El efecto de la terapia de oxígeno hiperbárico en pacientes que sufren de deficiencia neurológica debido a una lesión cerebral traumática

INTRODUCCIÓN Las lesiones cerebrales traumáticas (LCT) son una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Debido a las mejoras en la atención médica de emergencia, el transporte y las instalaciones traumatológicas especializadas, la cantidad de personas que sobreviven a una TBI con discapacidad ha aumentado significativamente en los últimos años. Las secuelas cognitivas a largo plazo, que a menudo no son visibles, persisten mucho más allá de la resolución de las discapacidades físicas evidentes. Esto, combinado con la conciencia relativamente baja del público en general, ha designado a la TBI como la "epidemia silenciosa" (TBI CDC 2006). Se ha sugerido la oxigenoterapia hiperbárica (TOHB) como una posible modalidad de tratamiento para estos casos y los estudios preliminares son prometedores.

El propósito de este estudio es evaluar la efectividad de TOHB en el tratamiento de lesiones cerebrales traumáticas leves crónicas (mTBI). Se utilizarán exploraciones SPECT secuenciales del cerebro y pruebas neurocognitivas para evaluar la respuesta del flujo sanguíneo cerebral (FSC), la mejora cognitiva y funcional después del tratamiento.

Lesiones cerebrales traumáticas (TBI) Las lesiones cerebrales traumáticas son una causa importante de morbilidad y mortalidad que tienen importantes consecuencias a largo plazo tanto a nivel personal como nacional, con un estimado de 5,3 millones de estadounidenses que sufren discapacidades permanentes relacionadas con TBI (24). Se estima que la lesión cerebral en los Estados Unidos es de aproximadamente 1,5 millones de personas por año (24,25). Sin embargo, esto no incluye a aquellas personas que no recibieron atención en un centro incluido en los sistemas nacionales de vigilancia o que no recibieron atención médica en absoluto y, por lo tanto, probablemente subestima significativamente el número real de víctimas de TBI. El consenso NIH de 2006 establece una prevalencia de 2,5 a 6 millones de personas por año que sufren TBI(23).

Debido a las mejoras en la atención médica de emergencia, el transporte y las instalaciones traumatológicas especializadas, la cantidad de personas que sobreviven a una TBI con discapacidad ha aumentado significativamente en los últimos años. Las consecuencias a largo plazo de la TBI son amplias y afectan a un gran número de personas con un efecto sustancial en los propios pacientes, sus familias y la sociedad en su conjunto. Estas lesiones también imponen una carga económica significativa a los involucrados, tanto a nivel personal como social. Aproximadamente entre 80 000 y 90 000 personas sufren discapacidades a largo plazo anualmente, y los costos estimados, incluidos tanto la atención médica directa como los gastos indirectos, como la pérdida del potencial de ingresos, superaron los 60 millones de dólares en 2001 en los EE. UU. (28).

Las secuelas a largo plazo de TBI pueden incluir deterioro del funcionamiento físico, cognitivo y psicosocial del individuo. Las consecuencias neurológicas son numerosas y complejas afectando varios sitios y funciones. Los sistemas sensoriales, motores y autónomos pueden verse afectados y los síntomas pueden incluir dolores de cabeza, convulsiones, defectos visuales, trastornos del movimiento y trastornos del sueño. Las consecuencias cognitivas son igualmente amplias y variadas. Entre los síntomas más comúnmente observados están los déficits de memoria y los problemas de atención y concentración. Puede haber una función ejecutiva deteriorada, habilidades para resolver problemas y dificultades con el lenguaje, así como problemas con la planificación, el procesamiento de la información, el juicio y la perspicacia. Si bien algunos de estos síntomas pueden aparecer inmediatamente después de la lesión, otros pueden presentarse días, semanas o meses después del trauma inicial (Kushner, 24). Además, puede haber grandes fluctuaciones y cambios en la gravedad y la presentación a lo largo del tiempo.

Otro ámbito de dificultades resultantes de TBI incluye impedimentos conductuales, emocionales y psicológicos. Puede haber grandes cambios de personalidad, incluida la pérdida o disminución de la capacidad para iniciar respuestas y actividades, desinhibición, impulsividad, comportamientos agresivos, tanto verbales como físicos, y cambios en el comportamiento sexual. Pueden aparecer trastornos de la personalidad y del estado de ánimo y, a menudo, se observan depresión, ansiedad y cambios en el control emocional después del TCE.(23) Las consecuencias sociales también pueden ser generalizadas y, a menudo, devastadoras. Hay una mayor incidencia de divorcio, desempleo crónico, suicidio y abuso de sustancias después de una TBI. Incluso en las etapas más crónicas, ya que el paciente se encuentra en la etapa de recuperación, las mayores exigencias que se le imponen en el lugar de trabajo o al emprender nuevas tareas pueden revelar problemas con las funciones ejecutivas y la capacidad de planificación que hasta ahora habían pasado desapercibidos.

Estos problemas y la carga de cuidar a estas personas a largo plazo ejercen una presión acumulativa sobre la familia y su red de apoyo. Los miembros de la familia y los cuidadores informan una mayor incidencia de depresión, ira y aislamiento social. Estos se combinan para dar como resultado un funcionamiento y relaciones familiares interrumpidos y estos problemas pueden persistir o empeorar con el tiempo.(24)

HBO para TBI Terapia de oxígeno hiperbárico (HBOT) ha estado en uso desde la década de 1930, cuando se utilizó inicialmente para la enfermedad por descompresión. Poco tiempo después, los médicos comenzaron a usar TOHB para una variedad de otras condiciones. El uso de TOHB para indicaciones neurológicas comenzó a principios de la década de 1960 con el trabajo de Smith et al que mostró su efecto protector en la isquemia cerebral y el de Saltzman que mostró su eficacia en pacientes con accidente cerebrovascular. (Jain) HBOT es la inhalación de oxígeno al 100% a presiones superiores a 1 atmósfera absoluta (ATA) para aumentar la cantidad de oxígeno disuelto en la sangre y los fluidos corporales, lo que permite un mayor suministro de oxígeno a los tejidos. El mecanismo por el cual TOHB se cree que mejora el resultado de la lesión cerebral es multifacético.

La teoría de Neubauer y Walker (2000) postula que TOHB mejora el metabolismo cerebral mejorando el funcionamiento de las neuronas latentes y estimulando el crecimiento axonal (10). Zhang et al sugieren que los objetivos potenciales de la oxigenoterapia incluyen la prevención de la apoptosis, la inhibición de la neuroinflamación y el daño de la BHE (Zhang patofisiología 2005, Rossignol). Hay estimulación de la angiogénesis y la neovascularización, así como efectos directos sobre los vasos sanguíneos del cerebro y el mantenimiento de la integridad de la BBB. (1((5-12)),20) . De manera similar, las exploraciones SPECT han demostrado un efecto positivo sobre el flujo sanguíneo cerebral (FSC) en el cerebro dañado después de TOHB (2, 8, 10, 16, 19, 17, TOHB de Neubauer de cabeza cerrada, 20). TOHB también produce un mejor funcionamiento neurocognitivo en pacientes que sufren de lesión cerebral crónica. (14,9,6,13,20,21).

En condiciones normobáricas, la cantidad de oxígeno disuelto en la sangre es de sólo 0,3 ml/dl. A 1,5 ATA, esta cantidad aumenta 10 veces hasta 3,2 ml/dl. Utilizando un modelo animal de ratones con lesiones cerebrales, Daughrty et al (rockswall 9) encontraron un aumento del 250 % en los niveles de oxígeno del tejido cerebral local entre el oxígeno al 100 % administrado a 1 ATA (103 mmHg) y el administrado a 1,5 ATA (247 mmHg) ). Esto parece sugerir que este O2 disuelto está más fácilmente disponible para el tejido cerebral que el oxígeno unido a la hemoglobina (20). Además, el trabajo de varios investigadores parece indicar que TOHB permite un uso más eficiente de los niveles de oxígeno de referencia por parte del tejido cerebral lesionado después de los tratamientos, lo que a su vez conduce a un efecto persistente positivo en este tejido (20).

Se ha teorizado que después de una lesión cerebral por cualquier causa, hay un área de "neuronas inactivas" en la zona de penumbra isquémica que aún son viables y potencialmente recuperables si se les da el tratamiento adecuado. Esta área consta de neuronas latentes entre las áreas de tejido muerto y el tejido sano no afectado que lo rodea. .(2,16,17,18,19,jain,22). Parece haber suficiente oxígeno disponible para estas células para mantener la vida celular y los mecanismos de bombeo de iones, pero no lo suficiente para generar potenciales de acción y permitirles actuar como neuronas en funcionamiento (17,19).

La hiperoxia de TOHB causa vasoconstricción de los vasos sanguíneos cerebrales que se ha demostrado que causa una disminución del edema cerebral y la PIC (11,13,6,7,12 fr rockswald). Esta vasoconstricción no parece tener ningún efecto perjudicial sobre el tejido cerebral debido a la gran disponibilidad de oxígeno para el tejido. También hay un efecto beneficioso sobre la BHE, evidenciado por la reducción del defecto de permeabilidad de la BBB posisquémica (jaine,veltkamp, ​​rockswald 52,55,63).

Hay modelos animales bien documentados de TBI y un creciente cuerpo de literatura que usa TOHB en estos modelos animales que verifican las hipótesis y los hallazgos mencionados anteriormente.

Sun et al demostraron una oxigenación penumbral mejorada después del tratamiento con HBO en la isquemia focal utilizando un modelo animal midiendo los marcadores de hipoxia tanto extrínsecos como intrínsecos (SUN). Harch et al utilizaron un modelo de rata de TBI para evaluar los efectos de HBO en el aprendizaje espacial y la memoria, así como su efecto en la densidad de los vasos sanguíneos. Después de recibir una contusión cortical unilateral, las ratas Long-Evans se sometieron a prueba en la Morris Water Task (MWT) 31-33 días después de la lesión. Las ratas se dividieron en un grupo de control no tratado, un grupo de aire normobárico tratado de forma simulada y un grupo de HBO que recibió 80 tratamientos dos veces al día de HBO a 1,5 ATA/90 min. Posteriormente, las ratas se volvieron a analizar en el MWT y luego se sacrificaron. La densidad de los vasos sanguíneos se midió bilateralmente en el hipocampo y se correlacionó con el rendimiento de la MWT. El TOHB provocó un aumento significativo en la densidad vascular del hipocampo (p< 0,001) y una mejora significativa asociada en el aprendizaje espacial (p< 0,001) en comparación con los grupos de control. De manera similar, el aumento de la densidad vascular y la mejora de la MWT en el grupo TOHB estaban altamente correlacionados (p<0,001). (11)

SPECT para investigación y seguimiento Se ha encontrado que las tomografías computarizadas por emisión de fotón único (SPECT) son efectivas para evaluar lesiones postraumáticas en pacientes con LCT y son útiles como medio de seguimiento de la recuperación.

En un estudio prospectivo para evaluar la utilidad de las exploraciones SPECT en el diagnóstico de pacientes con mTBI y su correlación con síntomas clínicos comunes como el síndrome post conmoción cerebral (PCS), amnesia postraumática (PTA) y pérdida de conciencia (LOC), Gawda et al. al encontró alteraciones de la perfusión en el 63% de los pacientes. Esto a diferencia de los hallazgos positivos de la TC en solo el 34% de estos pacientes. En los adultos, el lóbulo frontal se vio afectado con mayor frecuencia, mientras que los lóbulos temporales tenían más probabilidades de estar involucrados en los niños. Se encontró que la exploración SPECT era más sensible que la TC en pacientes que presentaban LOC, PTA y PCS (14).

Jacobs et al evaluaron el valor predictivo de las exploraciones SPECT para el resultado clínico de 136 pacientes con TBI m en un estudio prospectivo. Ninguno de los pacientes tuvo hallazgos anormales en la TC. Todos los pacientes se sometieron a exploraciones SPECT iniciales y exploraciones CT dentro de las 4 semanas posteriores al trauma. Se realizaron evaluaciones de seguimiento 3, 6 y 12 meses después de la lesión. A todos los pacientes con estudios SPECT anormales o deterioro de los hallazgos clínicos se les realizaron exploraciones SPECT de seguimiento en el momento posterior de la evaluación.

La SPECT inicial fue positiva en el 54% de los pacientes con una disminución gradual en el número de exploraciones positivas a lo largo del tiempo. La normalización clínica se produjo más rápidamente que la normalización de los estudios de imagen. El SPECT demostró tener alta sensibilidad y valor predictivo negativo a partir de los 3 meses posteriores a la lesión, por lo que un SPECT temprano negativo es un criterio confiable en la exclusión de secuelas clínicas. Una exploración SPECT inicial positiva no excluyó un resultado clínico positivo; sin embargo, una exploración SPECT positiva a los 12 meses después de la lesión fue un predictor fiable del resultado clínico (13). Golden et al. demostraron una mejora del flujo sanguíneo medido mediante estudios SPECT secuenciales en 50 pacientes con trastornos neurológicos crónicos (10).

SHI Xiao-yan presentó un gran estudio de 310 pacientes en el que se examinó el efecto de TOHB sobre el CBF, así como la utilidad de SPECT en el diagnóstico y evaluación de trastornos neurocognitivos después de una TBI. Se compararon las exploraciones previas y posteriores al tratamiento y el porcentaje de exploraciones SPECT iniciales positivas fue sustancialmente mayor que las encontradas con la TC sola (81,3 % frente a 15,2 %). Después de TOHB, el 63,5 % de las exploraciones SPECT se habían normalizado concomitantemente con una marcada mejoría de los síntomas clínicos de dolor de cabeza, mareos, falta de concentración y mala memoria. Un 36,5 % adicional de las exploraciones SPECT positivas iniciales mostraron entre un 33 y un 66 % de mejora en el CBF junto con una mejora clínica también.

Diseño de estudio propuesto Se reclutarán sesenta pacientes con TBI de cualquier edad que tengan al menos un año después de la lesión con déficits cognitivos estables. Se excluirá a cualquier paciente con déficits neurológicos previos, traumatismo craneoencefálico o abuso de sustancias, así como a cualquier persona con alguna contraindicación para TOHB. Todos los pacientes o sus representantes firmarán un consentimiento informado por escrito antes de su inclusión y el protocolo del estudio será aprobado por el comité local de Helsinki.

Los pacientes serán excluidos si tendrán uno de los siguientes criterios:

1. Habían sido tratados con TOHB por cualquier indicación antes de su inclusión.
2. Tiene alguna otra indicación para TOHB
3. Patología torácica incompatible con cambios de presión
4. Enfermedad del oído interno
5. Pacientes que sufren de claustrofobia.
6. Incapacidad para dar consentimiento informado por escrito por parte del paciente o su representante. Se registrará un historial completo que incluya medicamentos médicos y concurrentes. Los pacientes se someterán a una evaluación de las actividades de la vida diaria (ADL), un examen físico, pruebas neurocognitivas y una exploración SPECT al inicio del estudio. La lesión cerebral traumática leve se definirá de acuerdo con la definición del Congreso Americano de Medicina de Rehabilitación de 1993 como un traumatismo craneal con pérdida del conocimiento que dura menos de 30 minutos, una puntuación de coma de Glasgow (GCS) de 13 o más y amnesia postraumática que dura menos de 24 horas. (Kay et al.).

Los pacientes serán asignados aleatoriamente a dos grupos. El Grupo I recibirá inicialmente 40 tratamientos TOHB consecutivos y el Grupo II ningún tratamiento TOHB. Al final de esta primera fase de aproximadamente dos meses, ambos grupos serán reevaluados con una segunda tomografía SPECT y pruebas neurocognitivas. Entonces habrá un cruce de los dos grupos y el Grupo II (antes sin tratamiento) recibirá tratamiento TOHB mientras que el Grupo I (antes tratado) no recibirá más tratamientos. Una vez más, al final de esta segunda fase, habrá exploraciones SPECT de seguimiento y pruebas neurocognitivas para ambos grupos. Además, al final de cada fase, habrá un interrogador detallado que evaluará los efectos adversos y evaluará cualquier cambio en las AVD.

Se realizará una evaluación de los resultados tras la primera fase comparando las diferencias entre los grupos tratados y no tratados además de permitir evaluar los cambios espontáneos que se produzcan en el grupo no tratado debido al paso del tiempo o una curva de aprendizaje para el evaluación cognitiva.

Después de completar la segunda fase, habrá otra evaluación de los resultados que compare el efecto de TOHB en el Grupo II con su línea de base, así como también evaluará si los efectos observados en el Grupo I se mantienen después de dos meses sin tratamiento.

El tratamiento TOHB consistirá en 40 tratamientos consecutivos de una hora a 1,5 ATA con 100 % de O2 en una unidad multiplaza o monoplaza según la preferencia del paciente. Los tratamientos se darán una vez al día cinco veces a la semana.

Evaluación cognitiva

Análisis estadístico Este es un estudio cruzado aleatorio piloto. Se determinó el tamaño de la muestra de 30 pacientes en cada subgrupo (total 60 pacientes) tanto en el accidente cerebrovascular posisquémico como en el accidente cerebrovascular poshemorrágico para lograr un poder del 90% basado en la siguiente suposición relacionada con el cambio esperado en la evaluación neurológica: diferencia media entre los grupos de al menos el 25 % con una tasa de abandono del 16 % y un alfa del 5 % antes del período de compatibilidad cruzada.

El análisis estadístico se realizará utilizando el software estadístico SPSS-versión 13. Los datos paramétricos se expresarán como medias ± desviaciones estándar y se compararán mediante ANOVA de una vía. Los datos no paramétricos se compararán mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las diferencias entre los resultados que arrojan valores de p inferiores a 0,05 (p<0,05) se considerarán estadísticamente significativas.