O efeito da oxigenoterapia hiperbárica em pacientes que sofrem de deficiência neurológica devido a lesão cerebral traumática

INTRODUÇÃO O traumatismo cranioencefálico (TCE) é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. Devido a melhorias no atendimento médico de emergência, transporte e instalações especializadas em trauma, o número de pessoas que sobrevivem ao TCE com deficiência aumentou significativamente nos últimos anos. As sequelas cognitivas de longo prazo, que muitas vezes não são visíveis, persistem muito além da resolução das deficiências físicas óbvias. Isso combinado com a conscientização relativamente baixa do público em geral designou o TCE como a "epidemia silenciosa" (TBI CDC 2006). A oxigenoterapia hiperbárica (OHB) tem sido sugerida como uma possível modalidade de tratamento para esses casos e estudos preliminares são promissores.

O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia da OHB no tratamento de lesões cerebrais traumáticas leves crônicas (mTBI). Varreduras sequenciais de SPECT do cérebro e testes neurocognitivos serão usados ​​para avaliar a resposta do fluxo sanguíneo cerebral (CBF), a melhora cognitiva e funcional após o tratamento.

Lesões cerebrais traumáticas (TCE) As lesões cerebrais traumáticas são uma das principais causas de morbidade e mortalidade, levando a grandes consequências a longo prazo, tanto em nível pessoal quanto nacional, com cerca de 5,3 milhões de americanos sofrendo de incapacidades permanentes relacionadas ao TCE (24). lesão cerebral nos Estados Unidos é estimada em aproximadamente 1,5 milhões de indivíduos por ano (24,25). No entanto, isso não inclui aqueles indivíduos que não receberam atendimento em uma instalação incluída nos sistemas nacionais de vigilância ou não receberam nenhum atendimento médico e, portanto, provavelmente subestima significativamente o número real de vítimas de TCE. O consenso do NIH de 2006 afirma uma prevalência de 2,5 a 6 milhões de pessoas por ano sofrendo de TCE(23).

Devido a melhorias no atendimento médico de emergência, transporte e instalações especializadas em trauma, o número de pessoas que sobrevivem ao TCE com deficiência aumentou significativamente nos últimos anos. As consequências a longo prazo do TCE são vastas, afetando um grande número de pessoas com um efeito substancial nos próprios pacientes, nas suas famílias e na sociedade como um todo. Essas lesões também representam um fardo econômico significativo para os envolvidos, tanto pessoalmente quanto como sociedade. Aproximadamente 80.000 - 90.000 indivíduos sofrem anualmente de incapacidades de longo prazo, e os custos estimados, incluindo cuidados médicos diretos e despesas indiretas, como potencial de ganho perdido, foram de mais de 60 milhões de dólares em 2001 nos EUA (28).

As sequelas de longo prazo do TCE podem incluir comprometimento do funcionamento físico, cognitivo e psicossocial do indivíduo. As consequências neurológicas são numerosas e complexas afetando vários locais e funções. Os sistemas sensorial, motor e autonômico podem ser afetados e os sintomas podem incluir dores de cabeça, convulsões, defeitos visuais, distúrbios do movimento e distúrbios do sono. As consequências cognitivas também são amplas e variadas. Entre os sintomas mais comumente observados estão déficits de memória e problemas de atenção e concentração. Pode haver função executiva prejudicada, habilidades de resolução de problemas e dificuldades de linguagem, bem como problemas com planejamento, processamento de informações, julgamento e percepção. Enquanto alguns desses sintomas podem ser aparentes imediatamente após a lesão, outros podem se apresentar dias, semanas ou meses após o trauma inicial (Kushner,24). Além disso, pode haver grandes flutuações e mudanças na gravidade e apresentação ao longo do tempo.

Outro campo de dificuldades decorrentes do TCE inclui prejuízos comportamentais, emocionais e psicológicos. Pode haver grandes mudanças de personalidade, incluindo perda ou diminuição da capacidade de iniciar respostas e atividades, desinibição, impulsividade, comportamentos agressivos - tanto verbais quanto físicos, e mudanças no comportamento sexual. Transtornos de personalidade e humor podem aparecer e depressão, ansiedade e mudanças no controle emocional são frequentemente observadas após o TCE.(23) As consequências sociais também podem ser generalizadas e muitas vezes devastadoras. Há um aumento na incidência de divórcio, desemprego crônico, suicídio e abuso de substâncias após o TCE. Mesmo nos estágios mais crônicos, como o paciente está em fase de recuperação, o aumento das demandas impostas a ele no local de trabalho ou na realização de novas tarefas pode revelar problemas com funções executivas e habilidades de planejamento que até então haviam passado despercebidos.

Esses problemas e o fardo de cuidar desses indivíduos por um longo prazo colocam tensões cumulativas na família e em sua rede de apoio. Familiares e cuidadores relatam uma maior ocorrência de depressão, raiva e isolamento social. Estes se combinam para resultar em funcionamento e relacionamentos familiares interrompidos e esses problemas podem persistir ou piorar com o tempo.(24)

HBO para TBI Oxigenoterapia Hiperbárica (HBOT) está em uso desde a década de 1930, quando foi inicialmente usado para doença descompressiva. Pouco tempo depois, os médicos começaram a usar o HBOT para uma variedade de outras condições. O uso da OHB para indicações neurológicas começou no início dos anos 1960 com o trabalho de Smith et al mostrando seu efeito protetor na isquemia cerebral e o de Saltzman mostrando eficácia em pacientes com AVC.(Jain) OHB é a inalação de 100% de oxigênio a pressões superiores a 1 atmosfera absoluta (ATA), a fim de aumentar a quantidade de oxigênio dissolvido no sangue e nos fluidos corporais, permitindo assim o aumento da entrega de oxigênio aos tecidos. O mecanismo pelo qual a OHB melhora o resultado da lesão cerebral é multifacetado.

A teoria de Neubauer e Walker (2000) postula que a OHB melhora o metabolismo cerebral melhorando o funcionamento dos neurônios dormentes e estimulando o crescimento axonal (10). Zhang et al sugerem que os alvos potenciais da oxigenoterapia incluem a prevenção da apoptose, inibição da neuroinflamação e dano da BHE (Zhang pathophysiology 2005, Rossignol). Há estimulação da angiogênese e neovascularização, bem como efeitos diretos nos vasos sanguíneos do cérebro e manutenção da integridade da BHE. (1((5-12)),20) . Da mesma forma, as varreduras de SPECT demonstraram um efeito positivo no fluxo sanguíneo cerebral (CBF) no cérebro danificado após HBOT (2,8,10,16,19,17,neubauer HBOT of closed head,20,). OHB também melhora o funcionamento neurocognitivo em pacientes que sofrem de lesão cerebral crônica. (14,9,6,13,20,21).

Em condições normobáricas, a quantidade de oxigênio dissolvido no sangue é de apenas 0,3 ml/dl. A 1,5 ATA esta quantidade aumenta 10 vezes para 3,2 ml/dl. Usando um modelo animal de camundongos com lesões cerebrais, Daughrty et al (rockswall 9) encontraram um aumento de 250% nos níveis locais de oxigênio no tecido cerebral entre 100% de oxigênio administrado a 1 ATA (103 mmHg) em oposição ao administrado a 1,5 ATA (247 mmHg ). Isso parece sugerir que esse O2 dissolvido está mais prontamente disponível para o tecido cerebral do que o oxigênio ligado à hemoglobina (20). Além disso, o trabalho de vários investigadores parece indicar que a OHB permite o uso mais eficiente dos níveis basais de oxigênio pelo tecido cerebral lesionado após os tratamentos, o que, por sua vez, leva a um efeito persistente positivo nesse tecido (20).

Foi teorizado que após uma lesão cerebral por qualquer causa, há uma área de "neurônios ociosos" na zona de penumbra isquêmica que ainda é viável e potencialmente recuperável se receber o tratamento correto. Esta área consiste em neurônios dormentes entre as áreas de tecido morto e o tecido saudável não afetado ao seu redor. .(2,16,17,18,19,jain,22). Parece haver oxigênio suficiente disponível para essas células para manter a vida celular e os mecanismos de bomba iônica, mas não o suficiente para gerar potenciais de ação e permitir que atuem como neurônios funcionais (17,19).

A hiperóxia da OHB causa vasoconstrição dos vasos sanguíneos cerebrais, o que demonstrou causar uma diminuição do edema cerebral e da PIC (11,13,6,7,12 fr rockswald ). Esta vasoconstrição não parece ter nenhum efeito prejudicial no tecido cerebral devido ao grande aumento da disponibilidade de oxigênio para o tecido. Há também um efeito benéfico na BHE, evidenciado pela redução do defeito de permeabilidade pós-isquêmica da BHE (jaine, veltkamp, ​​rockswald 52,55,63).

Existem modelos animais bem documentados de TCE e um corpo crescente de literatura usando OHB nesses modelos animais, verificando as hipóteses e descobertas acima indicadas.

Sun et al demonstraram melhor oxigenação penumbral após tratamento com HBO em isquemia focal usando um modelo animal medindo marcadores extrínsecos e intrínsecos de hipóxia (SUN). Harch et al usaram um modelo de rato de TCE para avaliar os efeitos da HBO no aprendizado espacial e na memória, bem como seu efeito na densidade dos vasos sanguíneos. Depois de receber uma contusão cortical unilateral, os ratos Long-Evans foram testados na Morris Water Task (MWT) 31-33 dias após a lesão. Os ratos foram divididos em um grupo de controle não tratado, um grupo de ar normobárico com tratamento simulado e um grupo de HBO que recebeu 80 tratamentos de oferta de HBO a 1,5 ATA/90 minutos. Os ratos foram posteriormente testados novamente no MWT e depois sacrificados. A densidade dos vasos sanguíneos foi medida bilateralmente no hipocampo e correlacionada com o desempenho do MWT. A OHB causou um aumento significativo na densidade vascular do hipocampo (p< 0,001) e uma melhora significativa associada no aprendizado espacial (p< 0,001) em comparação com os grupos controle. Da mesma forma, o aumento da densidade vascular e a melhora do MWT no grupo OHB foram altamente correlacionados (p<0,001). (11)

SPECT para investigação e acompanhamento As varreduras de TC por emissão de fóton único (SPECT) demonstraram ser eficazes na avaliação de lesões pós-traumáticas em pacientes com TCE m e são úteis como meio de acompanhamento da recuperação.

Em um estudo prospectivo para avaliar a utilidade dos exames SPECT no diagnóstico de pacientes com mTBI e sua correlação com sintomas clínicos comuns, como síndrome pós-concussão (PCS), amnésia pós-traumática (PTA) e perda de consciência (LOC), Gawda et al encontraram anormalidades de perfusão em 63% dos pacientes. Isso em oposição aos achados positivos da TC em apenas 34% desses pacientes. Em adultos, o lobo frontal foi mais comumente afetado, enquanto os lobos temporais foram mais propensos a estar envolvidos em crianças. O SPECT foi considerado mais sensível do que a TC em pacientes com LOC, PTA e PCS (14).

Jacobs et al avaliaram o valor preditivo de SPECT scans para o resultado clínico de 136 pacientes com mTBI em um estudo prospectivo. Nenhum dos pacientes apresentou achados anormais na TC. Todos os pacientes foram submetidos a exames iniciais de SPECT e tomografia computadorizada dentro de 4 semanas após o trauma. As avaliações de acompanhamento foram realizadas 3, 6 e 12 meses após a lesão. Todos os pacientes com estudos de SPECT anormais ou achados clínicos deteriorados tiveram exames de SPECT de acompanhamento realizados no momento subsequente da avaliação.

O SPECT inicial foi positivo em 54% dos pacientes, com diminuição gradual do número de exames positivos ao longo do tempo. A normalização clínica ocorreu mais rapidamente do que a normalização dos exames de imagem. O SPECT demonstrou ter alta sensibilidade e valor preditivo negativo a partir de 3 meses após a lesão, de modo que um SPECT inicial negativo é um critério confiável na exclusão de sequelas clínicas. Um SPECT inicial positivo não excluiu um resultado clínico positivo, no entanto, um SPECT positivo 12 meses após a lesão foi um preditor confiável para o resultado clínico (13). Golden et al mostraram fluxo sanguíneo melhorado conforme medido por estudos sequenciais de SPECT em 50 pacientes com distúrbios neurológicos crônicos (10).

SHI Xiao-yan apresentou um grande estudo com 310 pacientes no qual foi examinado o efeito da OHB no CBF, bem como a utilidade do SPECT no diagnóstico e avaliação de distúrbios neurocognitivos após TCE. As varreduras pré e pós-tratamento foram comparadas e a porcentagem de varreduras SPECT iniciais positivas foi substancialmente maior do que aquelas encontradas apenas com TC (81,3% vs. 15,2%). Após a OHB, 63,5% dos exames de SPECT normalizaram concomitantemente com melhora acentuada dos sintomas clínicos de dor de cabeça, tontura, falta de concentração e memória fraca. Um adicional de 36,5% dos exames de SPECT positivos iniciais mostraram entre 33-66% de melhora no CBF juntamente com a melhora clínica também.

Projeto de estudo proposto Sessenta pacientes com TCE consentidos em qualquer idade que tenham pelo menos um ano após a lesão com déficits cognitivos estáveis ​​serão recrutados. Qualquer paciente com déficits neurológicos anteriores, traumatismo craniano ou abuso de substâncias será excluído, bem como qualquer pessoa com contra-indicações para OHB. Todos os pacientes ou seus responsáveis ​​assinarão um consentimento informado por escrito antes de sua inclusão e o protocolo do estudo será aprovado pelo comitê local de Helsinque.

Os pacientes serão excluídos se apresentarem um dos seguintes critérios:

1. Tinham sido tratados com OHB para qualquer indicação antes de sua inclusão.
2. Tem alguma outra indicação para OHB
3. Patologia torácica incompatível com alterações de pressão
4. Doença do ouvido interno
5. Pacientes que sofrem de claustrofobia.
6. Incapacidade de dar consentimento informado por escrito pelo paciente ou seu curador. Um histórico completo, incluindo medicamentos médicos e concomitantes, será registrado. Os pacientes serão submetidos à avaliação das atividades da vida diária (AVD), exame físico, testes neurocognitivos e SPECT scan serão realizados no início do estudo. A lesão cerebral traumática leve será definida de acordo com a definição do Congresso Americano de Medicina de Reabilitação de 1993 como um traumatismo craniano com perda de consciência com duração inferior a 30 minutos, pontuação de Coma de Glasgow (GCS) de 13 ou mais e amnésia pós-traumática com duração inferior a 24 horas. (Kay e outros).

Os pacientes serão divididos aleatoriamente em dois grupos. O Grupo I receberá inicialmente 40 tratamentos consecutivos de OHB e o Grupo II nenhum tratamento de OHB. Ao final desta primeira fase de aproximadamente dois meses, ambos os grupos serão reavaliados com um segundo SPECT scan e testes neurocognitivos. Haverá então um cruzamento dos dois grupos e o Grupo II (anteriormente nenhum tratado) receberá tratamento com OHB, enquanto o Grupo I (previamente tratado) não receberá nenhum tratamento adicional. Novamente no final desta segunda fase, haverá exames SPECT de acompanhamento e testes neurocognitivos para ambos os grupos. Além disso, ao final de cada fase, haverá um questionário detalhado avaliando os efeitos adversos e avaliando quaisquer alterações nas AVD.

Haverá uma avaliação dos resultados após a primeira fase comparando as diferenças entre os grupos tratados e não tratados, bem como permitindo avaliar eventuais alterações espontâneas ocorridas no grupo não tratado devido ao passar do tempo ou a uma curva de aprendizado para o avaliação cognitiva.

Após a conclusão da segunda fase, haverá outra avaliação dos resultados comparando o efeito da OHB no Grupo II em comparação com sua linha de base, bem como avaliando se os efeitos observados no Grupo I são mantidos após dois meses sem tratamento.

O tratamento OHB consistirá em 40 tratamentos consecutivos de uma hora a 1,5 ATA com 100% O2 em uma unidade multiplace ou monoplace de acordo com a preferência do paciente. Os tratamentos serão administrados uma vez ao dia, cinco vezes por semana.

avaliação cognitiva

Análise estatística Este é um estudo piloto randomizado cruzado. O tamanho da amostra de 30 pacientes em cada subgrupo (total de 60 pacientes) no pós-AVC isquêmico, bem como no pós-AVC hemorrágico, foi determinado para atingir 90% de poder com base na seguinte suposição relacionada à mudança esperada na avaliação neurológica: diferença média entre os grupos de pelo menos 25% com taxa de queda de 16% e alfa de 5% antes do período de cross match.

A análise estatística será realizada usando o software estatístico SPSS-versão 13. Os dados paramétricos serão expressos como média ± desvio padrão e comparados por ANOVA de uma via. Os dados não paramétricos serão comparados por meio do teste de Kolmogorov-Smirnov. Diferenças entre os resultados com valores de p menores que 0,05 (p<0,05) serão consideradas estatisticamente significativas.