Vakcína Anti-MART-1 F5 Cells Plus ALVAC MART-1 k léčbě pokročilého melanomu

Pozadí:

• Vytvořili jsme lidské PBL tak, aby exprimovaly anti-MART-1 T-buněčný receptor, který rozpoznává lidský leukocytární antigeny (HLA-A) 0201 omezený epitop odvozený z klonu DMF5 lymfocytů infiltrujících nádor (TIL).
• Zkonstruovali jsme jediný retrovirový vektor, který obsahuje jak alfa, tak nekonečno řetězce a dokáže zprostředkovat genetický přenos tohoto T buněčného receptoru (TCR) s vysokou účinností bez nutnosti provádět jakoukoliv selekci.
• Ve společných kulturách s HLA-A 0201 pozitivním melanomem vylučovaly T buňky transdukované anti-MART-1 F5 TCR významné množství interferonu (IFN) (ale žádná významná sekrece nebyla pozorována v kontrolních společných kulturách s buněčnými liniemi.
• Anti-MART-1 F5 TCR transdukované lymfocyty periferní krve (PBL) by mohly účinně zabíjet HLA-A 0201 pozitivní nádory. Došlo k malému nebo žádnému rozpoznání normálních fibroblastových buněk.
• Tento TCR je více než 10krát reaktivnější s melanomovými buňkami než MART-1 TCR, který zprostředkoval regresi nádoru u dvou pacientů s metastatickým melanomem.
• V této studii bychom chtěli otestovat naši hypotézu, že přidání protinádorové vakcíny ALVAC povede ke klinické regresi nádoru a perzistenci přenesených buněk (jako je tomu u myších modelů).

Cíle:

Primární cíle:

-Určete, zda podávání lymfocytů periferní krve upravených anti-MART-1 F5 TCR, protinádorová imunizace ALVAC a aldesleukin pacientům po nemyeloablativním, ale lymfoidní depleci preparativním režimu, povede ke klinické regresi nádoru u pacientů s metastatickým melanomem.

Sekundární cíle:

• Určete in vivo přežití buněk vytvořených genem TCR.
• Určete profil toxicity tohoto léčebného režimu.

Způsobilost:

Pacienti, kteří jsou pozitivní na HLA-A 0201 a jsou starší 18 let, musí mít:

• metastatický melanom;
• dříve dostávaly a nereagovaly na aldesleukin nebo se po něm opakovaly;
• normální hodnoty pro základní laboratorní hodnoty.

Pacienti nemusí mít:

• souběžná hlavní zdravotní onemocnění;
• jakákoli forma primární nebo sekundární imunodeficience;
• těžká přecitlivělost na kteroukoli z látek použitých v této studii;
• kontraindikace pro podávání vysokých dávek aldesleukinu.
• Design:
• mononukleární buňky periferní krve (PBMC) získané leukaferézou (přibližně 5krát 10^9 buněk) budou kultivovány v přítomnosti anti-CD3 (OKT3) a aldesleukinu za účelem stimulace růstu T-buněk.
• Transdukce je zahájena vystavením přibližně 10^8 až 5 x 10^8 buněk supernatantu retrovirového vektoru obsahujícímu geny anti-MART-1 F5 TCR. Tyto transdukované buňky budou expandovány a testovány na jejich protinádorovou aktivitu.
• Jakmile se prokáže, že upravené PBMC jsou biologicky aktivní podle přísných kritérií uvedených v Certifikátu analýzy, pacienti dostanou nemyeloablativní, ale lymfocyty depleční přípravný režim sestávající z cyklofosfamidu a fludarabinu s následnou intravenózní infuzí ex vivo nádorově reaktivního genu TCR. transdukované PBMC plus intravenózní (IV) aldesleukin (720 000 IU/kg každých 8 hodin pro maximálně 15 dávek). Přibližně 2 hodiny před infuzí buněk budou pacienti imunizováni virem ALVAC exprimujícím nádorový antigen. ALVAC imunizace bude opakována po 2 týdnech.
• Pacienti podstoupí kompletní hodnocení nádoru fyzikálním vyšetřením, počítačovou tomografií (CT) hrudníku, břicha a pánve a klinickým laboratorním hodnocením čtyři až šest týdnů po léčbě a poté měsíčně po dobu přibližně 3 až 4 měsíců nebo dokud nebudou splněna kritéria mimo studii.
• Studie bude provedena s použitím optimálního designu fáze II, do kterého bude zpočátku zařazeno 21 hodnotitelných pacientů. Pokud 0 nebo 1 z 21 pacientů zaznamená klinickou odpověď, pak nebudou zařazeni žádní další pacienti, ale pokud 2 nebo více z prvních 21 zařazených hodnotitelných pacientů bude mít klinickou odpověď, bude načítání pokračovat, dokud nebude celkem 41 hodnotitelných pacientů. zapsáno.
• Cílem bude určit, zda je kombinace vysoké dávky aldesleukinu, chemoterapie depleující lymfocyty, imunizace ALVAC a lymfocytů upravených genem anti-MART-1 F5 TCR schopna být spojena s mírou klinické odpovědi, která může vyloučit 5 procent (p0 =0,05) ve prospěch mírné 20% částečné odpovědi (PR) plus úplné odpovědi (CR) (p1=0,20).