Effekten av hyperbar oksygenterapi på pasienter som lider av nevrologisk mangel på grunn av traumatisk hjerneskade

INNLEDNING Traumatiske hjerneskader (TBI) er en viktig årsak til sykelighet og dødelighet over hele verden. På grunn av forbedringer i akuttmedisinsk behandling, transport og spesialiserte traumefasiliteter, har antallet personer som overlever TBI med nedsatt funksjonsevne økt betydelig de siste årene. De langsiktige kognitive følgetilstandene, som ofte ikke er synlige, vedvarer langt utover løsningen av de åpenbare fysiske funksjonshemmingene. Dette kombinert med den relativt lave bevisstheten til allmennheten har utpekt TBI som den "stille epidemien" (TBI CDC 2006). Hyperbar oksygenbehandling (HBOT) har blitt foreslått som en mulig behandlingsmodalitet for disse tilfellene, og foreløpige studier er lovende.

Hensikten med denne studien er å evaluere effektiviteten av HBOT i behandlingen av kroniske milde traumatiske hjerneskader (mTBI). Sekvensielle SPECT-skanninger av hjernen og nevrokognitiv testing vil bli brukt for å evaluere cerebral blodstrøm (CBF) respons, kognitiv og funksjonell forbedring etter behandling.

Traumatiske hjerneskader (TBI) Traumatiske hjerneskader er en viktig årsak til sykelighet og dødelighet som fører til store langsiktige konsekvenser på både personlig og nasjonalt nivå med anslagsvis 5,3 millioner amerikanere som lider av permanente TBI-relaterte funksjonshemninger (24). Utbredelsen av traumatiske hjerneskade i USA anslås å være omtrent 1,5 millioner individer per år (24,25). Dette inkluderer imidlertid ikke de individene som ikke mottok omsorg i et anlegg inkludert i nasjonale overvåkingssystemer eller ikke mottok medisinsk behandling i det hele tatt, og undervurderer derfor sannsynligvis det faktiske antallet TBI-ofre betydelig. NIH-konsensus fra 2006 sier en prevalens på 2,5 - 6 millioner mennesker per år lider av TBI(23).

På grunn av forbedringer i akuttmedisinsk behandling, transport og spesialiserte traumefasiliteter, har antallet personer som overlever TBI med nedsatt funksjonsevne økt betydelig de siste årene. De langsiktige konsekvensene av TBI er enorme, og påvirker et stort antall mennesker med en betydelig effekt på pasientene selv, deres familier og samfunnet som helhet. Disse skadene medfører også en betydelig økonomisk belastning for de involverte, både personlig og som samfunn. Omtrent 80 000 - 90 000 individer lider av langvarige funksjonshemminger årlig, og de estimerte kostnadene inkludert både direkte medisinsk behandling og indirekte utgifter som tapt inntektspotensial var over 60 millioner dollar i 2001 i USA (28).

De langsiktige følgene av TBI kan omfatte svekkelse av individets fysiske, kognitive og psykososiale funksjon. De nevrologiske konsekvensene er mange og komplekse og påvirker ulike steder og funksjoner. Sensoriske, motoriske og autonome systemer kan alle bli påvirket, og symptomene kan omfatte hodepine, anfall, synsfeil, bevegelsesforstyrrelser og søvnforstyrrelser. De kognitive konsekvensene er også brede og varierte. Blant de vanligste symptomene er hukommelsessvikt og problemer med oppmerksomhet og konsentrasjon. Det kan være nedsatt eksekutiv funksjon, problemløsningsevner og språkvansker samt problemer med planlegging, informasjonsbehandling, dømmekraft og innsikt. Mens noen av disse symptomene kan være tydelige umiddelbart etter skaden, kan andre oppstå dager, uker eller måneder etter det første traumet (Kushner, 24). Dessuten kan det være store svingninger og endringer i alvorlighetsgrad og presentasjon over tid.

Et annet område av vanskeligheter som følge av TBI inkluderer atferdsmessige, emosjonelle og psykologiske svekkelser. Det kan være store personlighetsendringer, inkludert tap eller redusert evne til å sette i gang reaksjoner og aktiviteter, desinhibering, impulsivitet, aggressiv atferd – både verbal og fysisk, og endringer i seksuell atferd. Personlighets- og humørforstyrrelser kan oppstå, og depresjon, angst og endringer i emosjonell kontroll blir ofte notert etter TBI.(23) De sosiale konsekvensene kan også være omfattende og ofte ødeleggende. Det er økt forekomst av skilsmisse, kronisk arbeidsledighet, selvmord og rusmisbruk etter TBI. Selv i de mer kroniske stadiene som pasienten er i rehabiliteringsstadiet, kan de økte kravene som stilles til ham på arbeidsplassen eller ved å påta seg nye oppgaver avdekke problemer med eksekutive funksjoner og planleggingsevner som hittil har vært ubemerket.

Disse problemene og byrden med å ta vare på disse personene på lang sikt, legger kumulative belastninger på familien og deres støttenettverk. Familiemedlemmer og omsorgspersoner rapporterer økt forekomst av depresjon, sinne og sosial isolasjon. Disse kombineres for å resultere i forstyrret familiefunksjon og relasjoner, og disse problemene kan vedvare eller forverres med tiden.(24)

HBO for TBI Hyperbaric Oxygen Therapy (HBOT) har vært i bruk siden 1930-tallet da den opprinnelig ble brukt mot trykkfallssyke. Kort tid etter begynte leger å bruke HBOT for en rekke andre tilstander. Bruken av HBOT for nevrologiske indikasjoner startet tidlig på 1960-tallet med arbeidet av Smith et al som viste dens beskyttende effekt ved cerebral iskemi og Saltzman som viste effektivitet hos slagpasienter.(Jain) HBOT er inhalering av 100 % oksygen ved trykk over 1 atmosfære absolutt (ATA) for å øke mengden oksygen som er oppløst i blodet og kroppsvæskene, og dermed tillate økt oksygentilførsel til vevene. Mekanismen som HBOT antas å forbedre utfallet av hjerneskade med er mangefasettert.

Neubauer og Walker (2000) teorien postulerer at HBOT forbedrer cerebral metabolisme ved å forbedre funksjonen til de sovende nevronene og stimulere aksonal vekst (10). Zhang et al foreslår at potensielle mål for oksygenbehandling inkluderer forebygging av apoptose, hemming av nevroinflammasjon og BBB-skade (Zhang patofysiologi 2005, Rossignol). Det er stimulering av angiogenese og neovaskularisering, samt direkte effekter på blodkar i hjernen, og vedlikehold av BBB-integritet. (1((5-12)),20). På samme måte har SPECT-skanninger vist en positiv effekt på den cerebrale blodstrømmen (CBF) i den skadede hjernen etter HBOT (2,8,10,16,19,17,neubauer HBOT av lukket hode,20). HBOT gir også forbedret nevrokognitiv funksjon hos pasienter som lider av kronisk hjerneskade. (14,9,6,13,20,21).

Under normobariske forhold er mengden oksygen oppløst i blodet kun 0,3 ml/dl. Ved 1,5 ATA øker denne mengden 10 ganger til 3,2 ml/dl. Ved å bruke en dyremodell av hjerneskadede mus fant Daughrty et al (rockswall 9) en 250 % økning i det lokale oksygennivået i hjernevevet mellom 100 % oksygen administrert ved 1 ATA (103 mmHg) i motsetning til det gitt ved 1,5 ATA (247 mmHg) ). Dette synes å antyde at denne oppløste O2 er lettere tilgjengelig for hjernevevet enn hemoglobinbundet oksygen (20). I tillegg synes arbeid fra flere etterforskere å indikere at HBOT tillater mer effektiv bruk av baseline oksygennivåer av skadet hjernevev etter behandlinger, noe som igjen fører til en positiv vedvarende påvirkning på dette vevet (20).

Det har blitt teoretisert at etter hjerneskade uansett årsak, er det et område med "tomgangsnevroner" i den iskemiske penumbra-sonen som fortsatt er levedyktige og potensielt bergbare hvis de gis riktig behandling. Dette området består av sovende nevroner mellom områdene med dødt vev og det upåvirkede friske vevet som omgir det. .(2,16,17,18,19,jain,22). Det ser ut til å være tilstrekkelig oksygen tilgjengelig for disse cellene til å opprettholde celleliv og ionepumpemekanismer, men ikke nok til å generere handlingspotensialer og la dem fungere som fungerende nevroner (17,19).

Hyperoksien fra HBOT forårsaker vasokonstriksjon av de cerebrale blodårene som har vist seg å forårsake en reduksjon i hjerneødem og ICP (11,13,6,7,12 fr rockswald ). Denne vasokonstriksjonen ser ikke ut til å ha noen skadelig innvirkning på hjernevevet på grunn av den sterkt økte oksygentilgjengeligheten til vevet. Det er også en gunstig effekt på BBB, bevis ved å redusere post iskemisk BBB permeabilitetsdefekt (jaine,veltkamp, ​​rockswald 52,55,63).

Det er godt dokumenterte dyremodeller av TBI og en voksende litteratur som bruker HBOT på disse dyremodellene som bekrefter de ovenfor angitte hypotesene og funnene.

Sun et al demonstrerte forbedret penumbral oksygenering etter HBO-behandling ved fokal iskemi ved bruk av en dyremodell ved å måle både ytre og indre markører for hypoksi (SUN). Harch et al brukte en rottemodell av TBI for å evaluere HBO-effekter på romlig læring og hukommelse, så vel som dens innvirkning på blodkartetthet. Etter å ha mottatt en ensidig kortikal kontusjon, ble Long-Evans-rotter testet i Morris Water Task (MWT) 31-33 dager etter skade. Rottene ble delt inn i en ubehandlet kontrollgruppe, en sham-behandlet normobarisk luftgruppe og en HBO-gruppe som mottok 80 ganger behandlinger med HBO ved 1,5 ATA/90 minutter. Rottene ble deretter testet på nytt i MWT og deretter avlivet. Blodkartetthet ble målt bilateralt i hippocampus og korrelert med MWT-ytelsen. HBOT forårsaket en signifikant økning i hippocampus vaskulær tetthet (p<0,001) og en tilhørende signifikant forbedring i romlig læring (p<0,001) sammenlignet med kontrollgruppene. Tilsvarende var den økte vaskulære tettheten og den forbedrede MWT i HBOT-gruppen sterkt korrelert (p<0,001). (11)

SPECT for undersøkelse og oppfølging Single photon emission CT (SPECT) skanninger har vist seg å være effektive for å evaluere posttraumatiske lesjoner hos mTBI-pasienter og er nyttige som et middel for oppfølging av bedring.

I en prospektiv studie for å evaluere nytten av SPECT-skanninger i diagnostisering av pasienter med mTBI og dens korrelasjon med vanlige kliniske symptomer som post-hjernerystelse syndrom (PCS), posttraumatisk amnesi (PTA) og bevissthetstap (LOC), Gawda et. alle fant perfusjonsavvik hos 63 % av pasientene. Dette i motsetning til positive CT-funn hos kun 34 % av disse pasientene. Hos voksne var frontallappen oftest påvirket, mens tinninglappene var mer sannsynlig å være involvert hos barn. SPECT-skanningen ble funnet å være mer sensitiv enn CT hos pasienter med LOC, PTA og PCS (14).

Jacobs et al evaluerte den prediktive verdien av SPECT-skanninger for klinisk utfall av 136 mTBI-pasienter i en prospektiv studie. Ingen av pasientene hadde unormale funn på CT. Alle pasientene gjennomgikk innledende SPECT-skanninger og CT-skanninger innen 4 uker etter traumet. Oppfølgingsevalueringer ble utført 3, 6 og 12 måneder etter skade. Alle pasienter med unormale SPECT-studier eller forverrede kliniske funn hadde oppfølging av SPECT-skanninger utført på det påfølgende tidspunktet for evaluering.

Den initiale SPECT var positiv hos 54 % av pasientene med en gradvis nedgang i antall positive skanninger over tid. Den kliniske normaliseringen skjedde raskere enn normaliseringen av bildestudiene. SPECT ble vist å ha høy sensitivitet og negativ prediktiv verdi fra 3 måneder etter skade og fremover, slik at en negativ tidlig SPECT er et pålitelig kriterium for utelukkelse av kliniske følgetilstander. En positiv initial SPECT-skanning utelukket ikke et positivt klinisk utfall, men en positiv SPECT-skanning 12 måneder etter skade var en pålitelig prediktor for klinisk utfall (13). Golden et al viste forbedret blodstrøm målt ved sekvensielle SPECT-studier hos 50 pasienter med kroniske nevrologiske lidelser (10).

SHI Xiao -yan presenterte en stor studie av 310 pasienter der effekten av HBOT på CBF samt nytten av SPECT i diagnostisering og vurdering av nevrokognitive lidelser etter TBI ble undersøkt. Skanninger før og etter behandling ble sammenlignet, og prosentandelen av positive initiale SPECT-skanninger var betydelig høyere enn de som ble funnet med CT alene (81,3 % vs. 15,2 %). Etter HBOT hadde 63,5 % av SPECT-skanningene normalisert seg samtidig med markert forbedring av de kliniske symptomene som hodepine, svimmelhet, dårlig konsentrasjon og dårlig hukommelse. Ytterligere 36,5 % av de første positive SPECT-skanningene viste mellom 33-66 % forbedring i CBF sammen med klinisk forbedring også.

Foreslått studiedesign Seksti samtykkende TBI-pasienter i alle aldre som er minst ett år etter skade med stabile kognitive defekter vil bli rekruttert. Alle pasienter med tidligere nevrologiske mangler, hodetraumer eller rusmisbruk vil bli ekskludert så vel som alle med kontraindikasjoner for HBOT. Alle pasienter eller deres tillitsmenn vil signere skriftlig informert samtykke før inkludering og studieprotokollen vil bli godkjent av den lokale Helsinki-komiteen.

Pasienter vil bli ekskludert hvis de har ett av følgende kriterier:

1. Hadde blitt behandlet med HBOT for enhver indikasjon før de ble inkludert.
2. Har andre indikasjoner for HBOT
3. Brystpatologi uforenlig med trykkendringer
4. Sykdom i det indre øret
5. Pasienter som lider av klaustrofobi.
6. Manglende evne til å gi skriftlig informert samtykke fra pasienten eller hans tillitsmann. En fullstendig historie inkludert medisinske og samtidige medisiner vil bli registrert. Pasienter vil gjennomgå evaluering av dagliglivets aktiviteter (ADL), fysisk undersøkelse, nevrokognitiv testing og SPECT-skanning vil bli utført ved baseline. Mild traumatisk hjerneskade vil bli definert i henhold til den amerikanske kongressen for rehabiliteringsmedisin fra 1993 som et hodetraume med tap av bevissthet som varer mindre enn 30 minutter, en Glasgow Coma Score (GCS)-score på 13 eller mer, og posttraumatisk hukommelsestap som varer mindre enn 24 timer. (Kay et al).

Pasientene vil bli tilfeldig fordelt i to grupper. Gruppe I vil i utgangspunktet motta 40 påfølgende HBOT-behandlinger og gruppe II ingen HBOT-behandling. På slutten av denne første fasen på omtrent to måneder, vil begge gruppene bli revaluert med en ny SPECT-skanning og nevrokognitiv testing. Det vil da være en cross over av de to gruppene og gruppe II (tidligere ingen behandlet) vil motta HBOT-behandling mens gruppe I (tidligere behandlet) ikke vil motta ytterligere behandlinger. Igjen på slutten av denne andre fasen vil det være oppfølging av SPECT-skanninger og nevrokognitiv testing for begge gruppene. I tillegg vil det på slutten av hver fase være en detaljert spørsmålsstiller som vurderer uønskede effekter og evaluerer eventuelle endringer i ADL.

Det vil være en evaluering av resultatene etter den første fasen som sammenligner forskjellene mellom de behandlede og ikke-behandlede gruppene, samt muliggjør evaluering av eventuelle spontane endringer som oppstår i den ikke-behandlede gruppen på grunn av tidens gang eller en læringskurve for kognitiv evaluering.

Etter fullføring av den andre fasen vil det være en ny evaluering av resultatene som sammenligner effekten av HBOT på gruppe II sammenlignet med deres baseline, samt en evaluering av om effektene sett i gruppe I opprettholdes etter to måneder uten behandling.

HBOT-behandlingen vil bestå av 40 påfølgende én-times behandlinger ved 1,5 ATA med 100 % O2 i enten en multiplace- eller monoplace-enhet per pasientpreferanse. Behandlingene vil bli gitt én gang daglig fem ganger i uken.

Kognitiv evaluering

Statistisk analyse Dette er en pilot randomisert crossover-studie. Prøvestørrelsen på 30 pasienter i hver undergruppe (totalt 60 pasienter) i det post-iskemiske hjerneslaget så vel som i det post-hemorragiske hjerneslaget ble bestemt for å oppnå 90 % kraft basert på følgende antakelse knyttet til forventet endring i nevrologisk evaluering: gjennomsnittlig forskjell mellom gruppene på minst 25 % med fallrate på 16 % og alfa 5 % før krysskampperioden.

Statistisk analyse vil bli utført ved hjelp av den statistiske programvaren SPSS-versjon 13. Parametriske data vil bli uttrykt som gjennomsnitt ± standardavvik og sammenlignet med enveis ANOVA. Ikke-parametriske data vil bli sammenlignet med Kolmogorov-Smirnov-testen. Forskjeller mellom resultatene som gir p-verdier mindre enn 0,05 (p<0,05) vil bli vurdert som statistisk signifikante.