外傷性脳損傷による神経機能不全に苦しむ患者に対する高圧酸素療法の効果

はじめに 外傷性脳損傷 (TBI) は、世界中で罹患率と死亡率の主な原因となっています。 救急医療、輸送、外傷専門施設の改善により、外傷性脳損傷から障害を残して生き残る人の数は近年大幅に増加しています。 長期にわたる認知後遺症は、多くの場合目に見えないが、明らかな身体的障害が解決した後もずっと持続する。 このことと、一般の人々の意識が比較的低いこととが相まって、外傷性脳損傷は「静かな流行」と呼ばれています (TBI CDC 2006)。 高圧酸素療法 (HBOT) は、これらの症例に対する可能な治療法として示唆されており、予備研究が有望です。

この研究の目的は、慢性軽度外傷性脳損傷 (mTBI) の治療における HBOT の有効性を評価することです。 脳の連続SPECTスキャンと神経認知検査は、治療後の脳血流（CBF）反応、認知および機能の改善を評価するために使用されます。

外傷性脳損傷（TBI） 外傷性脳損傷は罹患率と死亡率の主な原因であり、推定 530 万人のアメリカ人が永続的な外傷性脳損傷に関連した障害に苦しんでおり、個人レベルと国家レベルの両方で重大な長期的影響をもたらします (24)。米国では、年間約 150 万人が脳損傷を受けていると推定されています (24,25)。 しかし、これには国の監視システムに含まれる施設でケアを受けなかった人、または医療ケアをまったく受けなかった人は含まれていないため、おそらく実際の外傷性脳損傷犠牲者の数を大幅に過小評価していると考えられます。 2006 年の NIH コンセンサスでは、年間 250 万人から 600 万人が外傷性脳損傷に苦しんでいると述べられています(23)。

救急医療、輸送、外傷専門施設の改善により、外傷性脳損傷から障害を残して生き残る人の数は近年大幅に増加しています。 外傷性脳損傷の長期的な影響は膨大であり、多くの人々に影響を与え、患者自身、その家族、そして社会全体に重大な影響を与えます。 これらの傷害は、個人的にも社会的にも、関係者に重大な経済的負担を与えます。 年間およそ 80,000 ～ 90,000 人が長期障害に苦しんでおり、直接的な医療ケアと収入の可能性の喪失などの間接的な費用を含む推定費用は、2001 年の米国で 6,000 万ドル以上でした (28)。

外傷性脳損傷の長期にわたる後遺症には、個人の身体的、認知的、心理社会的機能の障害が含まれる場合があります。 神経学的影響は数多くあり、さまざまな部位や機能に影響を与える複雑なものです。 感覚、運動、自律神経系はすべて影響を受ける可能性があり、症状には頭痛、発作、視覚障害、運動障害、睡眠障害などが含まれる場合があります。 認知的影響も同様に広範囲かつ多様です。 最も一般的に見られる症状としては、記憶障害や注意力や集中力の問題が挙げられます。 計画、情報処理、判断力、洞察力に問題があるだけでなく、実行機能、問題解決能力、言語障害が障害されることもあります。 これらの症状の中には、受傷直後に現れるものもありますが、最初の外傷から数日、数週間、または数か月後に現れるものもあります(Kushner、24)。 さらに、時間の経過とともに、重症度や症状には大きな変動や変化が生じる可能性があります。

外傷性脳損傷から生じるもう一つの困難領域には、行動的、感情的、心理的障害が含まれます。 反応や活動を開始する能力の喪失または低下、脱抑制、衝動性、言語的および身体的な攻撃的行動、性的行動の変化など、人格に大きな変化が生じる可能性があります。 外傷性脳損傷後には、人格障害や気分障害が現れることがあり、うつ病、不安、感情制御の変化がしばしば認められます(23)。 社会的影響も広範囲に及ぶ可能性があり、多くの場合壊滅的です。 外傷性脳損傷後の離婚、慢性失業、自殺、薬物乱用の発生率が増加しています。 患者が回復期にあるようなより慢性的な段階であっても、職場や新しい仕事に取り組む際に患者に課せられる要求が増大することで、これまで気づかれていなかった実行機能や計画能力の問題が明らかになる可能性がある。

これらの問題と長期にわたる個人の介護の負担により、家族とその支援ネットワークに累積的な負担がかかります。 家族や介護者は、うつ病、怒り、社会的孤立の増加を報告しています。 これらが組み合わさって家族機能や人間関係に混乱が生じ、これらの問題は時間の経過とともに持続したり悪化したりする可能性があります(24)。

外傷性脳損傷に対する HBO 高圧酸素療法 (HBOT) は、最初に減圧症に使用された 1930 年代から使用されてきました。 その後間もなく、医師は他のさまざまな症状に対して HBOT を使用し始めました。 神経学的適応症に対する HBOT の使用は 1960 年代初頭に始まり、Smith らの研究では脳虚血における保護効果が示され、Saltzman の研究では脳卒中患者における有効性が示されました。(Jain) HBOT は、血液および体液に溶解する酸素の量を増加させ、それによって組織への酸素供給の増加を可能にするために、絶対 1 気圧 (ATA) を超える圧力で 100% 酸素を吸入することです。 HBOT が脳損傷の転帰を改善すると考えられるメカニズムは多面的です。

Neubauer and Walker(2000) の理論では、HBOT が休眠ニューロンの機能を改善し、軸索の成長を刺激することによって脳代謝を改善すると仮定しています (10)。 Zhangらは、酸素療法の潜在的な標的には、アポトーシスの予防、神経炎症およびBBB損傷の抑制が含まれることを示唆している(Zhang pathophysiology 2005、Rossignol)。 血管新生と血管新生の刺激のほか、脳の血管への直接的な効果、BBB の完全性の維持もあります。 (1((5-12)),20) 。 同様に、SPECT スキャンは、HBOT 後の損傷した脳の脳血流 (CBF) にプラスの効果を示しています (2,8,10,16,19,17、閉鎖頭のノイバウアー HBOT、20、)。 HBOT はまた、慢性脳損傷に苦しむ患者の神経認知機能の改善ももたらします。 (14,9,6,13,20,21)。

正常気圧条件下では、血液中に溶けている酸素の量はわずか 0.3 ml/dl です。 1.5 ATA では、この量は 10 倍の 3.2 ml/dl に増加します。 Daughrty ら (rockswall 9) は、脳損傷マウスの動物モデルを使用して、1 ATA (103 mmHg) で 100% 酸素を投与した場合と 1.5 ATA (247 mmHg) で投与した場合とでは、局所的な脳組織の酸素レベルが 250% 増加することを発見しました。 ）。 これは、この溶解した O2 がヘモグロビンに結合した酸素よりも容易に脳組織に利用できることを示唆しているようです (20)。 さらに、数人の研究者による研究は、HBOT により、治療後の損傷した脳組織によるベースライン酸素レベルのより効率的な使用が可能になり、その結果、この組織に対する持続的なプラスの影響がもたらされることが示されているようです (20)。

何らかの原因による脳損傷の後、虚血周縁領域には「アイドル状態のニューロン」の領域が存在し、適切な治療が施されればまだ生存しており、回復できる可能性があると理論化されています。 この領域は、死んだ組織の領域とその周囲の影響を受けていない健康な組織の間にある休眠ニューロンで構成されています。 .(2,16,17,18,19,jain,22)。 これらの細胞には、細胞の寿命とイオンポンプ機構を維持するのに十分な酸素が利用可能ですが、活動電位を生成して機能するニューロンとして機能するには十分ではないと思われます (17,19)。

HBOT による高酸素は脳血管の血管収縮を引き起こし、脳浮腫と頭蓋内圧の減少を引き起こすことが示されています (11,13,6,7,12 fr Rockswald)。 組織への酸素利用可能性が大幅に増加するため、この血管収縮は脳組織に悪影響を及ぼすことはないようです。 また、BBB に対する有益な効果もあり、虚血後の BBB 透過性欠陥の減少によって証明されています (jaine、veltkamp、rockswald 52、55、63)。

外傷性脳損傷の動物モデルは十分に文書化されており、これらの動物モデルで HBOT を使用して上記の仮説と発見を検証する一連の文献が増えています。

Sunらは、低酸素症の外因性マーカーと内因性マーカー（SUN）の両方を測定することにより、動物モデルを使用し、局所虚血におけるHBO治療後の半影酸素化の改善を実証した。 Harchらは、外傷性脳損傷のラットモデルを使用して、空間学習と記憶に対するHBOの効果、および血管密度に対するHBOの影響を評価した。 片側皮質挫傷を受けた Long-Evans ラットは、損傷後 31 ～ 33 日目に Morris Water Task (MWT) でテストされました。 ラットを、未治療の対照群、偽治療した常圧空気群、および1.5 ATA/90分でHBOの80回の1日2回の治療を受けたHBO群に分けた。 その後、ラットは MWT で再検査され、安楽死させられました。 血管密度は海馬の両側で測定され、MWT パフォーマンスと相関していました。 HBOT は、対照群と比較して、海馬の血管密度の有意な増加 (p< 0.001) と、それに関連する空間学習の有意な改善 (p< 0.001) を引き起こしました。 同様に、HBOT グループにおける血管密度の増加と MWT の改善には高い相関関係がありました (p<0.001)。 (11)

調査と追跡のための SPECT 単光子放出 CT (SPECT) スキャンは、mTBI 患者の外傷後病変の評価に効果的であることがわかっており、回復の追跡手段として有用です。

mTBI患者の診断におけるSPECTスキャンの有用性と、脳震盪後症候群（PCS）、外傷後健忘症（PTA）、意識喪失（LOC）などの一般的な臨床症状との相関性を評価する前向き研究で、Gawdaらは発表した。全員が患者の 63% で灌流異常を発見しました。 これは、これらの患者のわずか 34% でのみ CT 所見が陽性であるのとは対照的です。 成人では前頭葉が最も多く罹患するのに対し、小児では側頭葉が罹患する可能性がより高かった。 LOC、PTA、および PCS を呈する患者では、SPECT スキャンは CT よりも感度が高いことが判明しました (14)。

Jacobsらは、前向き研究で136人のmTBI患者の臨床転帰に対するSPECTスキャンの予測値を評価した。 CT で異常所見を示した患者はいなかった。 すべての患者は、外傷後 4 週間以内に最初の SPECT スキャンと CT スキャンを受けました。 追跡評価は損傷後 3、6、および 12 か月後に実施されました。 異常な SPECT 検査または悪化した臨床所見のあるすべての患者は、その後の評価時にフォローアップ SPECT スキャンを実施しました。

最初の SPECT は患者の 54% で陽性でしたが、時間の経過とともに陽性スキャンの数は徐々に減少しました。 臨床的正常化は、画像検査の正常化よりも迅速に起こりました。 SPECT は損傷後 3 か月以降、高い感度と陰性的中率を示すことが示されているため、初期の SPECT 陰性は臨床的後遺症を除外するための信頼できる基準となります。 最初の SPECT スキャンが陽性であっても、臨床転帰が陽性であることは除外されませんでしたが、損傷後 12 か月の SPECT スキャンが陽性であった場合は、臨床転帰の信頼できる予測因子でした (13)。 Goldenらは、慢性神経疾患患者50人を対象とした連続SPECT研究で測定したところ、血流の改善を示した(10)。

SHI Xiao-yan は、CBF に対する HBOT の効果と、外傷性脳損傷後の神経認知障害の診断と評価における SPECT の有用性を検討した、310 人の患者を対象とした大規模研究を発表しました。 治療前と治療後のスキャンを比較したところ、最初の SPECT スキャンで陽性となった割合は、CT 単独で見つかったものよりも大幅に高かった (81.3% 対 15.2%)。 HBOT 後、SPECT スキャンの 63.5% が正常化し、同時に頭痛、めまい、集中力の低下、記憶力の低下などの臨床症状が顕著に改善されました。 最初の陽性 SPECT スキャンのさらに 36.5% では、臨床的改善とともに CBF の 33 ～ 66% の改善が示されました。

提案された研究デザイン 受傷後少なくとも1年が経過し、認知障害が安定している、任意の年齢の同意を得たTBI患者60名を募集する。 過去に神経障害、頭部外傷、または薬物乱用のある患者は除外され、HBOT の禁忌がある患者も除外されます。 すべての患者またはその受託者は、参加前に書面によるインフォームドコンセントに署名し、研究プロトコールは地元のヘルシンキ委員会によって承認されます。

以下の基準のいずれかに該当する患者は除外されます。

1. 含まれる前に、起訴に対してHBOTによる治療を受けていた。
2. HBOT に関するその他の兆候がある
3. 圧力変化に対応しない胸部病理
4. 内耳の病気
5. 閉所恐怖症に苦しむ患者。
6. 患者またはその受託者が書面によるインフォームドコンセントを与えることができない。 治療歴や併用薬を含む完全な病歴が記録されます。 患者は、ベースラインで日常生活活動 (ADL)、身体検査、神経認知検査、および SPECT スキャンの評価を受けます。 軽度の外傷性脳損傷は、1993 年の米国リハビリテーション医学会議の定義に従って、意識消失が 30 分未満、グラスゴー昏睡スコア (GCS) スコアが 13 以上、外傷後健忘の持続時間が 30 分未満である頭部外傷と定義されます。 24時間。 (ケイら)。

患者はランダムに 2 つのグループに割り当てられます。 グループ I は最初に 40 回の連続 HBOT 治療を受け、グループ II は HBOT 治療を受けません。 約 2 か月のこの最初の段階の終わりに、両方のグループが 2 回目の SPECT スキャンと神経認知検査で再評価されます。 次に、2 つのグループを交差させ、グループ II (以前は治療を受けなかった) は HBOT 治療を受け、グループ I (以前に治療を受けた) はそれ以上の治療を受けません。 この第 2 段階の終わりには、両方のグループに対してフォローアップの SPECT スキャンと神経認知検査が再度行われます。 さらに、各フェーズの最後には、副作用を評価し、ADL の変化を評価する詳細な質問者がいます。

第一段階の後には、治療群と非治療群の違いを比較する結果の評価が行われるほか、時間の経過や治療の学習曲線によって非治療群に生じる自発的変化の評価も考慮されます。認知的評価。

第 2 段階の完了後、グループ II に対する HBOT の効果をベースラインと比較し、グループ I で見られた効果が無治療の 2 か月後に維持されているかどうかを評価する結果の別の評価が行われます。

HBOT 治療は、患者の希望に応じてマルチプレイスまたはモノプレイス ユニットで 100% O2、1.5 ATA での 40 回の連続 1 時間治療で構成されます。 治療は1日1回、週に5回行われます。

認知的評価

統計分析 これはパイロットのランダム化クロスオーバー研究です。 虚血性脳卒中後および出血性脳卒中後の各サブグループの 30 人の患者のサンプル サイズ (合計 60 人の患者) は、神経学的評価の予想される変化に関連する次の仮定に基づいて 90% の検出力を達成するために決定されました。クロスマッチ期間前のグループ間の平均差は少なくとも 25%、ドロップ率は 16%、アルファ 5%。

統計分析は、統計ソフトウェア SPSS バージョン 13 を使用して実行されます。 パラメトリックデータは平均±標準偏差として表され、一元配置分散分析によって比較されます。 ノンパラメトリック データは、コルモゴロフ-スミルノフ検定を使用して比較されます。 0.05 未満の p 値 (p<0.05) をもたらす結果間の差異は、統計的に有意であるとみなされます。