L'effetto dell'ossigenoterapia iperbarica su pazienti affetti da deficit neurologico dovuto a lesione cerebrale traumatica

INTRODUZIONE Le lesioni cerebrali traumatiche (TBI) sono una delle principali cause di morbilità e mortalità in tutto il mondo. A causa dei miglioramenti nelle cure mediche di emergenza, nei trasporti e nelle strutture traumatologiche specializzate, il numero di persone sopravvissute a un trauma cranico con menomazione è aumentato in modo significativo negli ultimi anni. Le sequele cognitive a lungo termine, che spesso non sono visibili, persistono ben oltre la risoluzione delle evidenti disabilità fisiche. Questo, combinato con la consapevolezza relativamente bassa del pubblico in generale, ha designato il trauma cranico come "l'epidemia silenziosa" (TBI CDC 2006). L'ossigenoterapia iperbarica (HBOT) è stata suggerita come possibile modalità di trattamento per questi casi e gli studi preliminari sono promettenti.

Lo scopo di questo studio è valutare l'efficacia dell'HBOT nel trattamento delle lesioni cerebrali traumatiche lievi croniche (mTBI). Le scansioni SPECT sequenziali del cervello e i test neurocognitivi saranno utilizzati per valutare la risposta del flusso sanguigno cerebrale (CBF), il miglioramento cognitivo e funzionale dopo il trattamento.

Lesioni cerebrali traumatiche (TBI) Le lesioni cerebrali traumatiche sono una delle principali cause di morbilità e mortalità che portano a gravi conseguenze a lungo termine sia a livello personale che nazionale con circa 5,3 milioni di americani che soffrono di disabilità permanenti correlate al trauma cranico (24). si stima che la lesione cerebrale negli Stati Uniti sia di circa 1,5 milioni di individui all'anno (24,25). Questo tuttavia non include quegli individui che non hanno ricevuto cure in una struttura inclusa nei sistemi di sorveglianza nazionale o non hanno ricevuto alcuna assistenza medica e quindi probabilmente sottostima significativamente il numero effettivo di vittime di trauma cranico. Il consenso NIH del 2006 afferma che una prevalenza di 2,5 - 6 milioni di persone all'anno soffre di trauma cranico (23).

A causa dei miglioramenti nelle cure mediche di emergenza, nei trasporti e nelle strutture traumatologiche specializzate, il numero di persone sopravvissute a un trauma cranico con menomazione è aumentato in modo significativo negli ultimi anni. Le conseguenze a lungo termine del trauma cranico sono vaste e colpiscono un gran numero di persone con un effetto sostanziale sui pazienti stessi, sulle loro famiglie e sulla società nel suo complesso. Queste lesioni comportano anche un onere economico significativo per le persone coinvolte, sia personalmente che come società. Ogni anno circa 80.000 - 90.000 persone soffrono di disabilità a lungo termine e i costi stimati, comprese sia le cure mediche dirette che le spese indirette come il potenziale di guadagno perso, superavano i 60 milioni di dollari nel 2001 negli Stati Uniti (28).

Le sequele a lungo termine del trauma cranico possono includere la compromissione del funzionamento fisico, cognitivo e psicosociale dell'individuo. Le conseguenze neurologiche sono numerose e complesse interessando varie sedi e funzioni. I sistemi sensoriali, motori e autonomi possono essere tutti colpiti e i sintomi possono includere mal di testa, convulsioni, difetti visivi, disturbi del movimento e disturbi del sonno. Anche le conseguenze cognitive sono ampie e varie. Tra i sintomi più comunemente notati ci sono deficit di memoria e problemi di attenzione e concentrazione. Possono esserci funzioni esecutive compromesse, capacità di problem solving e difficoltà linguistiche, nonché problemi di pianificazione, elaborazione delle informazioni, giudizio e intuizione. Mentre alcuni di questi sintomi possono essere evidenti immediatamente dopo la lesione, altri possono presentarsi giorni, settimane o mesi dopo il trauma iniziale (Kushner, 24). Inoltre, nel tempo possono verificarsi ampie fluttuazioni e cambiamenti nella gravità e nella presentazione.

Un altro ambito di difficoltà derivanti dal trauma cranico include menomazioni comportamentali, emotive e psicologiche. Possono esserci vasti cambiamenti di personalità tra cui perdita o diminuzione della capacità di avviare risposte e attività, disinibizione, impulsività, comportamenti aggressivi, sia verbali che fisici, e cambiamenti nel comportamento sessuale. Possono comparire disturbi della personalità e dell'umore e spesso si notano depressione, ansia e cambiamenti nel controllo emotivo dopo un trauma cranico.(23) Le conseguenze sociali possono anche essere diffuse e spesso devastanti. C'è una maggiore incidenza di divorzio, disoccupazione cronica, suicidio e abuso di sostanze a seguito di trauma cranico. Anche nelle fasi più croniche in cui il paziente si trova nella fase di recupero, le crescenti esigenze che gli vengono poste sul posto di lavoro o nell'intraprendere nuovi compiti possono far emergere problemi con le funzioni esecutive e le capacità di pianificazione che fino ad allora erano passate inosservate.

Questi problemi e l'onere di prendersi cura di questi individui a lungo termine mettono a dura prova la famiglia e la sua rete di sostegno. I familiari e gli operatori sanitari segnalano un aumento dei casi di depressione, rabbia e isolamento sociale. Questi si combinano per provocare interruzioni nel funzionamento e nelle relazioni familiari e questi problemi possono persistere o peggiorare con il tempo.(24)

HBO per TBI L'ossigenoterapia iperbarica (HBOT) è in uso dagli anni '30, quando fu inizialmente utilizzata per la malattia da decompressione. Poco dopo i medici hanno iniziato a utilizzare l'HBOT per una varietà di altre condizioni. L'uso dell'HBOT per indicazioni neurologiche è iniziato nei primi anni '60 con il lavoro di Smith et al che mostrava il suo effetto protettivo nell'ischemia cerebrale e quello di Saltzman che mostrava l'efficacia nei pazienti con ictus. (Jain) HBOT è l'inalazione di ossigeno al 100% a pressioni superiori a 1 atmosfera assoluta (ATA) al fine di aumentare la quantità di ossigeno disciolto nel sangue e nei fluidi corporei, consentendo così un aumento dell'apporto di ossigeno ai tessuti. Il meccanismo con cui si pensa che l'HBOT migliori l'esito della lesione cerebrale è multiforme.

La teoria di Neubauer e Walker (2000) postula che l'HBOT migliori il metabolismo cerebrale migliorando il funzionamento dei neuroni dormienti e stimolando la crescita assonale (10). Zhang et al suggeriscono che i potenziali bersagli dell'ossigenoterapia includono la prevenzione dell'apoptosi, l'inibizione della neuroinfiammazione e il danno da BBB (Zhang pathophysiology 2005, Rossignol). C'è la stimolazione dell'angiogenesi e della neovascolarizzazione, così come gli effetti diretti sui vasi sanguigni nel cervello e il mantenimento dell'integrità della BBB. (1((5-12)),20) . Allo stesso modo, le scansioni SPECT hanno dimostrato un effetto positivo sul flusso sanguigno cerebrale (CBF) nel cervello danneggiato a seguito di HBOT (2,8,10,16,19,17,neubauer HBOT of closed head,20,). L'HBOT determina anche un miglioramento del funzionamento neurocognitivo nei pazienti affetti da lesioni cerebrali croniche. (14,9,6,13,20,21).

In condizioni normobariche, la quantità di ossigeno disciolto nel sangue è di soli 0,3 ml/dl. A 1,5 ATA questa quantità aumenta di 10 volte fino a 3,2 ml/dl. Utilizzando un modello animale di topi con lesioni cerebrali, Daughrty et al (rockswall 9) hanno rilevato un aumento del 250% nei livelli di ossigeno del tessuto cerebrale locale tra il 100% di ossigeno somministrato a 1 ATA (103 mmHg) rispetto a quello somministrato a 1,5 ATA (247 mmHg ). Ciò sembra suggerire che questo O2 disciolto sia più facilmente disponibile per il tessuto cerebrale rispetto all'ossigeno legato all'emoglobina (20). Inoltre, il lavoro di diversi ricercatori sembra indicare che l'HBOT consente un uso più efficiente dei livelli di ossigeno di base da parte del tessuto cerebrale danneggiato dopo i trattamenti, che a sua volta porta a un effetto persistente positivo su questo tessuto (20).

È stato teorizzato che a seguito di lesioni cerebrali dovute a qualsiasi causa, vi sia un'area di "neuroni inattivi" nella zona di penombra ischemica che sono ancora vitali e potenzialmente recuperabili se sottoposti al giusto trattamento. Quest'area è costituita da neuroni dormienti tra le aree di tessuto morto e il tessuto sano che lo circonda. .(2,16,17,18,19,jain,22). Sembra che ci sia sufficiente ossigeno a disposizione di queste cellule per mantenere la vita cellulare e i meccanismi della pompa ionica, ma non abbastanza per generare potenziali d'azione e consentire loro di agire come neuroni funzionanti (17,19).

L'iperossia da HBOT provoca vasocostrizione dei vasi sanguigni cerebrali che ha dimostrato di causare una diminuzione dell'edema cerebrale e della pressione intracranica (11,13,6,7,12 da Rockswald). Questa vasocostrizione non sembra avere alcun effetto dannoso sul tessuto cerebrale a causa della disponibilità di ossigeno notevolmente aumentata al tessuto. C'è anche un effetto benefico sulla BBB, evidenziato dalla riduzione del difetto di permeabilità BBB post ischemico (jaine, veltkamp, ​​rockswald 52,55,63).

Esistono modelli animali ben documentati di trauma cranico e un numero crescente di letteratura che utilizza l'HBOT su questi modelli animali che verificano le ipotesi e i risultati sopra indicati.

Sun et al hanno dimostrato una migliore ossigenazione penumbrale dopo il trattamento con HBO nell'ischemia focale utilizzando un modello animale misurando marcatori sia estrinseci che intrinseci di ipossia (SUN). Harch et al. hanno utilizzato un modello di ratto di trauma cranico per valutare gli effetti dell'HBO sull'apprendimento spaziale e sulla memoria, nonché il suo effetto sulla densità dei vasi sanguigni. Dopo aver ricevuto una contusione corticale unilaterale, i ratti Long-Evans sono stati testati nel Morris Water Task (MWT) 31-33 giorni dopo l'infortunio. I ratti sono stati divisi in un gruppo di controllo non trattato, un gruppo di aria normobarica trattato con sham e un gruppo HBO che ha ricevuto 80 trattamenti bid di HBO a 1,5 ATA/90 min. I ratti sono stati successivamente testati nuovamente nel MWT e quindi soppressi. La densità dei vasi sanguigni è stata misurata bilateralmente nell'ippocampo e correlata con le prestazioni MWT. L'HBOT ha causato un aumento significativo della densità vascolare ippocampale (p < 0,001) e un miglioramento significativo associato nell'apprendimento spaziale (p < 0,001) rispetto ai gruppi di controllo. Allo stesso modo, l'aumento della densità vascolare e il miglioramento del MWT nel gruppo HBOT erano altamente correlati (p <0,001). (11)

SPECT per indagini e follow-up Le scansioni TC a emissione di fotone singolo (SPECT) si sono dimostrate efficaci nella valutazione delle lesioni post traumatiche nei pazienti con mTBI e sono utili come mezzo di follow-up della guarigione.

In uno studio prospettico per valutare l'utilità delle scansioni SPECT nella diagnosi di pazienti con mTBI e la sua correlazione con sintomi clinici comuni come sindrome post commozione cerebrale (PCS), amnesia post traumatica (PTA) e perdita di coscienza (LOC), Gawda et al. al trovato anomalie di perfusione nel 63% dei pazienti. Questo rispetto ai risultati positivi della TC solo nel 34% di questi pazienti. Negli adulti, il lobo frontale era più comunemente colpito, mentre i lobi temporali avevano maggiori probabilità di essere coinvolti nei bambini. La scansione SPECT è risultata più sensibile della TC nei pazienti che presentano LOC, PTA e PCS (14).

Jacobs et al hanno valutato il valore predittivo delle scansioni SPECT per l'esito clinico di 136 pazienti con mTBI in uno studio prospettico. Nessuno dei pazienti presentava reperti anomali alla TC. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a scansioni SPECT iniziali e scansioni TC entro 4 settimane dal trauma. Le valutazioni di follow-up sono state eseguite 3, 6 e 12 mesi dopo l'infortunio. Tutti i pazienti con studi SPECT anormali o peggioramento dei risultati clinici sono stati sottoposti a scansioni SPECT di follow-up eseguite al successivo momento della valutazione.

La SPECT iniziale era positiva nel 54% dei pazienti con una graduale diminuzione del numero di scansioni positive nel tempo. La normalizzazione clinica si è verificata più rapidamente rispetto alla normalizzazione degli studi di imaging. È stato dimostrato che la SPECT ha un'elevata sensibilità e un valore predittivo negativo da 3 mesi dopo la lesione in poi, quindi una SPECT precoce negativa è un criterio affidabile nell'esclusione delle sequele cliniche. Una scansione SPECT iniziale positiva non escludeva un esito clinico positivo, tuttavia, una scansione SPECT positiva a 12 mesi dalla lesione era un predittore affidabile per l'esito clinico (13). Golden et al hanno mostrato un miglioramento del flusso sanguigno misurato da studi SPECT sequenziali in 50 pazienti con disturbi neurologici cronici (10).

SHI Xiao-yan ha presentato un ampio studio su 310 pazienti in cui è stato esaminato l'effetto dell'HBOT sul CBF, nonché l'utilità della SPECT nella diagnosi e nella valutazione dei disturbi neurocognitivi in ​​seguito a trauma cranico. Sono state confrontate le scansioni pre e post trattamento e la percentuale di scansioni SPECT iniziali positive è stata sostanzialmente superiore a quella riscontrata con la sola TC (81,3% vs. 15,2%). A seguito di HBOT, il 63,5% delle scansioni SPECT si era normalizzato in concomitanza con un marcato miglioramento dei sintomi clinici di mal di testa, vertigini, scarsa concentrazione e scarsa memoria. Un ulteriore 36,5% delle scansioni SPECT positive iniziali ha mostrato un miglioramento tra il 33 e il 66% del CBF insieme a un miglioramento clinico.

Disegno di studio proposto Saranno reclutati sessanta pazienti con trauma cranico consenzienti di qualsiasi età che siano almeno un anno dopo l'infortunio con deficit cognitivi stabili. Qualsiasi paziente con precedenti deficit neurologici, trauma cranico o abuso di sostanze sarà escluso così come chiunque abbia controindicazioni per HBOT. Tutti i pazienti oi loro fiduciari firmeranno il consenso informato scritto prima della loro inclusione e il protocollo dello studio sarà approvato dal comitato locale di Helsinki.

I pazienti saranno esclusi se avranno uno dei seguenti criteri:

1. Era stato trattato con HBOT per qualsiasi indicazione prima della loro inclusione.
2. Avere qualsiasi altra indicazione per HBOT
3. Patologia toracica incompatibile con i cambiamenti di pressione
4. Malattia dell'orecchio interno
5. Pazienti affetti da claustrofobia.
6. Incapacità di dare il consenso informato scritto da parte del paziente o del suo fiduciario. Verrà registrata una storia completa che include farmaci medici e concomitanti. I pazienti saranno sottoposti a valutazione delle attività della vita quotidiana (ADL), esame fisico, test neurocognitivi e scansione SPECT saranno eseguiti al basale. La lesione cerebrale traumatica lieve sarà definita secondo la definizione del Congresso americano di medicina riabilitativa del 1993 come un trauma cranico con perdita di coscienza che dura meno di 30 minuti, un punteggio Glasgow Coma Score (GCS) di 13 o più e un'amnesia post-traumatica che dura meno di 24 ore. (Kay et al.).

I pazienti saranno assegnati in modo casuale a due gruppi. Il gruppo I riceverà inizialmente 40 trattamenti HBOT consecutivi e il gruppo II nessun trattamento HBOT. Al termine di questa prima fase di circa due mesi, entrambi i gruppi saranno rivalutati con una seconda scansione SPECT e test neurocognitivi. Ci sarà quindi un incrocio dei due gruppi e il gruppo II (precedentemente nessuno trattato) riceverà il trattamento HBOT mentre il gruppo I (precedentemente trattato) non riceverà ulteriori trattamenti. Sempre al termine di questa seconda fase ci saranno scansioni SPECT di follow-up e test neurocognitivi per entrambi i gruppi. Inoltre, alla fine di ogni fase ci sarà un questionario dettagliato che valuterà gli effetti avversi e valuterà eventuali cambiamenti nell'ADL.

Ci sarà una valutazione dei risultati dopo la prima fase confrontando le differenze tra i gruppi trattati e non trattati e consentendo la valutazione di eventuali cambiamenti spontanei che si verificano nel gruppo non trattato a causa del passare del tempo o di una curva di apprendimento per il valutazione cognitiva.

Dopo il completamento della seconda fase ci sarà un'altra valutazione dei risultati confrontando l'effetto dell'HBOT sul gruppo II rispetto al basale e valutando se gli effetti osservati nel gruppo I vengono mantenuti dopo due mesi senza trattamento.

Il trattamento HBOT consisterà in 40 trattamenti consecutivi di un'ora a 1,5 ATA con 100% O2 in un'unità multiposto o monoposto secondo le preferenze del paziente. I trattamenti verranno somministrati una volta al giorno cinque volte a settimana.

Valutazione cognitiva

Analisi statistica Questo è uno studio incrociato pilota randomizzato. La dimensione del campione di 30 pazienti in ciascun sottogruppo (totale 60 pazienti) nell'ictus post ischemico e nell'ictus post emorragico è stata determinata al fine di raggiungere il 90% di potenza sulla base della seguente ipotesi relativa al cambiamento atteso nella valutazione neurologica: differenza media tra i gruppi di almeno il 25% con tasso di abbandono del 16% e alfa del 5% prima del periodo di corrispondenza incrociata.

L'analisi statistica sarà eseguita utilizzando il software statistico SPSS-versione 13. I dati parametrici saranno espressi come medie ± deviazioni standard e confrontati con ANOVA unidirezionale. I dati non parametrici saranno confrontati utilizzando il test di Kolmogorov-Smirnov. Le differenze tra i risultati che danno valori di p inferiori a 0.05 (p<0.05) saranno considerate statisticamente significative.