외상성 뇌손상으로 인한 신경학적 결핍 환자에 대한 고압 산소 요법의 효과

소개 외상성 뇌 손상(TBI)은 전 세계적으로 이환율과 사망률의 주요 원인입니다. 응급 의료, 운송 및 특수 외상 시설의 개선으로 인해 최근 몇 년 동안 장애가 있는 TBI에서 살아남은 사람들의 수가 크게 증가했습니다. 종종 눈에 보이지 않는 장기적인 인지 후유증은 명백한 신체 장애의 해결을 훨씬 넘어서 지속됩니다. 이것은 일반 대중의 상대적으로 낮은 인식과 결합하여 TBI를 "조용한 전염병"으로 지정했습니다(TBI CDC 2006). 고압 산소 요법(HBOT)이 이러한 경우에 가능한 치료 방식으로 제안되었으며 예비 연구가 유망합니다.

이 연구의 목적은 만성 경도 외상성 뇌손상(mTBI) 치료에서 HBOT의 효과를 평가하는 것입니다. 뇌 및 신경인지 검사의 순차적 SPECT 스캔은 치료 후 뇌혈류(CBF) 반응, 인지 및 기능 개선을 평가하는 데 사용됩니다.

외상성 뇌손상(TBI) 외상성 뇌손상은 이환율과 사망률의 주요 원인으로, 영구적인 TBI 관련 장애(24)로 고통받는 약 530만 명의 미국인과 함께 개인적 및 국가적 차원에서 주요 장기적 결과를 초래합니다. 미국에서 뇌 손상은 연간 약 150만 명으로 추정됩니다(24,25). 그러나 여기에는 국가 감시 시스템에 포함된 시설에서 치료를 받지 않았거나 전혀 의료 치료를 받지 않은 개인은 포함되지 않으므로 실제 TBI 피해자 수를 상당히 과소 평가할 수 있습니다. 2006년 NIH 컨센서스에 따르면 연간 250만~600만 명이 TBI로 고통받고 있습니다(23).

응급 의료, 운송 및 특수 외상 시설의 개선으로 인해 최근 몇 년 동안 장애가 있는 TBI에서 살아남은 사람들의 수가 크게 증가했습니다. TBI의 장기적인 결과는 방대하여 환자 자신, 가족 및 사회 전체에 상당한 영향을 미치는 많은 사람들에게 영향을 미칩니다. 이러한 부상은 또한 관련된 사람들에게 개인적으로나 사회적으로 상당한 경제적 부담을 줍니다. 매년 약 80,000 - 90,000명의 개인이 장기 장애로 고통받고 있으며, 직접 의료 및 소득 손실과 같은 간접 비용을 모두 포함하는 추정 비용은 미국에서 2001년에 6천만 달러가 넘었습니다(28).

TBI의 장기적인 후유증에는 개인의 신체적, 인지적 및 심리사회적 기능의 손상이 포함될 수 있습니다. 신경학적 결과는 다양한 부위와 기능에 영향을 미치는 다양하고 복잡합니다. 감각, 운동 및 자율 시스템이 모두 영향을 받을 수 있으며 증상에는 두통, 발작, 시각 장애, 운동 장애 및 수면 장애가 포함될 수 있습니다. 마찬가지로 인지적 결과는 광범위하고 다양합니다. 가장 일반적으로 언급되는 증상 중에는 기억력 결핍과 주의력 및 집중력 문제가 있습니다. 실행 기능, 문제 해결 능력 및 언어 장애뿐만 아니라 계획, 정보 처리, 판단 및 통찰력의 문제가 있을 수 있습니다. 이러한 증상 중 일부는 부상 직후에 명백할 수 있지만 다른 증상은 초기 외상 후 며칠, 몇 주 또는 몇 달 후에 나타날 수 있습니다(Kushner,24). 또한 시간이 지남에 따라 심각도와 표현에 엄청난 변동과 변화가 있을 수 있습니다.

TBI로 인한 또 다른 어려움 영역에는 행동, 정서적 및 심리적 장애가 포함됩니다. 반응 및 활동을 시작하는 능력의 상실 또는 감소, 탈억제, 충동성, 공격적 행동(언어적 및 신체적 모두), 성적 행동의 변화를 포함하여 광범위한 성격 변화가 있을 수 있습니다. 성격 및 기분 장애가 나타날 수 있으며 우울증, 불안 및 감정 조절의 변화가 종종 TBI 후에 나타납니다.(23) 사회적 결과는 또한 광범위하고 종종 파괴적일 수 있습니다. TBI 이후 이혼, 만성 실업, 자살 및 약물 남용의 발생률이 증가했습니다. 환자가 회복 단계에 있는 더 만성적인 단계에서도 직장에서 또는 새로운 작업을 수행할 때 그에게 가해지는 요구가 증가하면 아직 눈에 띄지 않았던 실행 기능 및 계획 능력의 문제가 드러날 수 있습니다.

이러한 문제와 이러한 개인을 장기적으로 돌보는 부담은 가족과 그들의 지원 네트워크에 누적된 부담을 줍니다. 가족 구성원과 간병인은 우울증, 분노 및 사회적 고립의 발생이 증가한다고 보고합니다. 이러한 것들이 결합되어 가족 기능 및 관계에 혼란을 초래하며 이러한 문제는 시간이 지남에 따라 지속되거나 악화될 수 있습니다.(24)

TBI HBOT(Hyperbaric Oxygen Therapy)용 HBO는 감압병에 처음 사용된 1930년대부터 사용되었습니다. 얼마 지나지 않아 의사들은 다양한 다른 조건에 HBOT을 사용하기 시작했습니다. 신경학적 적응증에 대한 HBOT의 사용은 1960년대 초반에 Smith 등이 뇌 허혈에서 보호 효과를 보여주고 뇌졸중 환자에서 효과를 보여주는 Saltzman의 작업으로 시작되었습니다.(Jain) HBOT는 혈액과 체액에 용해된 산소의 양을 증가시켜 조직으로의 산소 전달을 증가시키기 위해 절대 1기압(ATA)을 초과하는 압력에서 100% 산소를 흡입하는 것입니다. HBOT가 뇌 손상의 결과를 개선한다고 생각되는 메커니즘은 다면적입니다.

Neubauer와 Walker(2000) 이론은 HBOT가 휴면 뉴런의 기능을 개선하고 축삭 성장을 자극하여 대뇌 대사를 개선한다고 가정합니다(10). Zhang 등은 산소 요법의 잠재적인 목표가 세포사멸 예방, 신경 염증 억제 및 BBB 손상을 포함한다고 제안합니다(Zhang pathophysiology 2005, Rossignol). 혈관 신생 및 신혈관 형성의 자극뿐만 아니라 뇌의 혈관에 대한 직접적인 영향과 BBB 완전성의 유지가 있습니다. (1((5-12)),20) . 유사하게, SPECT 스캔은 HBOT(2,8,10,16,19,17, 닫힌 머리의 노이바우어 HBOT,20,20) 후 손상된 뇌의 대뇌 혈류(CBF)에 긍정적인 효과를 입증했습니다. HBOT는 또한 만성 뇌 손상으로 고통받는 환자의 신경인지 기능을 향상시킵니다. (14,9,6,13,20,21).

정상기압 상태에서 혈액에 용해된 산소의 양은 0.3ml/dl에 불과합니다. 1.5 ATA에서 이 양은 3.2 ml/dl로 10배 증가합니다. 뇌 손상 마우스의 동물 모델을 사용하여 Daughrty 등(rockswall 9)은 1.5 ATA(247 mmHg)에서 주어진 것과 대조적으로 1 ATA(103 mmHg)에서 투여된 100% 산소 사이에서 국소 뇌 조직 산소 수준이 250% 증가했음을 발견했습니다. ). 이것은 이 용해된 O2가 헤모글로빈 결합 산소보다 뇌 조직에서 더 쉽게 이용 가능함을 시사하는 것 같습니다(20). 또한 여러 연구자의 연구에 따르면 HBOT는 치료 후 손상된 뇌 조직에 의해 기본 산소 수준을 보다 효율적으로 사용할 수 있으며, 이는 결국 이 조직에 긍정적인 지속적인 영향을 미칩니다(20).

어떤 원인으로 인한 뇌 손상 이후 허혈 반음영 영역에 "유휴 뉴런" 영역이 있으며, 올바른 치료를 받으면 여전히 생존 가능하고 잠재적으로 구제할 수 있다는 이론이 제시되었습니다. 이 영역은 죽은 조직 영역과 이를 둘러싼 영향을 받지 않은 건강한 조직 사이의 휴면 뉴런으로 구성됩니다. .(2,16,17,18,19,자인,22). 세포 수명과 이온 펌프 메커니즘을 유지하기 위해 이들 세포에 이용 가능한 충분한 산소가 있는 것으로 보이지만, 활동 전위를 생성하고 이들이 기능하는 뉴런으로 작용하도록 허용하기에는 충분하지 않습니다(17,19).

HBOT의 과산소증은 뇌부종과 ICP(11,13,6,7,12 fr rockswald)를 감소시키는 것으로 밝혀진 뇌혈관의 혈관수축을 일으킵니다. 이 혈관 수축은 조직에 대한 산소 가용성이 크게 증가하기 때문에 뇌 조직에 유해한 영향을 미치지 않는 것으로 보입니다. 또한 허혈 후 BBB 투과성 결함을 감소시키는 증거인 BBB에 유익한 효과 효과가 있습니다(jaine,veltkamp, ​​Rockswald 52,55,63).

위에 언급된 가설과 결과를 입증하는 이러한 동물 모델에 대해 HBOT를 사용하는 문헌의 증가하는 본문과 TBI의 잘 문서화된 동물 모델이 있습니다.

Sun 등은 저산소증(SUN)의 외인성 및 내인성 마커를 모두 측정하여 동물 모델을 사용하여 국소 허혈에서 HBO 치료 후 개선된 반음영 산소화를 입증했습니다. Harch 등은 TBI의 쥐 모델을 사용하여 HBO가 공간 학습 및 기억에 미치는 영향과 혈관 밀도에 미치는 영향을 평가했습니다. 편측 피질 타박상을 받은 후, Long-Evans 쥐는 부상 후 31-33일에 Morris Water Task(MWT)에서 테스트되었습니다. 쥐를 처리되지 않은 대조군, 가짜 처리된 정상압 공기 그룹 및 1.5 ATA/90분에 HBO의 80회의 입찰 처리를 받은 HBO 그룹으로 나누었습니다. 이후 쥐를 MWT에서 재시험한 후 안락사시켰다. 혈관 밀도는 해마에서 양측으로 측정되었고 MWT 성능과 상관관계가 있었습니다. HBOT는 대조군에 비해 해마 혈관 밀도(p< 0.001)의 상당한 증가와 공간 학습(p< 0.001)의 관련 상당한 개선을 일으켰습니다. 유사하게, HBOT 그룹에서 증가된 혈관 밀도와 개선된 MWT는 높은 상관관계가 있었습니다(p<0.001). (11)

조사 및 후속 조치를 위한 SPECT 단일 광자 방출 CT(SPECT) 스캔은 mTBI 환자의 외상 후 병변을 평가하는 데 효과적인 것으로 밝혀졌으며 회복의 후속 조치 수단으로 유용합니다.

mTBI 환자의 진단에서 SPECT 스캔의 유용성과 뇌진탕 후 증후군(PCS), 외상 후 기억 상실(PTA) 및 의식 상실(LOC)과 같은 일반적인 임상 증상과의 상관 관계를 평가하기 위한 전향적 연구에서 Gawda et al은 환자의 63%에서 관류 이상을 발견했습니다. 이는 이들 환자의 34%에서만 양성 CT 소견과 대조됩니다. 성인의 경우 전두엽이 가장 흔하게 영향을 받는 반면, 어린이의 경우 측두엽이 더 많이 영향을 받았습니다. SPECT 스캔은 LOC, PTA 및 PCS를 나타내는 환자에서 CT보다 더 민감한 것으로 나타났습니다(14).

Jacobs 등은 전향적 연구에서 136 mTBI 환자의 임상 결과에 대한 SPECT 스캔의 예측 가치를 평가했습니다. CT에서 이상 소견을 보인 환자는 없었다. 모든 환자는 외상 후 4주 이내에 초기 SPECT 스캔과 CT 스캔을 받았습니다. 후속 평가는 손상 후 3, 6 및 12개월에 수행되었습니다. 비정상적인 SPECT 연구 또는 악화된 임상 소견을 가진 모든 환자는 후속 평가 시점에 수행된 후속 SPECT 스캔을 받았습니다.

초기 SPECT는 환자의 54%에서 양성이었고 시간이 지남에 따라 양성 스캔 수가 점진적으로 감소했습니다. 임상적 정상화는 이미징 연구의 정상화보다 더 빠르게 발생했습니다. SPECT는 손상 후 3개월 이후부터 높은 민감도와 음성 예측도를 나타내어 음성 초기 SPECT는 임상적 후유증을 배제하는 신뢰할 수 있는 기준입니다. 양성 초기 SPECT 스캔은 양성 임상 결과를 배제하지 않았지만 부상 후 12개월에 양성 SPECT 스캔은 임상 결과에 대한 신뢰할 수 있는 예측 인자였습니다(13). Golden 등은 만성 신경 장애가 있는 50명의 환자를 대상으로 순차적인 SPECT 연구에서 측정한 혈류 개선을 보여주었습니다(10).

SHI Xiao-yan은 310명의 환자에 대한 대규모 연구를 발표했습니다. 여기서 HBOT가 CBF에 미치는 영향과 TBI 후 신경인지 장애의 진단 및 평가에서 SPECT의 유용성을 조사했습니다. 치료 전후 스캔을 비교했고 양성 초기 SPECT 스캔의 퍼센트는 CT 단독으로 발견된 것보다 훨씬 더 높았습니다(81.3% 대 15.2%). HBOT 이후 SPECT 스캔의 63.5%는 두통, 현기증, 집중력 저하 및 기억력 저하와 같은 임상 증상의 현저한 개선과 함께 정상화되었습니다. 초기 양성 SPECT 스캔의 추가 36.5%는 임상적 개선과 함께 CBF의 33-66% 개선을 보여주었습니다.

제안된 연구 설계 안정적인 인지 결함이 있는 부상 후 최소 1년 이상인 모든 연령의 60명의 TBI 동의 TBI 환자를 모집합니다. 이전에 신경학적 결함, 두부 외상 또는 약물 남용이 있는 환자는 물론 HBOT에 대한 금기 사항이 있는 사람도 제외됩니다. 모든 환자 또는 그들의 수탁자는 포함되기 전에 서면 동의서에 서명하고 연구 프로토콜은 지역 헬싱키 위원회의 승인을 받습니다.

다음 기준 중 하나에 해당하는 환자는 제외됩니다.

1. 포함되기 전에 모든 표시에 대해 HBOT로 처리되었습니다.
2. HBOT에 대한 다른 징후가 있는 경우
3. 압력 변화와 호환되지 않는 흉부 병리
4. 내이 질환
5. 밀실공포증 환자.
6. 환자 또는 그의 수탁자가 서면 동의서를 제공할 수 없음. 의료 및 동시 투약을 포함한 완전한 이력이 기록됩니다. 환자는 기준선에서 일상 생활 활동(ADL), 신체 검사, 신경인지 검사 및 SPECT 스캔을 평가받게 됩니다. 경미한 외상성 뇌손상은 1993년 미국 재활의학회의 정의에 따라 30분 미만 지속되는 의식 상실, 글래스고 혼수 점수(GCS) 점수 13 이상, 외상 후 기억상실이 30분 미만 지속되는 두부 외상으로 정의됩니다. 24 시간. (케이 등).

환자는 무작위로 두 그룹으로 배정됩니다. 그룹 I은 초기에 40회 연속 HBOT 치료를 받고 그룹 II는 HBOT 치료를 받지 않습니다. 약 2개월의 첫 번째 단계가 끝나면 두 그룹 모두 두 번째 SPECT 스캔 및 신경인지 테스트로 재평가됩니다. 그런 다음 두 그룹이 교차하고 그룹 II(이전에 치료를 받지 않음)는 HBOT 치료를 받는 반면 그룹 I(이전에 치료를 받음)은 더 이상 치료를 받지 않습니다. 다시 이 두 번째 단계의 끝에서 두 그룹에 대한 후속 SPECT 스캔 및 신경인지 테스트가 있을 것입니다. 또한 각 단계가 끝날 때 부작용을 평가하고 ADL의 변화를 평가하는 상세한 질문자가 있을 것입니다.

1단계 이후에 결과를 평가하여 처리군과 비처리군 간의 차이를 비교하고 시간 경과 또는 학습 곡선으로 인해 무처리군에서 발생하는 자발적인 변화를 평가할 수 있습니다. 인지 평가.

두 번째 단계가 완료된 후 그룹 II에 대한 HBOT의 효과를 기준선과 비교하고 그룹 I에서 나타난 효과가 치료 없이 2개월 후에도 유지되는지 여부를 평가하는 또 다른 결과 평가가 있을 것입니다.

HBOT 치료는 환자 선호도에 따라 다중 위치 또는 단일 위치 단위에서 100% O2로 1.5 ATA에서 40회 연속 1시간 치료로 구성됩니다. 트리트먼트는 주 5회 매일 1회 제공됩니다.

인지 평가

통계 분석 이것은 파일럿 무작위 교차 연구입니다. 신경학적 평가의 예상되는 변화와 관련된 다음 가정을 기반으로 90% 검정력을 달성하기 위해 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 뇌졸중의 각 하위 그룹에서 30명의 환자(총 60명)의 샘플 크기를 결정했습니다. 교차 일치 기간 이전에 드랍율이 16%이고 알파 5%인 그룹 간의 평균 차이는 최소 25%입니다.

통계 분석은 통계 소프트웨어 SPSS-버전 13을 사용하여 수행됩니다. 파라메트릭 데이터는 평균 ± 표준 편차로 표현되고 일원 분산 분석으로 비교됩니다. 비모수 데이터는 Kolmogorov-Smirnov 테스트를 사용하여 비교됩니다. 0.05 미만(p<0.05)의 p 값을 생성하는 결과 간의 차이는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.