鼻腔内キチン微粒子による免疫効果 (INCA)

研究の概要 目的

主要な

• サイトカイン (TNF-α、IFN-γ、IL-1b、IL-4、IL5、IL、6、IL-8、鼻洗浄液中の IL-10 および IL-13) をプラセボ投与と比較。

セカンダリ

• サイトカイン (TNF-α、IFN-γ、IL-1b、IL-4 IL5、IL、6、IL-8、IL -10 および IL-13) をアクティブ コントロールと比較した鼻洗浄液中。
• 投与前と比較して、投与後４時間および８時間での鼻洗浄液中の総好酸球数およびシステイニルロイコトリエン濃度を評価すること。
• 投与後 4 時間および 8 時間での総鼻症状スコアを評価すること。
• 鼻腔内投与されたキチン微粒子の安全性と忍容性を評価すること。

研究デザイン

この研究は、単回投与、二重盲検プラセボおよび単盲検実薬対照の 3 期間クロスオーバー研究であり、各治療の間に 2 週間のウォッシュアウトがあります。 被験者は研究のために2つのグループに分けられ、無作為化されて、鼻腔内キチン微粒子またはプラセボのいずれかの単回投与が最初の2つの期間に行われ、アクティブコントロール製品であるリポ多糖（LPS）が単回投与されます。第三期。 最初の 2 期間の治療は二重盲検、LPS による 3 番目の期間の治療は単盲検となります。

キチン微粒子 (cmp)、プラセボ、およびアクティブ コントロール製品 (LPS) の各単回投与は、各鼻孔への 2 回の 0.1 ml 計量スプレーで構成されます。 各アプリケーションの総スプレー量は、キチンの総単回用量 2 mg (0.1 ml スプレーあたり 0.5 mg)、および LPS の総単回用量、エンテロバクター アグロメランス由来のエンドトキシン 2 mg (0.5 mg) に相当する 0.4 ml です。 0.1 ml スプレーあたり mg)。

投与が行われる人工気候室は、22°C、1 時間あたり 3.5 ～ 4 回の空気交換、相対湿度 (RH) 35 ～ 40% のクリーンな HEPA フィルター処理された空気で稼働します。

調査対象母集団

この研究には、治療に無作為化された選択基準に適合する12人の健康な被験者が含まれます。 各被験者の参加期間は約42日で、スクリーニングと安全性のフォローアップを含む8回の訪問があります。

治療計画と方法 研究は 3 つのクロスオーバー治療期間で構成され、各被験者 (合計 12 人) は 3 つの治療期間のそれぞれで cmp、プラセボ、または LPS (実薬対照) の単回投与を受けます。 この研究は、持ち越しの潜在的な問題を軽減するために、LPS が最後の期間に投与されるように設計されています。

スクリーニングは、投与の約 2 ～ 6 週間前に実施する必要があります。 インフォームドコンセントを得た後、各被験者は、包含/除外基準を見直し、適格性を確認するためにスクリーニング訪問を受けます。 その後、各被験者は、クリニックでの投与を調整するために、3 つの研究期間のそれぞれについて、2 つの投与グループ (1 グループあたり 6 人の被験者) の 1 つに割り当てられます。 最初のスクリーニングでは、最初に無作為化された被験者の1人が研究から脱落した場合にのみ含まれる4〜8人の追加の被験者（スクリーニングされた合計最大20人）を特定します。 交換された被験者は治療のために無作為に割り付けられ、3回の治療期間すべてを受ける必要があります。

期間 1 の場合、0 日目に、最初の投与群は無作為化され、cmp またはプラセボのいずれかを受け取ります。 被験者は8:30hにクリニックに入院し、順応し、投与前の臨床評価を受け、適格性を確認します。 投与は 10:00 に開始し、以下に定義する手順に従って評価を行います。 被験者はcまでクリニックに留まります。 20時。 翌日（1日目）に、同じ被験者が電話インタビューの安全フォローアップを受けます。 2 日目に、2 番目の投与群は cmp またはプラセボのいずれかを受け取るように無作為化され、翌日 (3 日目) に電話インタビューの安全性フォローアップを再度受け取ります。 期間 2 の 14 日目に、最初の投与群は、以前に割り当てられていない cmp またはプラセボのいずれかの用量を受け取り、翌日 (15 日目) に電話インタビューの安全性フォローアップを受けます。 16日目に、2番目の投薬グループは、以前に割り当てられていない用量、cmpまたはプラセボも受け取り、翌日（17日目）に電話インタビューの安全性フォローアップを再び受け取ります。 期間 3 では、LPS は 28 日目に最初の投与群に投与され、30 日目には 2 番目の投与群に投与されます。それぞれ 29 日目と 31 日目に電話インタビューの安全性フォローアップを行います。

最後の投薬訪問に続いて、被験者は、42日目（+/- 2日）に電話インタビューによる研究終了の安全性評価を受けます。これには、有害事象のチェックが含まれます。

各被験者は、スクリーニング時および治療期間1、2、および3での血液学的評価のために10 mlの血液を提供する必要があります。合計40 mlの血液が、研究の全期間にわたって各被験者から採取されます。

事前投与

1. 口、鼻、肺などの身体検査による安全性評価
2. 症状アンケート
3. 血液学的検査のために採取された血液

4. 頭を前屈させて座った状態で60秒間、鼻オリーブテストによる鼻洗浄を行った

   投与後

5. 4 時間および 8 時間後の鼻症状スコアの測定
6. 4 時間および 8 時間後に実施される音響ライノメトリー テスト
7. 4 時間および 8 時間後に 60 秒間、頭を前屈させて座った状態での鼻オリーブ テストによる鼻洗浄
8. 4 時間および 8 時間後に実施される症状アンケート
9. 安全モニタリング: バイタルサイン、心拍数、血圧を 2 時間、6 時間で測定
10. 投与後 24 時間 (翌日) に行われたフォローアップの安全性インタビューには、有害事象の記録と付随する投薬チェックが含まれます。

一次エンドポイント 以下の鼻洗浄サンプル中の TNF-α、IFN-γ、IL-1b、IL-4、IL5、IL-6、IL-8、IL-10、および IL-13 のレベル (最大濃度) の変化プラセボと比較したcmpの鼻腔内投与。

二次エンドポイント 鼻腔内洗浄後の鼻洗浄サンプル中の TNF-α、IFN-γ、IL-1b、IL-4、IL5、IL-6、IL-8 IL-10 および IL-13 のレベル（最大濃度）の変化リポ多糖アクティブコントロールと比較したcmpの投与。

ベースラインからの変化:

1. cmpの鼻腔内投与後の鼻洗浄液中の総好酸球数およびシステイニルロイコトリエン濃度
2. cmpの鼻腔内投与後4および8時間での総鼻症状スコア

安全性は、cmp対プラセボの投与後の有害事象、バイタルサイン、および鼻の音響鼻腔測定法を使用して評価されます。

統計的評価 サイトカインおよび細胞数について濃度を測定し、試験日および曝露を固定因子として、参加者をランダム因子として含む対数変換データをANOVAモデルで分析する。 これらの変数は、幾何平均、分散係数 (CV)、95% 信頼区間 (CI) を含むエクスポージャー間の相対差、および p 値によって表されます。

データの上限と下限の問題、(参加者内の) 変動の不均一性、または正規分布データの仮定の違反のため、症状スコア (ベースラインからの変化) などの結果のすべてのデータを分析することは適切ではありません。 ANOVAを使用。 ここでは、ノンパラメトリック検定が適用されます。 グループを比較するために、ウィルコクソン順位和検定が使用されます。

ベースラインでの自覚症状は、中央値と四分位範囲で表されます。 「鼻スコアの変化」のデータは箱ひげ図で表されます。 プロットの上部に隣接する値は、75 パーセンタイルに四分位範囲の 3/2 を加えた値よりも小さい最大データ ポイントです。 下隣接値も同様に定義されます。

プラセボとcmp曝露を比較し、可能な「学習効果」を考慮して、データを設計を考慮した標準的な手法で分析します（クロスオーバー）。 参加者は、2 つの露出順序が考えられるため、2 つのグループに分けられます。 cmp曝露前にプラセボ曝露を受けた参加者からなる1つのグループ。プラセボ暴露の前にcmpに暴露された参加者の別のグループ。 １回目と２回目の測定の差に関して２つの群を比較することにより、ｃｍｐとプラセボの暴露の間に差がないという仮説を検証する。 Wilcoxon 順位和検定を使用して、2 つのグループを比較します。 同様の方法で、「学習の効果がない」という仮説をテストします。