Effekten af ​​hyperbar iltterapi på patienter, der lider af neurologisk mangel på grund af traumatisk hjerneskade

INTRODUKTION Traumatiske hjerneskader (TBI) er en væsentlig årsag til sygelighed og dødelighed på verdensplan. På grund af forbedringer i akut lægehjælp, transport og specialiserede traumefaciliteter er antallet af mennesker, der overlever TBI med funktionsnedsættelse, steget markant i de seneste år. De langsigtede kognitive følgesygdomme, som ofte ikke er synlige, fortsætter langt ud over løsningen af ​​de åbenlyse fysiske handicap. Dette kombineret med den relativt lave bevidsthed hos den brede offentlighed har udpeget TBI som den "stille epidemi" (TBI CDC 2006). Hyperbar oxygenterapi (HBOT) er blevet foreslået som en mulig behandlingsmodalitet for disse tilfælde, og foreløbige undersøgelser er lovende.

Formålet med denne undersøgelse er at evaluere effektiviteten af ​​HBOT i behandlingen af ​​kroniske milde traumatiske hjerneskader (mTBI). Sekventielle SPECT-scanninger af hjernen og neurokognitive tests vil blive brugt til at evaluere cerebral blodgennemstrømning (CBF) respons, kognitiv og funktionel forbedring efter behandling.

Traumatiske hjerneskader (TBI) Traumatiske hjerneskader er en væsentlig årsag til sygelighed og dødelighed, der fører til store langsigtede konsekvenser på både personligt og nationalt plan med anslået 5,3 millioner amerikanere, der lider af permanente TBI-relaterede handicap (24). Forekomsten af ​​traumatiske hjerneskade i USA anslås at være cirka 1,5 millioner individer om året (24,25). Dette omfatter dog ikke de personer, der ikke modtog pleje i en facilitet, der er omfattet af nationale overvågningssystemer, eller som slet ikke modtog lægehjælp, og det undervurderer sandsynligvis betydeligt det faktiske antal TBI-ofre. NIH-konsensus fra 2006 angiver en prævalens på 2,5 - 6 millioner mennesker om året, der lider af TBI(23).

På grund af forbedringer i akut lægehjælp, transport og specialiserede traumefaciliteter er antallet af mennesker, der overlever TBI med funktionsnedsættelse, steget markant i de seneste år. De langsigtede konsekvenser af TBI er enorme og påvirker et stort antal mennesker med en væsentlig effekt på patienterne selv, deres familier og samfundet som helhed. Disse skader medfører også en betydelig økonomisk byrde for de involverede, både personligt og som samfund. Ca. 80.000 - 90.000 personer lider af langvarige handicap årligt, og de anslåede omkostninger, herunder både direkte lægebehandling og indirekte udgifter såsom tabt indtjeningspotentiale, var over 60 millioner dollars i 2001 i USA (28).

De langsigtede følger af TBI kan omfatte svækkelse af individets fysiske, kognitive og psykosociale funktionsevne. De neurologiske konsekvenser er talrige og komplekse og påvirker forskellige steder og funktioner. Sensoriske, motoriske og autonome systemer kan alle blive påvirket, og symptomer kan omfatte hovedpine, kramper, synsfejl, bevægelsesforstyrrelser og søvnforstyrrelser. De kognitive konsekvenser er ligeledes brede og varierede. Blandt de mest almindeligt bemærkede symptomer er hukommelsessvigt og problemer med opmærksomhed og koncentration. Der kan være nedsat eksekutiv funktion, problemløsningsevner og sprogvanskeligheder samt problemer med planlægning, informationsbehandling, dømmekraft og indsigt. Mens nogle af disse symptomer kan være tydelige umiddelbart efter skaden, kan andre forekomme dage, uger eller måneder efter det første traume (Kushner, 24). Desuden kan der være store udsving og ændringer i sværhedsgraden og præsentationen over tid.

Et andet område af vanskeligheder som følge af TBI omfatter adfærdsmæssige, følelsesmæssige og psykologiske svækkelser. Der kan være store personlighedsændringer, herunder tab eller nedsat evne til at igangsætte reaktioner og aktiviteter, hæmningsløshed, impulsivitet, aggressiv adfærd – både verbal og fysisk, og ændringer i seksuel adfærd. Personligheds- og humørforstyrrelser kan forekomme, og depression, angst og ændringer i følelsesmæssig kontrol noteres ofte efter TBI.(23) De sociale konsekvenser kan også være udbredte og ofte ødelæggende. Der er en øget forekomst af skilsmisse, kronisk arbejdsløshed, selvmord og stofmisbrug efter TBI. Selv i de mere kroniske stadier, hvor patienten er i bedringsstadiet, kan de øgede krav, der stilles til ham på arbejdspladsen eller ved at påtage sig nye opgaver, afdække problemer med eksekutive funktioner og planlægningsevner, som hidtil har været ubemærket.

Disse problemer og byrden ved at tage sig af disse individer på lang sigt lægger kumulative belastninger på familien og deres støttenetværk. Familiemedlemmer og omsorgspersoner rapporterer om en øget forekomst af depression, vrede og social isolation. Disse kombineret resulterer i forstyrret familiefunktion og forhold, og disse problemer kan fortsætte eller forværres med tiden.(24)

HBO for TBI Hyperbaric Oxygen Therapy (HBOT) har været i brug siden 1930'erne, hvor det oprindeligt blev brugt til trykfaldssyge. Kort efter begyndte læger at bruge HBOT til en række andre tilstande. Brugen af ​​HBOT til neurologiske indikationer startede i begyndelsen af ​​1960'erne med arbejdet af Smith et al, der viste dens beskyttende effekt ved cerebral iskæmi, og Saltzmans virkning hos patienter med slagtilfælde.(Jain) HBOT er indånding af 100 % ilt ved tryk, der overstiger 1 atmosfæres absolutte (ATA) for at øge mængden af ​​ilt, der er opløst i blodet og kropsvæsker, og derved give mulighed for øget ilttilførsel til vævene. Mekanismen, hvormed HBOT menes at forbedre resultatet af hjerneskade, er mangefacetteret.

Neubauer og Walker (2000) teorien postulerer, at HBOT forbedrer cerebral metabolisme ved at forbedre funktionen af ​​de sovende neuroner og stimulere aksonal vækst (10). Zhang et al foreslår, at potentielle mål for oxygenterapi inkluderer forebyggelse af apoptose, hæmning af neuroinflammation og BBB-skade (Zhang patofysiologi 2005, Rossignol). Der er stimulering af angiogenese og neovaskularisering, såvel som direkte effekter på blodkar i hjernen og opretholdelse af BBB-integritet. (1((5-12)),20). På samme måde har SPECT-scanninger vist en positiv effekt på den cerebrale blodgennemstrømning (CBF) i den beskadigede hjerne efter HBOT (2,8,10,16,19,17,neubauer HBOT af lukket hoved,20,). HBOT medfører også forbedret neurokognitiv funktion hos patienter, der lider af kronisk hjerneskade. (14,9,6,13,20,21).

Under normobariske forhold er mængden af ​​ilt opløst i blodet kun 0,3 ml/dl. Ved 1,5 ATA øges denne mængde 10 gange til 3,2 ml/dl. Ved at bruge en dyremodel af hjerneskadede mus fandt Daughrty et al (rockswall 9) en stigning på 250 % i de lokale iltniveauer i hjernevævet mellem 100 % ilt administreret ved 1 ATA (103 mmHg) i modsætning til det givet ved 1,5 ATA (247 mmHg) ). Dette synes at antyde, at dette opløste O2 er lettere tilgængeligt for hjernevævet end hæmoglobinbundet oxygen (20). Derudover synes arbejde fra flere efterforskere at indikere, at HBOT muliggør mere effektiv brug af baseline-iltniveauer af skadet hjernevæv efter behandlinger, hvilket igen fører til en positiv vedvarende påvirkning af dette væv (20).

Det er blevet teoretiseret, at efter hjerneskade uanset årsag, er der et område med "tomgangneuroner" i den iskæmiske penumbra-zone, som stadig er levedygtige og potentielt reddelige, hvis de får den rigtige behandling. Dette område består af hvilende neuroner mellem områderne af dødt væv og det upåvirkede sunde væv, der omgiver det. .(2,16,17,18,19,jain,22). Der ser ud til at være tilstrækkelig ilt tilgængelig for disse celler til at opretholde celleliv og ionpumpemekanismer, men ikke nok til at generere aktionspotentialer og tillade dem at fungere som fungerende neuroner (17,19).

Hyperoksien fra HBOT forårsager vasokonstriktion af de cerebrale blodkar, som har vist sig at forårsage et fald i hjerneødem og ICP (11,13,6,7,12 fr rockswald). Denne vasokonstriktion ser ikke ud til at have nogen skadelig indvirkning på hjernevævet på grund af den stærkt øgede ilttilgængelighed til vævet. Der er også en gavnlig effekt på BBB, bevis ved at reducere postiskæmisk BBB permeabilitetsdefekt (jaine, veltkamp, ​​rockswald 52,55,63).

Der er veldokumenterede dyremodeller af TBI og en voksende mængde litteratur, der bruger HBOT på disse dyremodeller, der bekræfter de ovennævnte hypoteser og resultater.

Sun et al påviste forbedret penumbral iltning efter HBO-behandling i fokal iskæmi ved hjælp af en dyremodel ved at måle både ydre og indre markører for hypoxi (SUN). Harch et al brugte en rottemodel af TBI til at evaluere HBO-effekter på rumlig læring og hukommelse, såvel som dets indflydelse på blodkardensitet. Efter at have modtaget en ensidig kortikal kontusion, blev Long-Evans-rotter testet i Morris Water Task (MWT) 31-33 dage efter skaden. Rotterne blev opdelt i en ubehandlet kontrolgruppe, en sham-behandlet normobarisk luftgruppe og en HBO-gruppe, som modtog 80 gange daglige behandlinger af HBO ved 1,5 ATA/90 minutter. Rotterne blev efterfølgende testet igen i MWT og derefter aflivet. Blodkardensiteten blev målt bilateralt i hippocampus og korreleret med MWT-ydelsen. HBOT forårsagede en signifikant stigning i den hippocampale vaskulære tæthed (p<0,001) og en tilhørende signifikant forbedring i rumlig indlæring (p<0,001) sammenlignet med kontrolgrupperne. Tilsvarende var den øgede vaskulære tæthed og den forbedrede MWT i HBOT-gruppen stærkt korrelerede (p<0,001). (11)

SPECT til undersøgelse og opfølgning Single photon emission CT (SPECT)-scanninger har vist sig at være effektive til at evaluere posttraumatiske læsioner hos mTBI-patienter og er nyttige som et middel til opfølgning af bedring.

I et prospektivt studie for at evaluere anvendeligheden af ​​SPECT-scanninger til diagnosticering af patienter med mTBI og dets sammenhæng med almindelige kliniske symptomer såsom post-hjernerystelsessyndrom (PCS), posttraumatisk amnesi (PTA) og bevidsthedstab (LOC), Gawda et. al fandt perfusionsabnormiteter hos 63 % af patienterne. Dette i modsætning til positive CT-fund hos kun 34% af disse patienter. Hos voksne var frontallappen oftest påvirket, mens tindingelappen var mere tilbøjelig til at være involveret hos børn. SPECT-scanningen viste sig at være mere følsom end CT hos patienter med LOC, PTA og PCS (14).

Jacobs et al evaluerede den prædiktive værdi af SPECT-scanninger for kliniske resultater af 136 mTBI-patienter i en prospektiv undersøgelse. Ingen af ​​patienterne havde unormale fund på CT. Alle patienter gennemgik indledende SPECT-scanninger og CT-scanninger inden for 4 uger efter traumet. Opfølgningsevalueringer blev udført 3, 6 og 12 måneder efter skaden. Alle patienter med unormale SPECT-undersøgelser eller forværrede kliniske fund fik opfølgende SPECT-scanninger udført på det efterfølgende evalueringstidspunkt.

Den initiale SPECT var positiv hos 54 % af patienterne med et gradvist fald i antallet af positive scanninger over tid. Den kliniske normalisering skete hurtigere end normaliseringen af ​​billeddannelsesundersøgelserne. SPECT viste sig at have høj sensitivitet og negativ prædiktiv værdi fra 3 måneder efter skaden og frem, således at en negativ tidlig SPECT er et pålideligt kriterium for udelukkelse af kliniske følgesygdomme. En positiv indledende SPECT-scanning udelukkede ikke et positivt klinisk resultat, men en positiv SPECT-scanning 12 måneder efter skaden var en pålidelig prædiktor for klinisk udfald (13). Golden et al viste forbedret blodgennemstrømning målt ved sekventielle SPECT-studier hos 50 patienter med kroniske neurologiske lidelser (10).

SHI Xiao -yan præsenterede et stort studie af 310 patienter, hvor effekten af ​​HBOT på CBF samt anvendeligheden af ​​SPECT til diagnosticering og vurdering af neurokognitive lidelser efter TBI blev undersøgt. Før og efter behandlingsscanninger blev sammenlignet, og procentdelen af ​​positive initiale SPECT-scanninger var væsentligt højere end dem, der blev fundet med CT alene (81,3 % vs. 15,2 %). Efter HBOT var 63,5 % af SPECT-scanningerne normaliseret samtidig med markant forbedring af de kliniske symptomer som hovedpine, svimmelhed, dårlig koncentration og dårlig hukommelse. Yderligere 36,5 % af de indledende positive SPECT-scanninger viste mellem 33-66 % forbedring i CBF sammen med klinisk forbedring.

Foreslået undersøgelsesdesign 60 samtykkende TBI-patienter i enhver alder, som er mindst et år efter skaden med stabile kognitive underskud, vil blive rekrutteret. Enhver patient med tidligere neurologiske underskud, hovedtraumer eller stofmisbrug vil blive udelukket såvel som enhver med kontraindikationer for HBOT. Alle patienter eller deres trustees vil underskrive skriftligt informeret samtykke før deres inklusion, og undersøgelsesprotokollen vil blive godkendt af den lokale Helsinki-komité.

Patienter vil blive udelukket, hvis de har et af følgende kriterier:

1. Var blevet behandlet med HBOT for enhver indikation før deres inklusion.
2. Har nogen anden indikation for HBOT
3. Brystpatologi uforenelig med trykændringer
4. Sygdom i det indre øre
5. Patienter, der lider af klaustrofobi.
6. Manglende evne til at give skriftligt informeret samtykke fra patienten eller dennes tillidsrepræsentant. En komplet historie inklusive medicinsk og samtidig medicin vil blive registreret. Patienterne vil gennemgå en evaluering af dagliglivets aktiviteter (ADL), fysisk undersøgelse, neurokognitiv testning og SPECT-scanning vil blive udført ved baseline. Mild traumatisk hjerneskade vil ifølge den amerikanske kongres for rehabiliteringsmedicins definition fra 1993 blive defineret som et hovedtraume med bevidsthedstab, der varer mindre end 30 minutter, en Glasgow Coma Score (GCS)-score på 13 eller mere, og posttraumatisk amnesi, der varer mindre end 24 timer. (Kay et al.).

Patienterne vil blive tilfældigt fordelt i to grupper. Gruppe I vil i første omgang modtage 40 på hinanden følgende HBOT-behandlinger og Gruppe II ingen HBOT-behandling. Ved afslutningen af ​​denne første fase på cirka to måneder vil begge grupper blive revalueret med en anden SPECT-scanning og neurokognitiv test. Der vil så være en krydsning af de to grupper, og gruppe II (tidligere ingen behandlet) vil modtage HBOT-behandling, mens gruppe I (tidligere behandlet) ikke vil modtage yderligere behandlinger. Igen i slutningen af ​​denne anden fase vil der være opfølgende SPECT-scanninger og neurokognitive tests for begge grupper. Derudover vil der i slutningen af ​​hver fase være en detaljeret spørger, der vurderer negative virkninger og evaluerer eventuelle ændringer i ADL.

Der vil være en evaluering af resultaterne efter den første fase, der sammenligner forskellene mellem de behandlede og ikke-behandlede grupper, samt giver mulighed for evaluering af eventuelle spontane ændringer, der forekommer i den ikke-behandlede gruppe på grund af tidens gang eller en indlæringskurve for kognitiv evaluering.

Efter afslutningen af ​​anden fase vil der være endnu en evaluering af resultaterne, der sammenligner effekten af ​​HBOT på gruppe II sammenlignet med deres baseline samt en evaluering af, om virkningerne set i gruppe I opretholdes efter to måneder uden behandling.

HBOT-behandlingen vil bestå af 40 på hinanden følgende en times behandlinger ved 1,5 ATA med 100 % O2 i enten en multiplace- eller monoplace-enhed pr. patientpræference. Behandlingerne vil blive givet én gang dagligt fem gange om ugen.

Kognitiv evaluering

Statistisk analyse Dette er en pilot randomiseret crossover undersøgelse. Prøvestørrelsen på 30 patienter i hver undergruppe (i alt 60 patienter) i det postiskæmiske slagtilfælde såvel som i det posthæmoragiske slagtilfælde blev bestemt for at opnå 90 % styrke baseret på følgende antagelse relateret til den forventede ændring i neurologisk evaluering: gennemsnitlig forskel mellem grupperne på mindst 25 % med faldprocent på 16 % og alfa 5 % før krydsmatch-perioden.

Statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af den statistiske software SPSS-version 13. Parametriske data vil blive udtrykt som gennemsnit ± standardafvigelser og sammenlignet med envejs ANOVA. Ikke-parametriske data vil blive sammenlignet ved hjælp af Kolmogorov-Smirnov test. Forskelle mellem resultaterne, der giver p-værdier mindre end 0,05 (p<0,05), vil blive betragtet som statistisk signifikante.