Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Anti-MART-1 F5 Cells Plus Szczepionka ALVAC MART-1 do leczenia zaawansowanego czerniaka

6 października 2015 zaktualizowane przez: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Badanie II fazy czerniaka z przerzutami z zastosowaniem kondycjonowania limfodeplecyjnego, a następnie infuzji limfocytów zmodyfikowanych genem F5 TCR anty-MART-1 i immunizacji wirusem ALVAC

Tło:

  • Antygen czerniaka rozpoznawany przez limfocyty T (MART)-1 jest białkiem występującym w komórkach czerniaka.
  • Eksperymentalna procedura opracowana w celu leczenia pacjentów z czerniakiem wykorzystuje gen anty-MART-1 F5 i rodzaj wirusa do tworzenia specjalnych komórek zwanych komórkami anty-MART-1 F5, których zadaniem jest zniszczenie guza pacjenta. Komórki te są tworzone w laboratorium przy użyciu własnych komórek nowotworowych pacjenta lub komórek krwi.
  • W procedurze leczenia wykorzystuje się również szczepionkę zwaną wektorem ospy kanarków oczyszczonym z łysinek (ALVAC) MART-1, wykonaną z wirusa, który zwykle infekuje kanarki i jest zmodyfikowany tak, aby zawierał kopię genu MART-1. Wirus nie może rozmnażać się u ssaków, więc nie może powodować chorób u ludzi. Kiedy szczepionka jest wstrzykiwana pacjentowi, stymuluje ona komórki układu odpornościowego, co może zwiększyć skuteczność komórek anty-MART-1 F5.

Cele:

-Ocena bezpieczeństwa i skuteczności szczepionki anty-MART-1 F5 i ALVAC w leczeniu chorych na zaawansowanego czerniaka.

Kwalifikowalność:

-Pacjenci w wieku 18 lat z czerniakiem z przerzutami, u których standardowe leczenie nie było skuteczne.

Projekt:

  • Pacjenci poddawani są skanom, prześwietleniom i innym badaniom oraz leukaferezie w celu pozyskania krwinek białych do leczenia laboratoryjnego.
  • Pacjenci mają 7 dni chemioterapii, aby przygotować układ odpornościowy na przyjęcie anty-MART-1 F5.
  • Pacjenci otrzymują szczepionkę ALVAC, komórki anty-MART-1 F5 oraz interleukinę-2 (IL-2) (zatwierdzone leczenie zaawansowanego czerniaka). Komórki anty-MART-1 F5 podaje się we wlewie dożylnym. Szczepionkę podaje się w postaci zastrzyków tuż przed infuzją komórek anty-MART-1 F5 i ponownie 2 tygodnie później. IL-2 podaje się w postaci 15-minutowego wlewu co 8 godzin przez maksymalnie 5 dni po wlewie komórkowym, maksymalnie 15 dawek.
  • Po wypisie ze szpitala pacjenci wracają do kliniki na okresową kontrolę z badaniem przedmiotowym, oceną skutków ubocznych leczenia, badaniami laboratoryjnymi i skanami co 1 do 6 miesięcy.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Tło:

  • Zaprojektowaliśmy ludzkie PBL do ekspresji receptora limfocytów T anty-MART-1, który rozpoznaje epitop ograniczony do ludzkich antygenów leukocytów (HLA-A) 0201, pochodzący z klonu DMF5 limfocytów naciekających nowotwór (TIL).
  • Skonstruowaliśmy pojedynczy wektor retrowirusowy, który zawiera zarówno łańcuchy alfa, jak i łańcuchy nieskończoności i może pośredniczyć w transferze genetycznym tego receptora komórek T (TCR) z wysoką wydajnością bez konieczności przeprowadzania jakiejkolwiek selekcji.
  • We wspólnych hodowlach z czerniakiem dodatnim pod względem HLA-A 0201, limfocyty T transdukowane anty-MART-1 F5 TCR wydzielały znaczną ilość interferonu (IFN)-(ale nie obserwowano znaczącego wydzielania w kontrolnych wspólnych hodowlach z liniami komórkowymi.
  • Limfocyty krwi obwodowej (PBL) transdukowane anty-MART-1 F5 TCR mogą skutecznie zabijać guzy dodatnie pod względem HLA-A 0201. Rozpoznanie normalnych komórek fibroblastów było niewielkie lub żadne.
  • Ten TCR jest ponad 10 razy bardziej reaktywny z komórkami czerniaka niż MART-1 TCR, który pośredniczył w regresji nowotworu u dwóch pacjentów z przerzutowym czerniakiem.
  • W tej próbie chcielibyśmy przetestować naszą hipotezę, że dodanie szczepionki przeciwnowotworowej ALVAC spowoduje kliniczną regresję guza i trwałość przeniesionych komórek (jak ma to miejsce w modelach mysich).

Cele:

Główne cele:

-Określić, czy podawanie limfocytów krwi obwodowej modyfikowanych metodą inżynierii anty-MART-1 F5 TCR, immunizacji przeciwnowotworowej ALVAC i aldesleukiny pacjentom stosującym schemat preparatywny niemieloablacyjny, ale zubożający limfoidy, spowoduje kliniczną regresję guza u pacjentów z czerniakiem z przerzutami.

Cele drugorzędne:

  • Określ przeżywalność in vivo komórek modyfikowanych genem TCR.
  • Określ profil toksyczności tego schematu leczenia.

Kwalifikowalność:

Pacjenci w wieku 18 lat lub starsi, którzy są HLA-A 0201 dodatni, muszą mieć:

  • czerniak z przerzutami;
  • wcześniej otrzymane i nie reagowały na aldesleukinę lub nawracały;
  • wartości normalne dla podstawowych wartości laboratoryjnych.

Pacjenci mogą nie mieć:

  • współistniejące poważne choroby medyczne;
  • jakakolwiek postać pierwotnego lub wtórnego niedoboru odporności;
  • ciężka nadwrażliwość na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu;
  • przeciwwskazania do podawania dużych dawek aldesleukiny.
  • Projekt:
  • komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC) otrzymane przez leukaferezę (około 5 razy 109 komórek) będą hodowane w obecności anty-CD3 (OKT3) i aldesleukiny w celu stymulacji wzrostu limfocytów T.
  • Transdukcję inicjuje się przez ekspozycję około 10^8 do 5 X 10^8 komórek na supernatant wektora retrowirusowego zawierającego geny anty-MART-1 F5 TCR. Te transdukowane komórki będą namnażane i badane pod kątem ich aktywności przeciwnowotworowej.
  • Po wykazaniu, że zmodyfikowane PBMC są biologicznie aktywne zgodnie ze ścisłymi kryteriami określonymi w certyfikacie analizy, pacjenci otrzymają niemieloablacyjny, ale niszczący limfocyty schemat preparatywny, składający się z cyklofosfamidu i fludarabiny, a następnie dożylny wlew ex vivo reagującego z nowotworem genu TCR transdukowane PBMC plus dożylna (IV) aldesleukina (720 000 IU/kg co 8 godzin przez maksymalnie 15 dawek). Około 2 godziny przed infuzją komórek, pacjenci będą immunizowani wirusem ALVAC eksprymującym antygen nowotworowy. Szczepienie ALVAC zostanie powtórzone po 2 tygodniach.
  • Pacjenci zostaną poddani pełnej ocenie guza z badaniem fizykalnym, tomografią komputerową (CT) klatki piersiowej, brzucha i miednicy oraz kliniczną oceną laboratoryjną cztery do sześciu tygodni po leczeniu, a następnie co miesiąc przez około 3 do 4 miesięcy lub do czasu spełnienia kryteriów wyłączenia z badania.
  • Badanie zostanie przeprowadzone przy użyciu optymalnego projektu fazy II, do którego początkowo zostanie włączonych 21 pacjentów podlegających ocenie. Jeśli u 0 lub 1 z 21 pacjentów wystąpi odpowiedź kliniczna, kolejni pacjenci nie zostaną włączeni, ale jeśli odpowiedź kliniczna wystąpi u 2 lub więcej z pierwszych 21 pacjentów kwalifikujących się do oceny, wówczas gromadzenie będzie kontynuowane do momentu uzyskania łącznie 41 pacjentów kwalifikujących się do oceny. przyjęty.
  • Celem będzie ustalenie, czy połączenie wysokiej dawki aldesleukiny, chemioterapii zubożającej limfocyty, immunizacji ALVAC i zmodyfikowanych limfocytów anty-MART-1 F5 TCR można powiązać z odsetkiem odpowiedzi klinicznej, który może wykluczyć 5 procent (p0 = 0,05) na korzyść skromnego 20-procentowego wskaźnika częściowej odpowiedzi (PR) plus całkowitej odpowiedzi (CR) (p1 = 0,20).

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

4

Faza

  • Faza 2

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Stany Zjednoczone, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

-KRYTERIA PRZYJĘCIA:

  1. Przerzutowy czerniak z mierzalną chorobą.
  2. Otrzymywali wcześniej duże dawki interleukiny-2 (IL-2) i albo nie odpowiadali na leczenie (postępująca choroba), albo mieli nawrót choroby.
  3. Pozytywny dla MART-1 w badaniu immunohistochemicznym (IHC), które zostanie zweryfikowane przez Laboratorium Patologii w National Cancer Institute (NCI).
  4. Limfocyty naciekające guz (TIL) niedostępne do leczenia w innych protokołach oddziału chirurgicznego.
  5. Większy lub równy 18 lat.
  6. Gotowość do podpisania trwałego pełnomocnictwa.
  7. Potrafi zrozumieć i podpisać dokument świadomej zgody.
  8. Stan sprawności klinicznej Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
  9. Oczekiwana długość życia powyżej trzech miesięcy.
  10. Pacjenci obojga płci muszą być chętni do stosowania antykoncepcji przez cztery miesiące po otrzymaniu schematu preparatywnego.
  11. Pacjenci muszą mieć pozytywny wynik na obecność ludzkich antygenów leukocytarnych (HLA-A) 0201.

  12. Serologia:

    • Seronegatywne przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności (HIV). (Eksperymentalne leczenie oceniane w tym protokole zależy od nienaruszonego układu odpornościowego. Pacjenci, którzy są seropozytywni w stosunku do wirusa HIV, mogą mieć zmniejszoną kompetencję immunologiczną, a zatem mniej reagować na eksperymentalne leczenie i być bardziej podatni na jego toksyczność).
    • Seronegatywny w kierunku antygenu zapalenia wątroby typu B i przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, chyba że antygen jest ujemny.

  13. Hematologia:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów większa niż 1000/mm^3 bez wsparcia filgrastymem.
    • Białe krwinki (WBC) (powyżej 3000/mm^3.
    • Liczba płytek krwi większa niż 100 000/mm^3.
    • Hemoglobina powyżej 8,0 g/dl.

  14. Chemia:

    • Stężenie aminotransferazy alaninowej (ALT)/aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy jest mniejsze lub równe 2,5-krotności górnej granicy normy.
    • Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,6 mg/dl.
    • Bilirubina całkowita mniejsza lub równa 2,0 mg/dl, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze niż 3,0 mg/dl.
  15. Musi upłynąć więcej niż cztery tygodnie od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej w czasie, gdy pacjent otrzymuje schemat preparatywny, a toksyczność pacjenta musi ustąpić do stopnia 1. lub niższego (z wyjątkiem toksyczności, takiej jak łysienie lub bielactwo).
  16. Od wcześniejszej terapii MDX-010 musiało upłynąć sześć tygodni, aby poziom przeciwciał spadł.
  17. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej MDX-010 lub ticilimumab, muszą mieć wykonaną normalną kolonoskopię z prawidłowymi biopsjami okrężnicy.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

  1. Kobiety w wieku rozrodczym, które są w ciąży lub karmią piersią, ze względu na potencjalnie niebezpieczny wpływ chemioterapii preparatywnej na płód lub niemowlę.
  2. Aktywne infekcje ogólnoustrojowe, zaburzenia krzepnięcia lub inne poważne choroby układu sercowo-naczyniowego, oddechowego lub odpornościowego, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, obturacyjna lub restrykcyjna choroba płuc.
  3. Dowolna postać pierwotnego niedoboru odporności (taka jak ciężka złożona choroba niedoboru odporności).
  4. Trwające infekcje oportunistyczne (Eksperymentalne leczenie oceniane w tym protokole zależy od nienaruszonego układu odpornościowego. Pacjenci, którzy mają obniżoną kompetencję immunologiczną, mogą być mniej wrażliwi na leczenie eksperymentalne i bardziej podatni na jego toksyczność).
  5. Ogólnoustrojowa steroidoterapia.
  6. Historia ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu.
  7. Historia rewaskularyzacji wieńcowej lub objawy niedokrwienne.
  8. Każdy pacjent, u którego frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) jest mniejsza lub równa 45%.

  9. Udokumentowana LVEF mniejsza lub równa 45% badana u pacjentów z:

    • Klinicznie istotne przedsionkowe i (lub) komorowe zaburzenia rytmu, w tym między innymi: migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy, blok serca drugiego lub trzeciego stopnia.
    • Wiek większy lub równy 60 lat.

  10. Udokumentowana wymuszona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1) mniejsza lub równa 60 procent wartości należnej, badana u pacjentów z:

    • Długotrwała historia palenia papierosów (20 pk/rok palenia).
    • Objawy dysfunkcji układu oddechowego.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: ALVAC plus anty-MART-1 F5 TCR PBL + HD IL-2

ALVAC plus anty-MART-1 receptor limfocytów F5 (TCR) limfocyty krwi obwodowej (PBL) + wysoka dawka (HD) interleukiny 2 (IL-2): szczepionka ALVAC – około dwie godziny przed infuzją komórek, pacjenci otrzymają 0,5 ml zawierające docelową dawkę 10^7 dawki zakaźnej hodowli komórkowej 50% (CCID50) (w zakresie około 10^6,4 do 10^7,9/mL) wirusa MART-1 ALVAC podskórnie w każdą kończynę (całkowita 4 x 10^7 CCID50/2 ml). Zostanie to powtórzone w dniu 14.

Aldesleukina - 720 000 j.m./kg dożylnie w ciągu 15 minut co 8 godzin (+/- 1 godzina) przez okres do 5 dni.
Lek: cyklofosfamid
60 mg/kg dziennie x 2 dni dożylnie w 250 ml dekstrozy 5% w wodzie (D5W) z Mesną 15 mg/kg dziennie x 2 dni przez 1 godzinę
Inne nazwy:
  • Cytoksan
Lek: fosforan fludarabiny
25 mg/m2 na dobę dożylnie przez 30 minut przez 5 dni
Inne nazwy:
  • Fludara
Biologiczny: autologiczne limfocyty krwi obwodowej anty-MART-1 F5 receptor limfocytów T zmodyfikowane genetycznie
Szczepionka ALVAC – około dwie godziny przed infuzją komórek pacjenci otrzymają 0,5 ml zawierające docelową dawkę 10^7 CCID50 (w zakresie około 10^6,4 do 10^7,9/ml) MART-1 wirus ALVAC podskórnie w każdą kończynę (łącznie 4 x 10^7 CCID50/2 ml). Zostanie to powtórzone w dniu 14.
Biologiczny: Szczepionka ALVAC MART-1
Szczepionka ALVAC – około dwie godziny przed infuzją komórek pacjenci otrzymają 0,5 ml zawierające docelową dawkę 10^7 CCID50 (w zakresie około 10^6,4 do 10^7,9/ml) MART-1 wirus ALVAC podskórnie w każdą kończynę (łącznie 4 x 10^7 CCID50/2 ml). Zostanie to powtórzone w dniu 14.
Biologiczny: aldesleukina
Aldesleukina - 720 000 j.m./kg dożylnie przez 15 minut co 8 godzin, rozpoczynając w ciągu 24 godzin od infuzji komórek i kontynuując do 5 dni (maksymalnie 15 dawek)
Inne nazwy:
  • Proleukin
  • IL2
  • Rekombinowana ludzka interleukina 2

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Liczba uczestników z przerzutowym czerniakiem, u których doszło do klinicznej regresji guza (CR lub PR)
Ramy czasowe: 4-6 tygodni po leczeniu, a następnie co miesiąc przez około 3 do 4 miesięcy lub do momentu spełnienia kryteriów wyłączenia z badania
Kliniczną odpowiedź guza ocenia się za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wer. 1.0 kryteria. Całkowita odpowiedź (CR) to zniknięcie wszystkich docelowych zmian. Częściowa odpowiedź (PR) to 30% zmniejszenie zmian patologicznych, biorąc jako punkt odniesienia sumę najdłuższej średnicy (LD) linii bazowej. Aby uzyskać szczegółowe informacje na temat kryteriów RECIST, zobacz moduł łącza protokołu.
4-6 tygodni po leczeniu, a następnie co miesiąc przez około 3 do 4 miesięcy lub do momentu spełnienia kryteriów wyłączenia z badania

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Liczba uczestników z przeżywalnością in vivo komórek T-cell Receptor (TCR) zmodyfikowanych genetycznie
Ramy czasowe: 1 miesiąc
Obecność receptora limfocytów T (TCR) i wektora zostanie oznaczona ilościowo w próbkach jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC) przy użyciu uznanych technik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Dostarczy to danych do oszacowania przeżywalności in vivo limfocytów pochodzących z komórek poddanych infuzji.
1 miesiąc
Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi
Ramy czasowe: 15 miesięcy
Oto liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi. Szczegółowy wykaz zdarzeń niepożądanych znajduje się w module zdarzeń niepożądanych.
15 miesięcy

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Śledczy

  • Główny śledczy: Steven A Rosenberg, M.D., National Cancer Institute, National Institutes of Health

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Przydatne linki

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 stycznia 2008

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

1 marca 2011

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

1 marca 2011

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

8 lutego 2008

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

8 lutego 2008

Pierwszy wysłany (Oszacować)

11 lutego 2008

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)

28 października 2015

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

6 października 2015

Ostatnia weryfikacja

1 października 2015

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 080056
  • 08-C-0056

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj