Wpływ tlenoterapii hiperbarycznej na pacjentów cierpiących na niedobory neurologiczne spowodowane urazowym uszkodzeniem mózgu

WPROWADZENIE Urazowe uszkodzenia mózgu (TBI) są główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności na całym świecie. Ze względu na poprawę opieki medycznej w nagłych wypadkach, transport i specjalistyczne ośrodki urazowe, liczba osób, które przeżyły TBI z upośledzeniem, znacznie wzrosła w ostatnich latach. Długoterminowe następstwa poznawcze, które często nie są widoczne, utrzymują się daleko poza ustąpieniem oczywistej niepełnosprawności fizycznej. To w połączeniu ze stosunkowo niską świadomością ogółu społeczeństwa określiło TBI jako „cichą epidemię” (TBI CDC 2006). Hiperbaryczna terapia tlenowa (HBOT) została zasugerowana jako możliwa metoda leczenia w tych przypadkach, a wstępne badania są obiecujące.

Celem pracy jest ocena skuteczności HBOT w leczeniu przewlekłych łagodnych urazów mózgu (mTBI). Sekwencyjne skany SPECT mózgu i testy neurokognitywne zostaną wykorzystane do oceny odpowiedzi mózgowego przepływu krwi (CBF), poprawy funkcji poznawczych i funkcjonalnych po leczeniu.

Urazowe uszkodzenie mózgu (TBI) Urazowe uszkodzenie mózgu jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności, prowadząc do poważnych długoterminowych konsekwencji zarówno na poziomie osobistym, jak i narodowym, przy czym szacuje się, że 5,3 miliona Amerykanów cierpi na trwałą niepełnosprawność związaną z TBI (24). uszkodzenia mózgu w Stanach Zjednoczonych szacuje się na około 1,5 miliona osób rocznie (24,25). Nie obejmuje to jednak osób, które nie otrzymały opieki w placówce objętej krajowymi systemami nadzoru lub nie otrzymały żadnej opieki medycznej, a zatem prawdopodobnie znacznie zaniża rzeczywistą liczbę ofiar TBI. Zgodnie z konsensusem NIH z 2006 roku na TBI cierpi od 2,5 do 6 milionów ludzi rocznie(23).

Ze względu na poprawę opieki medycznej w nagłych wypadkach, transport i specjalistyczne ośrodki urazowe, liczba osób, które przeżyły TBI z upośledzeniem, znacznie wzrosła w ostatnich latach. Długoterminowe konsekwencje TBI są rozległe i dotykają wielu ludzi, co ma znaczący wpływ na samych pacjentów, ich rodziny i całe społeczeństwo. Urazy te stanowią również znaczne obciążenie ekonomiczne dla zaangażowanych osób, zarówno osobiście, jak i jako społeczeństwo. Około 80 000 - 90 000 osób rocznie cierpi z powodu długotrwałej niepełnosprawności, a szacunkowe koszty obejmujące zarówno bezpośrednią opiekę medyczną, jak i wydatki pośrednie, takie jak utracony potencjał zarobkowy, wyniosły w 2001 r. ponad 60 milionów dolarów w Stanach Zjednoczonych (28).

Długoterminowe następstwa TBI mogą obejmować upośledzenie funkcjonowania fizycznego, poznawczego i psychospołecznego danej osoby. Konsekwencje neurologiczne są liczne i złożone, wpływając na różne miejsca i funkcje. Może to dotyczyć wszystkich układów czuciowych, ruchowych i autonomicznych, a objawy mogą obejmować bóle głowy, drgawki, wady wzroku, zaburzenia ruchowe i zaburzenia snu. Konsekwencje poznawcze są również szerokie i zróżnicowane. Wśród najczęściej zauważanych objawów są deficyty pamięci oraz problemy z uwagą i koncentracją. Mogą występować upośledzone funkcje wykonawcze, zdolności rozwiązywania problemów i trudności językowe, a także problemy z planowaniem, przetwarzaniem informacji, osądem i wglądem. Podczas gdy niektóre z tych objawów mogą być widoczne natychmiast po urazie, inne mogą ujawnić się kilka dni, tygodni lub miesięcy po początkowym urazie (Kushner, 24). Co więcej, mogą występować ogromne fluktuacje i zmiany w dotkliwości i prezentacji w czasie.

Innym obszarem trudności wynikających z TBI są zaburzenia behawioralne, emocjonalne i psychologiczne. Mogą wystąpić ogromne zmiany osobowości, w tym utrata lub zmniejszona zdolność do inicjowania reakcji i działań, odhamowanie, impulsywność, agresywne zachowania - zarówno werbalne, jak i fizyczne oraz zmiany w zachowaniach seksualnych. Po TBI mogą pojawić się zaburzenia osobowości i nastroju, często obserwuje się depresję, lęk i zmiany kontroli emocjonalnej.(23) Konsekwencje społeczne mogą być również rozległe i często katastrofalne. Po TBI występuje zwiększona częstość rozwodów, chronicznego bezrobocia, samobójstw i uzależnień. Nawet w bardziej przewlekłych stadiach, gdy pacjent jest w fazie rekonwalescencji, zwiększone wymagania stawiane mu w miejscu pracy lub przy podejmowaniu nowych zadań mogą ujawnić dotychczas niezauważone problemy z funkcjami wykonawczymi i zdolnościami planowania.

Te problemy i ciężar opieki nad tymi osobami w perspektywie długoterminowej powodują skumulowane obciążenia dla rodziny i ich sieci wsparcia. Członkowie rodzin i opiekunowie zgłaszają zwiększone występowanie depresji, złości i izolacji społecznej. Łącznie prowadzą one do zakłócenia funkcjonowania rodziny i relacji, a problemy te mogą się utrzymywać lub pogłębiać z czasem.(24)

HBO dla TBI Hiperbaryczna terapia tlenowa (HBOT) jest stosowana od lat 30. XX wieku, kiedy to początkowo była stosowana w leczeniu choroby dekompresyjnej. Wkrótce potem lekarze zaczęli stosować HBOT w różnych innych schorzeniach. Stosowanie HBOT we wskazaniach neurologicznych rozpoczęło się na początku lat 60. XX wieku wraz z pracą Smitha i wsp., która wykazała jej działanie ochronne w niedokrwieniu mózgu, a Saltzmana wykazującą skuteczność u pacjentów z udarem mózgu. (Jain) HBOT to inhalacja 100% tlenem pod ciśnieniem przekraczającym 1 atmosferę bezwzględną (ATA) w celu zwiększenia ilości tlenu rozpuszczonego we krwi i płynach ustrojowych, co pozwala na zwiększenie dostarczania tlenu do tkanek. Uważa się, że mechanizm, dzięki któremu HBOT poprawia wynik uszkodzenia mózgu, jest wielopłaszczyznowy.

Teoria Neubauera i Walkera (2000) postuluje, że HBOT poprawia metabolizm mózgowy poprzez poprawę funkcjonowania uśpionych neuronów i stymulację wzrostu aksonów (10). Zhang i wsp. sugerują, że potencjalnymi celami tlenoterapii są zapobieganie apoptozie, hamowanie zapalenia nerwów i uszkodzenia BBB (Zhang pathophysiology 2005, Rossignol). Występuje stymulacja angiogenezy i neowaskularyzacji, a także bezpośredni wpływ na naczynia krwionośne w mózgu i utrzymanie integralności BBB. (1((5-12)),20) . Podobnie skany SPECT wykazały pozytywny wpływ na mózgowy przepływ krwi (CBF) w uszkodzonym mózgu po HBOT (2,8,10,16,19,17, neubauer HBOT zamkniętej głowy, 20,). HBOT wpływa również na poprawę funkcjonowania neurokognitywnego u pacjentów z przewlekłym uszkodzeniem mózgu. (14,9,6,13,20,21).

W warunkach normobarycznych ilość tlenu rozpuszczonego we krwi wynosi zaledwie 0,3 ml/dl. Przy 1,5 ATA ilość ta wzrasta 10-krotnie do 3,2 ml/dl. Wykorzystując model zwierzęcy myszy z uszkodzonym mózgiem, Daughrty i wsp. (Rockswall 9) stwierdzili 250% wzrost poziomu tlenu w lokalnej tkance mózgowej pomiędzy 100% tlenem podanym przy 1 ATA (103 mmHg) w porównaniu z 1,5 ATA (247 mmHg). ). Wydaje się to sugerować, że ten rozpuszczony O2 jest łatwiej dostępny dla tkanki mózgowej niż tlen związany z hemoglobiną (20). Ponadto prace kilku badaczy wydają się wskazywać, że HBOT pozwala na bardziej efektywne wykorzystanie podstawowych poziomów tlenu przez uszkodzoną tkankę mózgową po leczeniu, co z kolei prowadzi do pozytywnego trwałego wpływu na tę tkankę (20).

Wysunięto teorię, że po uszkodzeniu mózgu z jakiejkolwiek przyczyny, w strefie półcienia niedokrwiennego znajduje się obszar „nieaktywnych neuronów”, które są nadal żywe i potencjalnie możliwe do uratowania, jeśli otrzymają odpowiednie leczenie. Obszar ten składa się z uśpionych neuronów między obszarami martwej tkanki a otaczającą ją nienaruszoną zdrową tkanką. .(2,16,17,18,19,jain,22). Wydaje się, że dla tych komórek dostępna jest wystarczająca ilość tlenu do utrzymania życia komórek i mechanizmów pompy jonowej, ale niewystarczająca do wygenerowania potencjałów czynnościowych i umożliwienia im działania jako funkcjonujące neurony (17,19).

Hiperoksja spowodowana HBOT powoduje zwężenie naczyń mózgowych, co, jak wykazano, powoduje zmniejszenie obrzęku mózgu i ICP (11,13,6,7,12 fr Rockswald). Wydaje się, że to zwężenie naczyń nie ma żadnego szkodliwego wpływu na tkankę mózgową z powodu znacznie zwiększonej dostępności tlenu do tkanki. Istnieje również korzystny wpływ na BBB, czego dowodem jest zmniejszenie poniedokrwiennej wady przepuszczalności BBB (Jaine, Veltkamp, ​​Rockswald 52,55,63).

Istnieją dobrze udokumentowane modele zwierzęce TBI i rosnąca literatura wykorzystująca HBOT na tych modelach zwierzęcych, weryfikująca powyższe hipotezy i ustalenia.

Sun i wsp. wykazali poprawę utlenowania półcienia po leczeniu HBO w ogniskowym niedokrwieniu, stosując model zwierzęcy, mierząc zarówno zewnętrzne, jak i wewnętrzne markery niedotlenienia (SUN). Harch i wsp. wykorzystali szczurzy model TBI do oceny wpływu HBO na uczenie się przestrzenne i pamięć, a także na gęstość naczyń krwionośnych. Po otrzymaniu jednostronnego stłuczenia kory, szczury Long-Evans testowano w Morris Water Task (MWT) 31-33 dni po urazie. Szczury podzielono na nietraktowaną grupę kontrolną, grupę pozornie leczoną powietrzem normobarycznym i grupę HBO, która otrzymała 80 dwudniowych zabiegów HBO przy 1,5 ATA/90 min. Szczury następnie ponownie przetestowano w MWT, a następnie uśmiercono. Gęstość naczyń krwionośnych mierzono obustronnie w hipokampie i korelowano z wydajnością MWT. HBOT spowodował znaczny wzrost gęstości naczyń w hipokampie (p<0,001) i związaną z tym znaczną poprawę uczenia przestrzennego (p<0,001) w porównaniu z grupami kontrolnymi. Podobnie zwiększona gęstość naczyń i poprawa MWT w grupie HBOT były silnie skorelowane (p<0,001). (11)

Badanie SPECT i obserwacja Stwierdzono, że tomografia komputerowa emisyjna pojedynczego fotonu (SPECT) jest skuteczna w ocenie zmian pourazowych u pacjentów z mTBI i jest przydatna jako sposób monitorowania powrotu do zdrowia.

Gawda i in. stwierdzili zaburzenia perfuzji u 63% pacjentów. To w przeciwieństwie do pozytywnych wyników CT tylko u 34% tych pacjentów. U dorosłych najczęściej dotyczy to płata czołowego, podczas gdy płaty skroniowe są częściej zajęte u dzieci. Skan SPECT okazał się bardziej czuły niż CT u pacjentów z LOC, PTA i PCS (14).

Jacobs i wsp. ocenili wartość predykcyjną skanów SPECT dla wyniku klinicznego 136 pacjentów z mTBI w badaniu prospektywnym. Żaden z pacjentów nie miał nieprawidłowych wyników w CT. Wszyscy pacjenci przeszli wstępne skany SPECT i tomografię komputerową w ciągu 4 tygodni od urazu. Oceny kontrolne przeprowadzono 3, 6 i 12 miesięcy po urazie. Wszyscy pacjenci z nieprawidłowymi wynikami badań SPECT lub pogarszającymi się wynikami klinicznymi mieli wykonane skany kontrolne SPECT w późniejszym czasie oceny.

Początkowy test SPECT był dodatni u 54% pacjentów, a liczba pozytywnych skanów stopniowo malała w miarę upływu czasu. Normalizacja kliniczna nastąpiła szybciej niż normalizacja badań obrazowych. Wykazano, że SPECT ma wysoką czułość i ujemną wartość predykcyjną od 3 miesięcy po urazie, tak więc ujemny wynik SPECT na wczesnym etapie jest wiarygodnym kryterium wykluczenia następstw klinicznych. Pozytywny początkowy wynik badania SPECT nie wykluczał pozytywnego wyniku klinicznego, jednak pozytywny wynik badania SPECT po 12 miesiącach od urazu był wiarygodnym predyktorem wyniku klinicznego (13). Golden i wsp. wykazali poprawę przepływu krwi mierzoną sekwencyjnymi badaniami SPECT u 50 pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami neurologicznymi (10).

SHI Xiao-yan przedstawił obszerne badanie 310 pacjentów, w którym oceniano wpływ HBOT na CBF oraz przydatność SPECT w diagnostyce i ocenie zaburzeń neuropoznawczych po TBI. Porównano skany przed i po leczeniu i odsetek pozytywnych początkowych skanów SPECT był znacznie wyższy niż w przypadku samej tomografii komputerowej (81,3% vs. 15,2%). Po HBOT 63,5% skanów SPECT uległo normalizacji wraz z wyraźną poprawą objawów klinicznych bólu głowy, zawrotów głowy, słabej koncentracji i słabej pamięci. Dodatkowe 36,5% początkowych pozytywnych skanów SPECT wykazało między 33-66% poprawę CBF wraz z poprawą kliniczną.

Proponowany projekt badania Zrekrutowanych zostanie sześćdziesięciu wyrażających zgodę pacjentów z TBI w każdym wieku, którzy są co najmniej rok po urazie ze stabilnymi deficytami poznawczymi. Wykluczony zostanie każdy pacjent z wcześniejszymi ubytkami neurologicznymi, urazem głowy lub nadużywaniem środków odurzających, jak również każdy z przeciwwskazaniami do HBOT. Wszyscy pacjenci lub ich opiekunowie podpiszą pisemną świadomą zgodę przed ich włączeniem, a protokół badania zostanie zatwierdzony przez lokalny komitet helsiński.

Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli będą spełniać jedno z następujących kryteriów:

1. Byli leczeni HBOT dla jakiegokolwiek wskazania przed ich włączeniem.
2. Masz jakiekolwiek inne wskazania do HBOT
3. Patologia klatki piersiowej niezgodna ze zmianami ciśnienia
4. Choroba ucha wewnętrznego
5. Pacjenci cierpiący na klaustrofobię.
6. Niemożność wyrażenia świadomej pisemnej zgody przez pacjenta lub jego opiekuna. Zostanie zarejestrowana pełna historia, w tym medyczne i jednocześnie stosowane leki. Pacjenci zostaną poddani ocenie czynności życia codziennego (ADL), badaniu fizykalnemu, testom neurokognitywnym i skanowi SPECT na początku badania. Łagodne urazowe uszkodzenie mózgu zostanie zdefiniowane zgodnie z definicją Amerykańskiego Kongresu Medycyny Rehabilitacyjnej z 1993 r. jako uraz głowy z utratą przytomności trwającą krócej niż 30 minut, wynikiem w skali Glasgow Coma Score (GCS) wynoszącym 13 lub więcej i amnezją pourazową trwającą krócej niż 24 godziny. (Kay i in.).

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do dwóch grup. Grupa I otrzyma początkowo 40 kolejnych zabiegów HBOT, a grupa II nie otrzyma żadnego leczenia HBOT. Pod koniec tej pierwszej fazy, trwającej około dwóch miesięcy, obie grupy zostaną poddane ponownej ocenie za pomocą drugiego skanu SPECT i testów neurokognitywnych. Nastąpi wtedy skrzyżowanie dwóch grup, a Grupa II (wcześniej nieleczona) otrzyma leczenie HBOT, podczas gdy Grupa I (wcześniej leczona) nie otrzyma żadnych dalszych zabiegów. Ponownie, pod koniec tej drugiej fazy, dla obu grup odbędą się kontrolne skany SPECT i testy neurokognitywne. Dodatkowo na koniec każdej fazy zostanie przeprowadzona szczegółowa ankieta oceniająca skutki uboczne i oceniająca wszelkie zmiany w ADL.

Po pierwszej fazie nastąpi ocena wyników porównująca różnice między grupami leczonymi i nieleczonymi, a także pozwalająca ocenić wszelkie spontaniczne zmiany zachodzące w grupie nieleczonej pod wpływem upływu czasu lub krzywej uczenia się dla ocena poznawcza.

Po zakończeniu drugiej fazy nastąpi ponowna ocena wyników porównująca wpływ HBOT na grupę II w porównaniu z ich wartością wyjściową oraz ocena, czy efekty obserwowane w grupie I utrzymują się po dwóch miesiącach bez leczenia.

Terapia HBOT będzie się składać z 40 kolejnych jednogodzinnych zabiegów przy 1,5 ATA ze 100% O2 w jednostce wielomiejscowej lub jednomiejscowej, w zależności od preferencji pacjenta. Zabiegi będą wykonywane raz dziennie pięć razy w tygodniu.

Ocena poznawcza

Analiza statystyczna Jest to pilotażowe randomizowane badanie krzyżowe. Liczebność próby 30 pacjentów w każdej podgrupie (łącznie 60 pacjentów) w udarze niedokrwiennym i krwotocznym określono w celu uzyskania mocy 90% w oparciu o następujące założenie dotyczące oczekiwanej zmiany w ocenie neurologicznej: średnia różnica między grupami co najmniej 25% przy współczynniku spadku 16% i alfa 5% przed okresem dopasowania krzyżowego.

Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu oprogramowania statystycznego SPSS-wersja 13. Dane parametryczne zostaną wyrażone jako średnie ± odchylenia standardowe i porównane za pomocą jednokierunkowej ANOVA. Dane nieparametryczne zostaną porównane za pomocą testu Kołmogorowa-Smirnowa. Różnice między wynikami dające wartości p mniejsze niż 0,05 (p<0,05) będą uważane za istotne statystycznie.