糖尿病性末梢神経障害の磁気共鳴診断

バックグラウンド

真性糖尿病は、デンマークで 275,000 人の患者が罹患していると推定される非常に頻度の高い障害です。 糖尿病性末梢神経障害 (DPN) は、診断されないことが多い後期合併症ですが、糖尿病患者の最大 40% に発生する可能性があります。 進行した神経障害は、神経組織に不可逆的な損傷を引き起こす可能性があり、さらなる損傷を避けるために、糖尿病の早期診断とその後の最適な治療が重要です。 DPN は、1 型と 2 型の両方の長期にわたる糖尿病による一般的な合併症です。

神経伝導検査 (NCS) は、DPN を診断するゴールド スタンダードな方法です。 しかし、この技術は時間がかかり、患者に不快感を与え、さらに早期の神経機能障害は NCS によって検出されない場合があります。 末梢神経の磁気共鳴画像法 (MRI) (3 テスラ) は、磁気共鳴ニューログラフィー (MRN) と呼ばれる新しい技術です。 最近の研究では、MRN は個々の神経束の形態学的変化を記録しています。 T2 強調画像では、健康な神経と比較して、神経障害患者の神経の近位部分に高信号が存在します。 この高信号は、NCS では検出されない神経束への初期のより広範な病変を反映していると考えられています。 これは、MRN が末梢神経障害患者の管理における重要なツールになることを示しています。

拡散強調画像 (DWI) や拡散テンソル画像 (DTI) などの最近の技術開発は、現在、末梢神経系の画像化のために評価されています。 DTI は、神経の生理学に関する情報を提供することが期待されており、次のような血管のうっ血を明らかにする可能性があります。神経内膜液の異常な近位蓄積につながる、軸索質の流れの遮断;および遠位ウォーラー変性の変化。 DTI で使用されるファイバー トラッキングは、脳卒中、腫瘍、神経障害手術、機能的脳 MR イメージングの一部のケースで臨床的に実装されています。 さらに、ファイバー追跡は、手根管症候群の神経障害患者に使用されていますが、DPN では末梢神経の生理学的機能の測定としてまだ使用されていません。

治験責任医師、スポンサー、試験設定 患者は、十分に特徴付けられた 1000 人を超える糖尿病患者のコホートから、内分泌および内科部門で募集されます。 主任研究員は、オーフス大学病院の MR センターで生物医学エンジニアとして修士号を取得し、そこで MR スキャン技術を専門とし、それ以来、糖尿病、神経障害、MR 技術、および画像処理を組み合わせた研究に取り組んできました。 研究は、シーメンス AG、コペンハーゲン、内分泌および内科、神経科、オーフス大学病院の MR センター、オーデンセ大学病院の内分泌および内科、ハイデルベルク大学病院の神経放射線科の間で共同で実施されます。

プロジェクトの主な研究者は次のとおりです。

主任研究者 Michael Vaeggemose, MSc, Biomedical Engineering Department of Neurology, Aarhus University Hospital, デンマーク

スーパーバイザー Henning Andersen 教授、MD、PhD、神経科医 デンマーク、オーフス大学病院、神経科

スーパーバイザー Niels Ejskjaer 准教授、MD、PhD、内分泌学者 オーフス大学病院、デンマークの内分泌学および内科部門

スーパーバイザー Knud Yderstraede 准教授、MD、PhD、内分泌学者、オーデンセ大学病院、内分泌科、デンマーク

スーパーバイザー Steffen Ringgaard 准教授、博士号、MR 物理学者 MR センター、オーフス大学病院、デンマーク

目的

このプロジェクトは、糖尿病患者の神経病変を検出するための高磁場 MR 技術の開発を目的としています。 MRI 所見は、従来の評価および神経伝導研究の結果と比較され、臨床診療の一環として妥当性が判断されます。

メソッド

血液サンプル

糖尿病の診断にはHbA1cが使われます。 これは、血液中のヘモグロビンにどれだけのブドウ糖が結合しているかの尺度です。 糖尿病患者の血糖値は健康な人よりも高く、血糖値が 64mmol/mol (8%) を超えると糖尿病のしきい値が確実に存在します。 HbA1cは血液サンプルから決定されます。

臨床神経学的検査

神経障害のある糖尿病患者とない糖尿病患者、遺伝性軸索および脱髄神経損傷患者を対象に、感受性、筋力、および反射の臨床神経学的検査を行いました。 腕と脚の反射の検査は反射ハンマーで行われ、筋力の評価は試験参加者が腕と脚を伸ばしたり曲げたりして検査者からの抵抗中に行われます。 被験者の足裏の感覚を綿棒でテストし、テスト参加者は触って感じることができることを示すものとします。 さらに、試験参加者の靴底の振動感度を音叉でテストします。 筋肉の検査により、その後わずかな筋肉痛が生じる可能性がありますが、それ以外の場合、臨床神経学的検査に関連する重大なリスク、副作用、または不快感はありません。

神経生理学的研究

神経生理学的研究には、電気神経記録法 (ENG) および運動単位数推定 (MUNE) および運動単位数指数 (MUNIX) が含まれます。 神経生理学的研究は、オーフス大学病院の臨床神経生理学部門で、EMG を装備した Keypoint (Medtronic、Skovlunde、Denmark) を使用して行われました。

神経電図（神経伝導検査）

神経伝導研究は、部門の標準化された方法で実行され、次のものが含まれます。

1. 両側の尺骨腓骨、両側および脛骨神経の表面電極による運動神経伝導検査および F 波。
2. 両側の腓腹神経の表面電極を用いた感覚神経伝導研究。

神経伝導速度、感覚および運動電位の振幅、遠位運動潜時および最小 F 波潜時は、神経伝導研究で評価されるパラメーターです。

MUNE マルチポイント刺激 & MUNIX

モーター ユニット数推定 (MUNE) は、研究対象の筋肉で機能しているモーター ユニットの数に関する情報を提供します。 推定値は、複合筋活動電位 (CMAP) の最大値と表面運動単位電位 (SMUP) におけるその筋肉の平均値の比率に基づいています。 現在の研究では、多点刺激 (MPS) を使用して、1 つの下肢の神経と 1 つの上肢の神経を刺激しました。 参加者。 最大 CMAP が表面電極で決定される 1 つの超最大神経刺激があります。

次に、神経が刺激され、0 mA から始まり、観察される最初の全か無かの SMUP まで強度が増加します。 測定された SMUP が変化を示さなくなるまで、強度はさらに変化しました (交替)。 このプロセスは、電極を神経に沿って数ミリ動かすことによって実行されます。 これは、代表数 SMUP が測定されるまで行われます。 10個あたり。 神経。

Motor Unit Number Index (MUNIX) も MUNE 手法です。 上で使用したのと同じ神経でCMAPを取得するために、表面電極を使用して最大神経刺激を1回行います。 次の段階は、最大収縮力の 10% から 90% の間の 10 の異なる収縮による随意収縮に表面干渉パターンを含める筋電図 (EMG) です。

神経生理学的研究 (ENG、MUNE、MUNIX) は、試験参加者 1 人あたり合計 2 時間かかり、結合された小さな表面電極でそれぞれ手または足で実行されます。

筋肉電位と神経電位は、これらの表面電極を介して記録され、皮膚を介した短いサージで神経を刺激します。 これは、皮膚を叩いたり圧迫したりするような感じで、軽度の不快感を伴う場合があります。 それ以外の場合、研究はいかなる種類のリスクや副作用とも関連していません.

MR ニューログラフィー (MRN)

MRN 研究は、Magnetrom Skyra 3 Tesla MR スキャナー (Siemens AG、エアランゲン、ドイツ) で実施されます。これは、次の 5 つのシーケンスで MRN プロトコルを実行するように設定されています。

1. ディクソン
2. スペクトル断熱反転回復 (SPAIR)
3. 短いタウ反転回復 (STIR)
4. T2 強調ターボ スピン エコー (T2 TSE)
5. 拡散強調画像 (DWI)

スキャン テストの前に、被験者は MRI の安全規則を完了し、遵守する必要があります。 MRI スキャン プロセスの説明、アラーム ボール、およびスキャナーが生成するノイズの説明が被験者に説明されます。 神経の可視化のための MRI 法は造影剤を使用しないため、腎機能が低下している可能性のある糖尿病患者の研究に有利です。 対象者はベッドに仰臥位で置かれ、足はスキャナに向けられます。 モーションアーティファクトを最小限に抑えるために、フォームパッドを使用して下肢を軽く固定します。 フォーム パッドと下肢の周囲には、16 チャンネルの Peripheral Angio Array コイル (Siemens AG、Erlangen、Germany) または複数の 18 チャンネル Body Matrix コイル (Siemens AG、Erlangen、Germany) が配置されています。 聴覚障害を避けるために、被験者の耳に聴力保護具を装着します。 問題が発生した場合、被験者はいつでも片手にあるアラーム ボールを握ることができ、圧力をかけて調査員と直接接触し、患者をスキャナーから移動させることができます。 スキャンプロセスは、着替え、指示、スキャンで 2 時間かかると予想されます。 MRI スキャンは、いかなる種類のリスクや副作用とも関連付けられていません。

定量官能検査

定量的官能検査 (QST) を使用して、コンピュータ化された官能評価システム (CASE IV WR Medical Electronics, Stillwater, MN, USA) を介して振動閾値を決定します。 この研究では、利き手の人差し指と利き手ではない足の親指のそれぞれに生じる振動を知覚する試験参加者の能力を調査しました。 さらに、温度変化と一体の痛みの知覚は、神経学的苦痛の段階と範囲を表しています。 テストは、通常の感度の患者固有のしきい値を超えているか、または患者の感度が低下または誇張されている程度であると評価されます。 温度テストは、皮膚に電極を当てます。 電極の電圧を調整することにより、1 秒あたり 40 度の直線的な増減で電極の熱が変化します。 その間、患者は温度の不快感を感じるかどうか尋ねられます。 QST には、副作用、リスク、または不快感はありません。

等速ダイナモメトリー

トレイル被験者の筋力は、等速性ダイナモメトリーによって決定されます。 このテストでは、利き腕の肩屈筋と伸筋、および非利き脚の足首屈筋と伸筋の最大等速性強度を測定します。 試験参加者は、抵抗中に一度に 1 つずつ筋肉を収縮させ、研究は最大 8 回の繰り返しで構成されます。 これは、Biodex System 3 PRO ダイナモメーター (Biodex Medical Systems Inc. NY、USA) であり、標準化されたプロトコルに従います。 非常にまれなケースでは、筋肉の緊張と腱炎（2‰未満）が発生する可能性がありますが、さらなるリスク、副作用、または不快感は等速性ダイナモメトリーの使用に関連していません.

統計上の考慮事項

一致したグループ間の比較は、対応のない t 検定または Wilcoxon の符号付き順位検定などの従来の統計手法を使用して実行されます。 いくつかのグループの変動分析では、ANOVA と ANCOVA が使用されます。 調査結果の有効性を判断するには、0.05 未満の p 値の有意差を決定する必要があります。 推定感度 1 と特異度 0.7 が与えられた場合、健康であるか DPN を患っているかという 2 つの結果から従来の方法を MRI 法と比較すると、必要なサンプル サイズを決定することができます。 有意水準5%のマクネマー検定から検出力計算を行い、少なくとも50人の被験者(神経障害のある健康な糖尿病患者およびない糖尿病患者)の必要なサンプルサイズを与えました。 軸索および脱髄神経病変を有する患者の包含は、軸索および脱髄のみの損傷と糖尿病性末梢神経障害との類似性を比較するために、現在の数値では統計的検出力の計算に基づいていません。

ボランティア

このトレイルは、神経障害の有無にかかわらず、I 型および II 型糖尿病の患者で構成されています。 患者は、内分泌科、Noerrebrogade 44、オーフス大学病院で募集されます。 遺伝性軸索および脱髄神経障害の患者は、オーフス大学病院の神経科、Noerrebrogade 44 に含まれます。 健康な被験者は、公共メディアを通じて募集されます。 研究の 3 年間のコースでは、神経障害の有無にかかわらず 90 人の糖尿病患者、遺伝性軸索神経障害の患者 10 人、脱髄神経障害の患者 10 人、および 35 人の健康な対照被験者が含まれると予想されます。 これは、合計 145 の科目に相当します。

副作用、リスク、デメリット

クリニックの神経学的検査では、被験者の反射神経、筋力、感受性をテストします。 筋力のテストは軽い筋肉痛を引き起こす可能性がありますが、それ以外の場合、クリニックの神経学的テストに関連する重大なリスク、副作用、または欠点はありません.

振動閾値は、コンピューターベースの官能評価システム (CASE IV、WE Medical Electronics、スティルウォーター、ミネソタ州、米国) によって決定され、重大なリスク、副作用、または欠点とは関係ありません。

筋力の検査には、Biodex System 3 PRO dynamometer (Biodex Medical Systems Inc. NY、USA）が使用されています。 非常にまれなケースですが、筋肉の緊張や腱炎 (2 ‰未満) が検査に関連しています。それ以外の場合、検査に関連する重大なリスク、副作用、または欠点はありません。

神経生理学的検査 (ENG、MUNE、および MUNIX) は、皮膚を通る電流の短いバーストで表面電極を使用して実行されます。 皮膚の下または皮膚内を叩いたり圧迫したりするように感じ、不快感につながる可能性があります. これに加えて、テストは重大なリスク、副作用、または欠点とは関係ありません。

MRスキャンは既知のリスクとは関係がなく、スキャン中にスキャナーが発する高い音による不快感を避けるために、患者の耳は防音耳栓またはヘッドフォンで保護されます。 患者の頭はスキャナの外に置かれ、足はスキャナの中にあり、患者が閉所恐怖症を感じるリスクを取り除きます。

血液検査は、わずかな不快感と、針注射部位での血液の蓄積と感染のわずかなリスクに関連している可能性があります。 感染の兆候（発疹、発熱、圧痛、腫れ）がある場合、被験者は治験責任医師または緊急治療室を探す必要があります。 血液検査に関連する合計失血量は 250ml を超えません。これは、献血に含まれる量よりもはるかに少ない値です。

血液検査は分析され、その後破棄されます。 本事業ではバイオバンクは設立しない。

プロジェクトへの参加に重大な副作用やリスクがないため、プロジェクトは科学的に倫理的に正当であると見なされます。

経済状況

プロジェクトに関連する費用は、関係部門が負担します。 研究者は、プロジェクトに経済的な利益相反はありません。 口頭説明と試験にかかる交通費は、各部門で使用されているガイドラインに関して返金されます。 国のガイドラインに関しては、被験者はプロジェクトでの分割に対して補償金を支払われます。

結果の公表

結果は、結果が肯定的、否定的、または決定的でないかに関係なく、バンクーバーの規制を考慮して、認められた国際紙に掲載されます。

対象者はプロジェクトの結果に関する情報を希望するかどうか、調査員に知らせることができます。調査員は関心のある対象者に情報を送信します。

国家倫理委員会の審査

このプロジェクトは、デンマークのデータ保護庁であるデンマーク国立健康研究倫理委員会 (nr. 1-10-72-85-13) および部門の法律。

ボランティア募集

末梢神経疾患および非神経障害性糖尿病患者を有する被験者は、オーフス大学病院の神経科および内分泌科の診療所で募集されます。 関連する潜在的な被験者は、神経科クリニックまたは内分泌科クリニックへの計画された訪問を通じて特定されます。 潜在的な被験者（健康な対照者、糖尿病患者、末梢神経疾患の患者）は、研究プロジェクトに関する詳細情報が必要な場合は、手紙、電子メール、または電話で主任研究員のマイケル・ベゲモースに連絡するように要求する、研究プロジェクトに関する書面による情報を受け取ります。 健康な対照被験者は、公共の掲示板や地元の新聞に情報資料を掲載し、主な研究者の電話番号と電子メールアドレスを示すことによって募集されます。 プロジェクトについてさらに情報が必要な潜在的なボランティアは、その後、健康科学研究プロジェクトへの参加に関する書面による参加者情報と国家倫理委員会の情報を受け取り、情報インタビューを求めます。 潜在的な対象者は、情報インタビューに同伴者を連れてくる機会があり、彼/彼女が選択した場合、プロジェクトへの参加を中止する権利が通知されます。

情報インタビューは、博士課程の学生、修士課程の生物医学エンジニア、Michael Vaeggemose によって行われます。Michael Vaeggemose は、深い知識とスタジオとの密接な関係を持ち、そうするために必要な学歴を持っています。 オーフス大学病院の邪魔されない環境の会議室で行われた会話。潜在的な試験参加者は同伴者を連れてくる機会があります。 面接時に生物医学研究プロジェクトへの参加要請があることを示し、研究プロジェクトについて専門用語を使用せずに口頭で理解できるプレゼンテーションを行った。 インタビュー中、対象者が口頭での情報を聞いたり、質問したりするのに十分な時間があります。 会話は、経験、成熟度、年齢などの観点から受益者の個々の要件に適応しました. インタビューは書面による参加者情報に基づいて行われ、研究プロジェクトへの参加に関連する予測可能なリスク、副作用、合併症、不便さ、および研究プロジェクトへの参加に関連する予期しないリスクと影響が含まれる可能性があります。 さらに、健康状態、純粋に個人的な事項、およびその他の機密情報に関する情報は、法定品質の研究を実施する責任者に開示および処理される可能性があると述べられています。 対象者は、プロジェクトにおける新しい必須健康データの知識を拒否する権利についても通知されます。

情報面談の後、潜在的な治験参加者は、同意書に署名する前に少なくとも 1 週間考える必要があります。 被験者はいつでも結果を伴わずに研究プロジェクトから脱退することができます。 書かれた患者情報によって証明されるように、患者の記録にアクセスすることが望まれます。 情報面談の後、研究の完了中に、被験者の安全性に関して試験のリスク、合併症、および不利な点に関する新しいデータが大幅に変更された場合、参加者に通知されます。 研究が被験者の健康状態に関する重要な情報を示した場合、これが望ましくないことを明確に表明しない限り、個々の治験参加者に開示されます。 被験者には、結果と個人への影響が通知されます。 プロジェクトの完了時に、プロジェクトの主な結果を要約したデンマーク語の短いわかりやすいレポートが作成されます。個々の治験参加者は、プロジェクトの主任研究者 (Michael Vaeggemose) に連絡することで入手できます。 研究プロジェクトが中断された場合、治験参加者にはその理由が通知されます。