Het effect van hyperbare zuurstoftherapie op patiënten die lijden aan neurologische deficiëntie als gevolg van traumatisch hersenletsel

INLEIDING Traumatisch hersenletsel (TBI) is wereldwijd een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Dankzij verbeteringen in spoedeisende medische zorg, transport en gespecialiseerde traumafaciliteiten is het aantal mensen dat TBI met een beperking overleeft de afgelopen jaren aanzienlijk toegenomen. De cognitieve gevolgen op de lange termijn, die vaak niet zichtbaar zijn, houden veel verder aan dan het oplossen van de duidelijke lichamelijke handicaps. Dit gecombineerd met het relatief lage bewustzijn van het grote publiek heeft TBI bestempeld als de "stille epidemie" (TBI CDC 2006). Hyperbare zuurstoftherapie (HBOT) is voorgesteld als mogelijke behandelingsmodaliteit voor deze gevallen en voorlopige studies zijn veelbelovend.

Het doel van deze studie is het evalueren van de effectiviteit van HBOT bij de behandeling van chronisch licht traumatisch hersenletsel (mTBI). Sequentiële SPECT-scans van de hersenen en neurocognitieve tests zullen worden gebruikt om de respons van de cerebrale bloedstroom (CBF) en de cognitieve en functionele verbetering na de behandeling te evalueren.

Traumatisch hersenletsel (TBI) Traumatisch hersenletsel is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit en leidt tot grote langetermijngevolgen op zowel persoonlijk als nationaal niveau, waarbij naar schatting 5,3 miljoen Amerikanen lijden aan permanente TBI-gerelateerde handicaps (24). De prevalentie van traumatisch hersenletsel hersenletsel in de Verenigde Staten wordt geschat op ongeveer 1,5 miljoen individuen per jaar (24,25). Dit omvat echter niet de personen die geen zorg hebben gekregen in een instelling die is opgenomen in de nationale bewakingssystemen of die helemaal geen medische zorg hebben gekregen, waardoor het werkelijke aantal TBI-slachtoffers waarschijnlijk aanzienlijk wordt onderschat. De NIH-consensus van 2006 vermeldt een prevalentie van 2,5 - 6 miljoen mensen per jaar die lijden aan TBI(23).

Dankzij verbeteringen in spoedeisende medische zorg, transport en gespecialiseerde traumafaciliteiten is het aantal mensen dat TBI met een beperking overleeft de afgelopen jaren aanzienlijk toegenomen. De langetermijngevolgen van TBI zijn enorm en treffen een groot aantal mensen met een substantiële impact op de patiënten zelf, hun families en de samenleving als geheel. Deze verwondingen vormen ook een aanzienlijke economische last voor de betrokkenen, zowel persoonlijk als als samenleving. Jaarlijks lijden ongeveer 80.000 - 90.000 personen aan langdurige handicaps, en de geschatte kosten, inclusief zowel directe medische zorg als indirecte uitgaven zoals gederfde inkomsten, bedroegen in 2001 in de VS meer dan 60 miljoen dollar (28).

De gevolgen op de lange termijn van TBI kunnen een verslechtering van het fysieke, cognitieve en psychosociale functioneren van het individu omvatten. De neurologische gevolgen zijn talrijk en complex en beïnvloeden verschillende plaatsen en functies. Sensorische, motorische en autonome systemen kunnen allemaal worden beïnvloed en symptomen kunnen hoofdpijn, toevallen, visuele defecten, bewegingsstoornissen en slaapstoornissen omvatten. De cognitieve gevolgen zijn eveneens breed en gevarieerd. Onder de meest voorkomende symptomen zijn geheugenstoornissen en problemen met aandacht en concentratie. Er kan een verminderde executieve functie, probleemoplossend vermogen en taalproblemen zijn, evenals problemen met planning, informatieverwerking, beoordelingsvermogen en inzicht. Hoewel sommige van deze symptomen direct na het letsel kunnen optreden, kunnen andere dagen, weken of maanden na het eerste trauma optreden (Kushner, 24). Bovendien kunnen er in de loop van de tijd grote schommelingen en veranderingen in de ernst en presentatie optreden.

Een ander gebied van problemen als gevolg van TBI omvat gedrags-, emotionele en psychologische beperkingen. Er kunnen enorme persoonlijkheidsveranderingen zijn, waaronder verlies of verminderd vermogen om reacties en activiteiten te initiëren, ontremming, impulsiviteit, agressief gedrag - zowel verbaal als fysiek, en veranderingen in seksueel gedrag. Persoonlijkheids- en stemmingsstoornissen kunnen optreden en depressie, angst en veranderingen in emotionele controle worden vaak opgemerkt na TBI.(23) De sociale gevolgen kunnen ook wijdverbreid en vaak verwoestend zijn. Er is een verhoogde incidentie van echtscheiding, chronische werkloosheid, zelfmoord en middelenmisbruik na TBI. Zelfs in de meer chronische stadia, wanneer de patiënt zich in de herstelfase bevindt, kunnen de verhoogde eisen die aan hem worden gesteld op de werkplek of bij het uitvoeren van nieuwe taken problemen aan het licht brengen met executieve functies en planningsvaardigheden die tot nu toe onopgemerkt waren gebleven.

Deze problemen en de langdurige zorg voor deze personen leggen een cumulatieve druk op het gezin en hun ondersteuningsnetwerk. Familieleden en verzorgers melden een verhoogd voorkomen van depressie, woede en sociaal isolement. Deze combinaties resulteren in een verstoord gezinsfunctioneren en relaties en deze problemen kunnen na verloop van tijd aanhouden of verergeren.(24)

HBO voor TBI Hyperbare Zuurstof Therapie (HBOT) is in gebruik sinds de jaren '30 toen het voor het eerst werd gebruikt voor decompressieziekte. Kort daarna begonnen artsen HBOT te gebruiken voor verschillende andere aandoeningen. Het gebruik van HBOT voor neurologische indicaties begon in de vroege jaren 1960 met het werk van Smith et al dat zijn beschermende effect bij cerebrale ischemie aantoonde en dat van Saltzman dat effectiviteit aantoonde bij patiënten met een beroerte. (Jain) HBOT is de inademing van 100% zuurstof bij een druk van meer dan 1 atmosfeer absoluut (ATA) om de hoeveelheid zuurstof die is opgelost in het bloed en lichaamsvloeistoffen te vergroten, waardoor een verhoogde zuurstoftoevoer naar de weefsels mogelijk wordt. Het mechanisme waarmee HBOT wordt verondersteld de uitkomst van hersenletsel te verbeteren, is veelzijdig.

De theorie van Neubauer en Walker (2000) stelt dat HBOT het cerebrale metabolisme verbetert door het functioneren van de slapende neuronen te verbeteren en de axonale groei te stimuleren (10). Zhang et al suggereren dat mogelijke doelwitten van zuurstoftherapie preventie van apoptose, remming van neuro-inflammatie en BBB-schade omvatten (Zhang pathophysiology 2005, Rossignol). Er is stimulatie van angiogenese en neovascularisatie, evenals directe effecten op bloedvaten in de hersenen en handhaving van de integriteit van de BBB. (1((5-12)),20) . Evenzo hebben SPECT-scans een positief effect aangetoond op de cerebrale bloedstroom (CBF) in de beschadigde hersenen na HBOT (2,8,10,16,19,17,neubauer HBOT van gesloten hoofd,20). HBOT zorgt ook voor een verbeterd neurocognitief functioneren bij patiënten met chronisch hersenletsel. (14,9,6,13,20,21).

Onder normobare omstandigheden is de hoeveelheid zuurstof die in het bloed is opgelost slechts 0,3 ml/dl. Bij 1,5 ATA neemt deze hoeveelheid 10 maal toe tot 3,2 ml/dl. Met behulp van een diermodel van muizen met hersenletsel vonden Daughrty et al (rockswall 9) een toename van 250% in de zuurstofniveaus van het lokale hersenweefsel tussen 100% zuurstof toegediend bij 1 ATA (103 mmHg) in tegenstelling tot die gegeven bij 1,5 ATA (247 mmHg ). Dit lijkt te suggereren dat deze opgeloste O2 gemakkelijker beschikbaar is voor het hersenweefsel dan hemoglobinegebonden zuurstof (20). Bovendien lijkt werk van verschillende onderzoekers erop te wijzen dat HBOT een efficiënter gebruik van basislijnzuurstofniveaus mogelijk maakt door beschadigd hersenweefsel na behandelingen, wat op zijn beurt leidt tot een positief aanhoudend effect op dit weefsel (20).

Er is een theorie dat er na hersenletsel door welke oorzaak dan ook een gebied van "inactieve neuronen" in de ischemische halfschaduwzone is die nog steeds levensvatbaar en mogelijk te redden zijn als ze de juiste behandeling krijgen. Dit gebied bestaat uit slapende neuronen tussen de gebieden met dood weefsel en het onaangetaste gezonde weefsel eromheen. .(2,16,17,18,19,jain,22). Er lijkt voldoende zuurstof beschikbaar te zijn voor deze cellen om het celleven en de ionenpompmechanismen in stand te houden, maar niet genoeg om actiepotentialen te genereren en ze te laten werken als functionerende neuronen (17,19).

De hyperoxie van HBOT veroorzaakt vasoconstrictie van de cerebrale bloedvaten waarvan is aangetoond dat het een afname van hersenoedeem en ICP veroorzaakt (11,13,6,7,12 fr rockswald). Deze vasoconstrictie lijkt geen schadelijk effect te hebben op het hersenweefsel vanwege de sterk verhoogde beschikbaarheid van zuurstof voor het weefsel. Er is ook een gunstig effect op de BHB, bewijs door vermindering van post-ischemisch BHB-permeabiliteitsdefect (jaine,veltkamp, ​​rockswald 52,55,63).

Er zijn goed gedocumenteerde diermodellen van TBI en een groeiende hoeveelheid literatuur die HBOT gebruikt over deze diermodellen die de bovengenoemde hypothesen en bevindingen verifiëren.

Sun et al. toonden verbeterde penumbrale oxygenatie aan na HBO-behandeling bij focale ischemie met behulp van een diermodel door zowel extrinsieke als intrinsieke markers van hypoxie (SUN) te meten. Harch et al. gebruikten een rattenmodel van TBI om HBO-effecten op ruimtelijk leren en geheugen te evalueren, evenals het effect op de dichtheid van bloedvaten. Na een eenzijdige corticale kneuzing te hebben gekregen, werden Long-Evans-ratten 31-33 dagen na het letsel getest in de Morris Water Task (MWT). De ratten werden verdeeld in een onbehandelde controlegroep, een sham-behandelde normobare luchtgroep en een HBO-groep die 80 bid-behandelingen met HBO ontvingen met 1,5 ATA/90 minuten. De ratten werden vervolgens opnieuw getest in de MWT en vervolgens geëuthanaseerd. Bloedvatdichtheid werd bilateraal gemeten in de hippocampus en gecorreleerd met de MWT-prestaties. De HBOT veroorzaakte een significante toename van de vasculaire dichtheid van de hippocampus (p<0,001) en een bijbehorende significante verbetering in ruimtelijk leren (p<0,001) in vergelijking met de controlegroepen. Evenzo waren de verhoogde vasculaire dichtheid en de verbeterde MWT in de HBOT-groep sterk gecorreleerd (p<0,001). (11)

SPECT voor onderzoek en follow-up Single Photon Emission CT (SPECT)-scans zijn effectief gebleken bij het evalueren van posttraumatische laesies bij mTBI-patiënten en zijn nuttig als middel voor follow-up van herstel.

In een prospectieve studie om het nut van SPECT-scans te evalueren bij de diagnose van patiënten met mTBI en de correlatie met algemene klinische symptomen zoals post-hersenschuddingsyndroom (PCS), posttraumatisch amnesie (PTA) en bewustzijnsverlies (LOC), Gawda et al vond perfusieafwijkingen bij 63% van de patiënten. Dit in tegenstelling tot positieve CT-bevindingen bij slechts 34% van deze patiënten. Bij volwassenen werd de frontale kwab het vaakst aangetast, terwijl de temporale kwabben vaker bij kinderen betrokken waren. De SPECT-scan bleek gevoeliger te zijn dan CT bij patiënten met LOC, PTA en PCS (14).

Jacobs et al evalueerden de voorspellende waarde van SPECT-scans voor de klinische uitkomst van 136 mTBI-patiënten in een prospectieve studie. Geen van de patiënten had abnormale bevindingen op CT. Alle patiënten ondergingen initiële SPECT-scans en CT-scans binnen 4 weken na het trauma. Follow-upevaluaties werden 3, 6 en 12 maanden na het letsel uitgevoerd. Bij alle patiënten met abnormale SPECT-onderzoeken of verslechterende klinische bevindingen werden SPECT-scans uitgevoerd op het daaropvolgende moment van evaluatie.

De initiële SPECT was positief bij 54% van de patiënten met een geleidelijke afname van het aantal positieve scans in de loop van de tijd. De klinische normalisatie vond sneller plaats dan de normalisatie van de beeldvormingsstudies. De SPECT bleek een hoge gevoeligheid en een negatief voorspellende waarde te hebben vanaf 3 maanden na het letsel, zodat een negatieve vroege SPECT een betrouwbaar criterium is bij het uitsluiten van klinische gevolgen. Een positieve initiële SPECT-scan sloot een positief klinisch resultaat niet uit, maar een positieve SPECT-scan 12 maanden na het letsel was een betrouwbare voorspeller voor het klinische resultaat (13). Golden et al toonden een verbeterde doorbloeding, zoals gemeten door sequentiële SPECT-onderzoeken bij 50 patiënten met chronische neurologische aandoeningen (10).

SHI Xiao-yan presenteerde een grote studie van 310 patiënten waarin zowel het effect van HBOT op CBF als het nut van SPECT bij de diagnose en beoordeling van neurocognitieve stoornissen na TBI werd onderzocht. Scans voor en na de behandeling werden vergeleken en het percentage positieve initiële SPECT-scans was aanzienlijk hoger dan die gevonden met alleen CT (81,3% vs. 15,2%). Na HBOT was 63,5% van de SPECT-scans genormaliseerd, gelijktijdig met een duidelijke verbetering van de klinische symptomen van hoofdpijn, duizeligheid, slechte concentratie en slecht geheugen. Nog eens 36,5% van de initiële positieve SPECT-scans vertoonde tussen 33-66% verbetering in CBF, samen met ook klinische verbetering.

Voorgestelde onderzoeksopzet Zestig TBI-patiënten die ermee instemmen, op welke leeftijd dan ook, die minstens een jaar na het letsel zijn en stabiele cognitieve stoornissen hebben, zullen worden aangeworven. Elke patiënt met eerdere neurologische stoornissen, hoofdtrauma of middelenmisbruik zal worden uitgesloten, evenals iedereen met eventuele contra-indicaties voor HBOT. Alle patiënten of hun trustees zullen schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen voordat ze worden opgenomen en het studieprotocol zal worden goedgekeurd door de lokale commissie van Helsinki.

Patiënten worden uitgesloten als ze een van de volgende criteria hebben:

1. Was behandeld met HBOT voor elke indicatie voorafgaand aan hun opname.
2. Heb een andere indicatie voor HBOT
3. Borstpathologie onverenigbaar met drukveranderingen
4. Ziekte van het binnenoor
5. Patiënten met claustrofobie.
6. Onvermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven door de patiënt of zijn vertrouwenspersoon. Een volledige geschiedenis inclusief medische en gelijktijdige medicatie zal worden geregistreerd. Patiënten zullen een evaluatie ondergaan van activiteiten van het dagelijks leven (ADL), lichamelijk onderzoek, neurocognitieve tests en SPECT-scan zullen worden uitgevoerd bij baseline. Mild traumatisch hersenletsel wordt volgens de definitie van het American Congress of Rehabilitation Medicine uit 1993 gedefinieerd als een hoofdtrauma met bewustzijnsverlies dat minder dan 30 minuten duurt, een Glasgow Coma Score (GCS)-score van 13 of meer en posttraumatisch geheugenverlies dat minder dan 30 minuten duurt. 24 uur. (Kay et al).

De patiënten worden willekeurig ingedeeld in twee groepen. Groep I krijgt in eerste instantie 40 opeenvolgende HBOT-behandelingen en groep II geen HBOT-behandeling. Aan het einde van deze eerste fase van ongeveer twee maanden worden beide groepen opnieuw geëvalueerd met een tweede SPECT-scan en neurocognitieve testen. Er zal dan een kruising zijn tussen de twee groepen en Groep II (eerder niet behandeld) krijgt een HBOT-behandeling terwijl Groep I (eerder behandeld) geen verdere behandelingen krijgt. Aan het einde van deze tweede fase zullen er weer SPECT-scans en neurocognitieve tests voor beide groepen zijn. Bovendien zal er aan het einde van elke fase een gedetailleerde vragensteller zijn die de nadelige effecten beoordeelt en eventuele veranderingen in ADL evalueert.

Er zal een evaluatie van de resultaten plaatsvinden na de eerste fase, waarbij de verschillen tussen de behandelde en niet-behandelde groepen worden vergeleken, en er wordt rekening gehouden met eventuele spontane veranderingen die optreden in de niet-behandelde groep als gevolg van het verstrijken van de tijd of een leercurve voor de cognitieve evaluatie.

Na voltooiing van de tweede fase zal er opnieuw een evaluatie plaatsvinden van de resultaten waarbij het effect van HBOT op groep II wordt vergeleken met hun basislijn en waarbij wordt beoordeeld of de effecten die worden gezien in groep I na twee maanden zonder behandeling behouden blijven.

De HBOT-behandeling bestaat uit 40 achtereenvolgende behandelingen van een uur bij 1,5 ATA met 100% O2 in ofwel een multiplace- of monoplace-eenheid per patiëntvoorkeur. De behandelingen worden eenmaal daags vijf keer per week gegeven.

Cognitieve evaluatie

Statistische analyse Dit is een pilot gerandomiseerde cross-over studie. De steekproefomvang van 30 patiënten in elke subgroep (totaal 60 patiënten) in zowel de post-ischemische beroerte als de post-hemorragische beroerte werd bepaald om 90% power te bereiken op basis van de volgende aanname met betrekking tot de verwachte verandering in neurologische evaluatie: gemiddeld verschil tussen de groepen van ten minste 25% met een uitvalpercentage van 16% en alfa 5% vóór de cross-matchperiode.

Statistische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van de statistische software SPSS-versie 13. Parametrische gegevens worden uitgedrukt als gemiddelden ± standaarddeviaties en vergeleken met eenweg-ANOVA. Niet-parametrische gegevens zullen worden vergeleken met behulp van de Kolmogorov-Smirnov-test. Verschillen tussen de resultaten die p-waarden opleveren van minder dan 0,05 (p<0,05) worden als statistisch significant beschouwd.