondido o ha recurrido después de la aldesleukina;
• Valores normales para valores básicos de laboratorio.

Los pacientes pueden no tener:

• enfermedades médicas importantes concurrentes;
• cualquier forma de inmunodeficiencia primaria o secundaria;
• hipersensibilidad grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio;
• contraindicaciones para la administración de dosis altas de aldesleukina.
• Diseño:
• Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) obtenidas por leucaféresis (aproximadamente 5 veces 10^9 células) se cultivarán en presencia de anti-CD3 (OKT3) y aldesleucina para estimular el crecimiento de células T.
• La transducción se inicia mediante la exposición de aproximadamente 10^8 a 5 X 10^8 células al sobrenadante del vector retroviral que contiene los genes anti-MART-1 F5 TCR. Estas células transducidas se expandirán y analizarán para determinar su actividad antitumoral.
• Una vez que se demuestre que las PBMC modificadas son biológicamente activas de acuerdo con los criterios estrictos descritos en el Certificado de análisis, los pacientes recibirán un régimen preparatorio no mieloablativo pero depletor de linfocitos que consiste en ciclofosfamida y fludarabina seguido de una infusión intravenosa de reactivo tumoral ex vivo, gen TCR. PBMC transducidas más aldesleucina intravenosa (IV) (720 000 UI/kg q8h para un máximo de 15 dosis). Aproximadamente 2 horas antes de la infusión de células, los pacientes serán inmunizados con el virus ALVAC que expresa el antígeno tumoral. La inmunización ALVAC se repetirá a las 2 semanas.
• Los pacientes se someterán a una evaluación completa del tumor con examen físico, tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis y evaluación de laboratorio clínico de cuatro a seis semanas después del tratamiento y luego mensualmente durante aproximadamente 3 a 4 meses o hasta que se cumplan los criterios del estudio.
• El estudio se llevará a cabo utilizando un diseño óptimo de fase II en el que inicialmente se inscribirán 21 pacientes evaluables. Si 0 o 1 de los 21 pacientes experimenta una respuesta clínica, no se inscribirá a más pacientes, pero si 2 o más de los primeros 21 pacientes evaluables inscritos tienen una respuesta clínica, la acumulación continuará hasta que se haya incluido un total de 41 pacientes evaluables. matriculado.
• El objetivo será determinar si la combinación de dosis altas de aldesleucina, quimioterapia depletora de linfocitos, inmunización ALVAC y linfocitos modificados con el gen TCR anti-MART-1 F5 puede asociarse con una tasa de respuesta clínica que puede descartar el 5 por ciento (p0 =0.05) a favor de una modesta respuesta parcial (PR) del 20 por ciento más una tasa de respuesta completa (CR) (p1=0.20).