Diagnostyka rezonansu magnetycznego obwodowej neuropatii cukrzycowej

Tło

Cukrzyca jest bardzo częstym schorzeniem, którego występowanie ocenia się na 275 000 pacjentów w Danii. Cukrzycowa neuropatia obwodowa (DPN) jest późnym powikłaniem, które często pozostaje niezdiagnozowane, ale może wystąpić nawet u 40% pacjentów z cukrzycą. Zaawansowana neuropatia może powodować nieodwracalne uszkodzenia tkanki nerwowej i aby uniknąć dalszych uszkodzeń, ważna jest wczesna diagnoza, a następnie optymalne leczenie cukrzycy. DPN jest częstym powikłaniem związanym z długotrwałą cukrzycą zarówno typu 1, jak i typu 2.

Badania przewodnictwa nerwowego (NCS) to złoty standard w diagnostyce DPN. Jednak technika ta jest czasochłonna i wprowadza dyskomfort dla pacjenta, a ponadto wczesna dysfunkcja nerwów może nie zostać wykryta przez NCS. Rezonans magnetyczny (MRI) (3 tesle) nerwów obwodowych to nowa technika zwana neurografią rezonansu magnetycznego (MRN). W ostatnich badaniach MRN udokumentował zmiany morfologiczne w poszczególnych wiązkach nerwowych. W obrazach T2-zależnych hiperintensywność występuje w proksymalnych częściach nerwów u pacjentów z neuropatią w porównaniu z nerwami zdrowymi. Uważa się, że ta hiperintensywność odzwierciedla wczesne i bardziej rozległe uszkodzenia pęczków nerwowych, które nie są wykrywane przez NCS. Wskazuje to, że MRN stanie się ważnym narzędziem w postępowaniu z pacjentem z neuropatiami obwodowymi.

Najnowsze osiągnięcia techniczne, takie jak obrazowanie ważone dyfuzją (DWI) i obrazowanie tensora dyfuzji (DTI), są obecnie oceniane pod kątem obrazowania układu nerwów obwodowych. Oczekuje się, że DTI dostarczy informacji na temat fizjologii nerwów i może ujawnić przekrwienie naczyń, takie jak; blokada przepływu aksoplazmatycznego, prowadząca do nieprawidłowego proksymalnego gromadzenia się płynu śródnerwowego; i dystalne zmiany zwyrodnieniowe Wallera. Śledzenie włókien stosowane w DTI jest klinicznie wdrażane w niektórych przypadkach udaru mózgu, guzów, operacji neuropatii i funkcjonalnego obrazowania MR mózgu. Ponadto śledzenie włókien było stosowane u pacjentów neuropatycznych z zespołem cieśni nadgarstka, ale nie zostało jeszcze zastosowane w DPN jako miara fizjologicznej funkcji nerwów obwodowych.

Badacz, sponsor i wyznaczający szlak Pacjenci będą rekrutowani w Klinice Endokrynologii i Chorób Wewnętrznych z kohorty ponad 1000 dobrze scharakteryzowanych pacjentów z cukrzycą. Główny badacz ukończył studia magisterskie jako inżynier biomedyczny w Centrum MR Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus, gdzie specjalizował się w technikach skanowania MR i od tego czasu zajmuje się badaniami łączącymi cukrzycę, neuropatię, techniki MR i przetwarzanie obrazu. Badania będą prowadzone we współpracy między Siemens AG, Kopenhaga, Oddziałem Endokrynologii i Chorób Wewnętrznych, Oddziałem Neurologii, Centrum MR Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus, Oddziałem Endokrynologii i Chorób Wewnętrznych Szpitala Uniwersyteckiego w Odense oraz Oddziałem Neuroradiologii Szpitala Uniwersyteckiego w Heidelbergu.

Głównymi badaczami projektu są:

Główny badacz Michael Vaeggemose, mgr, Wydział Inżynierii Biomedycznej Neurologii, Szpital Uniwersytecki w Aarhus, Dania

Opiekun Henning Andersen Profesor, doktor nauk medycznych, neurolog Oddział Neurologii Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus, Dania

Kierownik Niels Ejskjaer Profesor nadzwyczajny, doktor nauk medycznych, endokrynolog Oddział Endokrynologii i Chorób Wewnętrznych Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus, Dania

Kierownik Knud Yderstraede profesor nadzwyczajny, doktor medycyny, endokrynolog Oddział Endokrynologii, Szpital Uniwersytecki w Odense, Dania

Kierownik Steffen Ringgaard Profesor nadzwyczajny, doktor fizyki MR Centrum MR, Szpital Uniwersytecki w Aarhus, Dania

Cel

Projekt ten ma na celu opracowanie technik rezonansu magnetycznego o wysokim polu do wykrywania uszkodzeń nerwów u pacjentów z cukrzycą. Wyniki MRI zostaną porównane z wynikami konwencjonalnych ocen i badań przewodnictwa nerwowego w celu określenia ważności w ramach praktyki klinicznej.

Metody

Próbka krwi

W diagnostyce cukrzycy stosuje się HbA1c. Jest to miara ilości glukozy wiążącej się z hemoglobiną we krwi. Diabetycy mają wyższy poziom cukru we krwi niż zdrowi, istnieje zdecydowanie próg dla cukrzycy, dla którego wartości glukozy przekraczają 64mmol/mol (8%). HbA1c określa się z próbki krwi.

Kliniczne badanie neurologiczne

Diabetycy z neuropatią i bez neuropatii, pacjenci z dziedzicznymi uszkodzeniami nerwów aksonalnych i demielinizacyjnych badani za pomocą klinicznego neurologicznego testu wrażliwości, siły mięśniowej i odruchów. Badanie odruchów w rękach i nogach wykonywane młotkiem refleksyjnym natomiast ocena siły mięśniowej jest wykonywana przez uczestników próby w celu rozciągania i zginania rąk i nóg podczas oporu ze strony egzaminatora. Wrażliwość podeszew badanych jest badana za pomocą bawełnianego wacika, a uczestnik testu wskazuje, że dotyk może być wyczuwalny. Ponadto za pomocą kamertonu badana jest wrażliwość podeszew uczestników na wibracje. Istnieje możliwość, że test mięśni doprowadzi następnie do lekkiego bólu mięśni, ale poza tym nie będzie znaczącego ryzyka, skutków ubocznych ani dyskomfortu związanego z klinicznymi badaniami neurologicznymi.

Badania neurofizjologiczne

Badania neurofizjologiczne obejmują elektroneurografię (ENG) oraz ocenę liczby jednostek motorycznych (MUNE) i wskaźnik liczby jednostek motorycznych (MUNIX). Badania neurofizjologiczne przeprowadzone na Oddziale Neurofizjologii Klinicznej Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus przy użyciu Keypoint wyposażonego w EMG (Medtronic, Skovlunde, Dania).

Elektroneurografia (badanie przewodnictwa nerwowego)

Badania przewodnictwa nerwowego są przeprowadzane przy użyciu znormalizowanych metod wydziału i obejmują:

1. Badanie przewodnictwa nerwu ruchowego i fal F za pomocą elektrod powierzchniowych na kości strzałkowej łokciowej, nerwach obustronnych i piszczelowych, obustronnie.
2. Badanie przewodnictwa nerwu czuciowego za pomocą elektrod powierzchniowych nerwu łydkowego, obustronnie.

Prędkości przewodzenia nerwów, amplitudy potencjału czuciowego i motorycznego, dystalne opóźnienia motoryczne i minimalne opóźnienia załamków F to parametry, które należy ocenić za pomocą badań przewodnictwa nerwowego.

Stymulacja wielopunktowa MUNE i MUNIX

Oszacowanie liczby jednostek motorycznych (MUNE) dostarcza informacji o liczbie funkcjonujących jednostek motorycznych w badanym mięśniu. Oszacowanie opiera się na stosunku maksymalnego złożonego potencjału czynnościowego mięśni (CMAP) i średniej wartości tego mięśnia do powierzchniowych potencjałów jednostek motorycznych (SMUP). W prezentowanych badaniach zastosowano Stymulację Wielopunktową (MPS) do stymulacji nerwu jednej kończyny dolnej oraz nerwu jednej kończyny górnej na ok. uczestnik. Istnieje jedna supramaksymalna stymulacja nerwu, przy której maksymalny CMAP jest określany za pomocą elektrod powierzchniowych.

Następnie nerw jest stymulowany, zaczynając od 0 mA i zwiększając intensywność do pierwszego zaobserwowanego SMUP typu „wszystko albo nic”. Intensywność zmieniała się dalej, aż zmierzony SMUP nie wykazał zmiany (przemienności). Proces odbywa się poprzez przesuwanie elektrody o kilka milimetrów wzdłuż nerwu. Odbywa się to do momentu zmierzenia reprezentatywnej liczby SMUP ok. 10 za. nerw.

Indeks liczby jednostek motorycznych (MUNIX) jest również techniką MUNE. Przeprowadzona zostanie jedna supramaksymalna stymulacja nerwu elektrodami powierzchniowymi w celu uzyskania CMAP w tym samym nerwie, co powyżej. Kolejnym etapem jest elektromiografia (EMG) z włączeniem wzorca interferencji powierzchniowej do dobrowolnego skurczu, typowo przez 10 różnych skurczów pomiędzy 10% a 90% maksymalnej siły skurczu.

Badania neurofizjologiczne (ENG, MUNE, MUNIX) trwają łącznie 2 godziny na uczestnika badania i są wykonywane na małych elektrodach powierzchniowych, odpowiednio w dłoniach lub stopach.

Potencjał mięśni i nerwów rejestrowany przez te elektrody powierzchniowe w celu stymulacji nerwu krótkimi skokami przez skórę. Przypomina to bicie lub uciskanie skóry i może wiązać się z lekkim dyskomfortem. Poza tym badania nie wiążą się z żadnym ryzykiem ani skutkami ubocznymi.

Neurografia MR (MRN)

Badanie MRN zostanie przeprowadzone na skanerze Magnetrom Skyra 3 Tesla MR (Siemens AG, Erlangen, Niemcy), który jest skonfigurowany do wykonywania protokołu MRN z następującymi 5 sekwencjami.

1. DIXON
2. Widmowe odzyskiwanie inwersji adiabatycznej (SPAIR)
3. Krótki powrót do inwersji tau (STIR)
4. T2-ważone turbo echo spinowe (T2 TSE)
5. Obrazowanie ważone dyfuzją (DWI)

Przed badaniem skanem osoba badana musi wypełnić i przestrzegać zasad bezpieczeństwa MRI. Opis procesu skanowania MRI, kuli alarmowej oraz opis dźwięków wytwarzanych przez skaner jest opisywany podmiotowi. Metody MRI do wizualizacji nerwów nie wykorzystują środków kontrastowych, co jest korzystne w badaniu pacjentów z cukrzycą, którzy mogą mieć upośledzoną czynność nerek. Pacjent leży na łóżku z nogami skierowanymi w stronę skanera. Aby zminimalizować artefakty ruchowe, zastosowano lekkie mocowanie podudzia za pomocą piankowych podkładek. Wokół piankowych podkładek i kończyn dolnych znajduje się 16-kanałowa cewka Peripheral Angio Array (Siemens AG, Erlangen, Niemcy) lub wiele 18-kanałowych cewek Body Matrix (Siemens AG, Erlangen, Niemcy). Aby uniknąć uszkodzenia słuchu, na ucho pacjenta zakłada się ochronnik słuchu. W przypadku wystąpienia problemów badany może w każdej chwili ścisnąć znajdującą się w jednej ręce kulę alarmową, naciskając na nią, co spowoduje nawiązanie bezpośredniego kontaktu z badaczem i wyprowadzenie pacjenta ze skanera. Oczekuje się, że proces skanowania zajmie 2 godziny ze zmianą szmatki, instrukcjami i skanowaniem. Skany MRI nie są związane z żadnym ryzykiem ani skutkami ubocznymi.

Ilościowe badanie sensoryczne

Ilościowe testy sensoryczne (QST) służą do określenia progu drgań za pomocą skomputeryzowanego systemu oceny sensorycznej (CASE IV WR Medical Electronics, Stillwater, MN, USA). W tym badaniu zbadano zdolność uczestników badania do postrzegania wibracji wywołanych odpowiednio dominującym palcem wskazującym i niedominującym dużym palcem stopy. Ponadto zmienność temperatury i odczuwanie bólu w jedności opisuje etap i zakres dolegliwości neurologicznych. Test jest oceniany pod kątem przekroczenia określonych przez pacjenta progów normalnej wrażliwości lub zakresu obniżonej lub nadmiernej wrażliwości pacjenta. Test termiczny to elektroda przykładana do skóry. Regulując napięcie elektrody modyfikowano ciepło elektrody z liniowym zwiększaniem lub zmniejszaniem rozwoju o 40 stopni na sekundę. W międzyczasie pacjent zostanie zapytany, czy odczuwa dyskomfort temperaturowy. QST nie wiąże się ze skutkami ubocznymi, ryzykiem ani dyskomfortem.

Dynametria izokinetyczna

Siła mięśniowa badanych jest określana za pomocą dynamometrii izokinetycznej. Test mierzy maksymalną siłę izokinetyczną mięśni zginaczy i prostowników ramienia dominującej ręki oraz mięśni zginaczy i prostowników stawu skokowego nogi niedominującej. Uczestnik próby napina mięśnie pojedynczo podczas oporu, a badanie składa się maksymalnie z ośmiu powtórzeń. Odbywa się to za pomocą dynamometru Biodex System 3 PRO (Biodex Medical Systems Inc. NY, USA) i postępuje zgodnie ze standardowym protokołem. W bardzo rzadkich przypadkach może wystąpić nadwyrężenie mięśni i zapalenie ścięgien (poniżej 2 ‰), dalsze ryzyko, działania niepożądane lub dyskomfort nie są związane z zastosowaniem dynamometrii izokinetycznej.

Względy statystyczne

Porównanie między dobranymi grupami zostanie przeprowadzone przy użyciu konwencjonalnych metod statystycznych, testu t dla nieparzystych lub testów nieparametrycznych, takich jak test rang ze znakami Wilcoxona. W analizach zmienności kilku grup zastosowane zostaną ANOVA i ANCOVA. Aby określić ważność wyników, należy określić istotną różnicę wartości p poniżej 0,05. Porównanie metod konwencjonalnych z metodą MRI na podstawie wyniku binarnego bycia zdrowym lub cierpiącym na DPN, przy szacowanej czułości 1 i specyficzności 0,7, umożliwia określenie wymaganej wielkości próby. Na podstawie testu McNemara ze znaczącym poziomem 5% przeprowadzono obliczenia mocy, uzyskując potrzebną wielkość próby co najmniej 50 osób (zdrowych i chorych na cukrzycę z neuropatią i bez). Włączenie pacjentów z aksonalnymi i demielinizowanymi uszkodzeniami nerwów, w celu porównania podobieństwa wyłącznie aksonalnych i demielinizowanych uszkodzeń do cukrzycowej neuropatii obwodowej, w obecnych liczbach nie jest oparte na statystycznym obliczeniu mocy.

Wolontariusze

Szlak składa się z pacjentów z cukrzycą typu I i typu II, z neuropatią i bez neuropatii. Pacjenci będą rekrutowani na Oddziale Endokrynologii, Noerrebrogade 44, Szpital Uniwersytecki w Aarhus. Pacjenci z dziedziczną neuropatią aksonalną i demielinizacyjną będą przyjmowani na Oddział Neurologii, Noerrebrogade 44, Szpital Uniwersytecki w Aarhus. Osoby zdrowe będą rekrutowane za pośrednictwem mediów publicznych. Oczekuje się, że w ciągu 3 lat badania obejmie 90 diabetyków z neuropatią i bez neuropatii, 10 pacjentów z dziedziczną neuropatią aksonalną i 10 pacjentów z neuropatią demielinizacyjną oraz 35 zdrowych osób kontrolnych. Daje to w sumie 145 przedmiotów.

Skutki uboczne, ryzyko i wady

Kliniczne badania neurologiczne badają refleks, siłę mięśni i wrażliwość. Badanie siły mięśniowej może powodować lekkie bóle mięśniowe, ale poza tym nie będzie żadnych znaczących zagrożeń, skutków ubocznych ani wad związanych z klinicznymi badaniami neurologicznymi.

Próg wibracji jest określany za pomocą komputerowego systemu oceny sensorycznej (CASE IV, WE Medical Electronics, Stilwater, MN, USA) i nie wiąże się ze znaczącym ryzykiem, skutkami ubocznymi ani wadami.

Do badania siły mięśniowej służy dynamometr Biodex System 3 PRO (Biodex Medical Systems Inc. NY, USA). I bardzo rzadkie przypadki nadwyrężenia mięśni i zapalenia ścięgien (mniej niż 2 ‰) I połączenie z badaniem, w przeciwnym razie nie będzie żadnych znaczących zagrożeń, skutków ubocznych ani wad związanych z testami.

Badania neurofizjologiczne (ENG, MUNE, MUNIX) wykonuje się elektrodami powierzchniowymi z krótkimi impulsami prądu elektrycznego przez skórę. Czuje się to jak bicie lub uciskanie pod lub w skórze i może wiązać się z dyskomfortem. Poza tym testy nie wiążą się ze znaczącym ryzykiem, skutkami ubocznymi lub wadami.

Skanowanie MR nie wiąże się z żadnym znanym ryzykiem, a uszy pacjenta będą chronione dźwiękochłonnymi zatyczkami do uszu lub słuchawkami, aby uniknąć dyskomfortu związanego z wysokim dźwiękiem emitowanym przez skaner podczas skanowania. Głowa pacjenta zostanie umieszczona na zewnątrz skanera, a nogi w skanerze, co wyeliminuje ryzyko wywołania u pacjenta klaustrofobii.

Badanie krwi może wiązać się z lekkim dyskomfortem i niewielkim ryzykiem rozwoju nagromadzenia krwi i infekcji w miejscu wkłucia igły. W przypadku jakichkolwiek oznak infekcji (wysypka, uczucie gorąca, tkliwość, obrzęk) pacjent musi zgłosić się do badacza lub na pogotowie. Det łączna utrata krwi w związku z badaniem krwi nie przekroczy 250 ml, czyli dużo mniej niż oddanie krwi.

Badanie krwi jest analizowane i niszczone po. W ramach tego projektu nie powstanie biobank.

Ponieważ udział w projekcie nie wiąże się z istotnymi skutkami ubocznymi i ryzykiem, uważa się, że projekt jest naukowo uzasadniony etycznie.

Warunki ekonomiczne

Wydatki związane z projektem pokrywają zaangażowane działy. Naukowcy nie mają ekonomicznego konfliktu interesów w projekcie. Koszty transportu w związku z ustną informacją i badaniem są zwracane zgodnie z wytycznymi stosowanymi w oddziałach. Zgodnie z krajowymi wytycznymi podmiotom zostanie wypłacone odszkodowanie za udział w projekcie.

Publikacja wyników

Wyniki zostaną opublikowane w uznanej międzynarodowej gazecie z uwzględnieniem przepisów Vancouver, niezależnie od tego, czy wyniki są pozytywne, negatywne czy niejednoznaczne.

Jeśli badani życzą sobie informacji o wynikach projektu, mogą poinformować o tym badacza, a on prześle informacje zainteresowanym podmiotom.

Przegląd krajowej komisji etycznej

Projekt jest zgłoszony i zatwierdzony przez Duńską Agencję Ochrony Danych, Duńską Narodową Komisję ds. Etyki Badań nad Zdrowiem (nr. 1-10-72-85-13) i ustawodawstwa departamentu.

Rekrutacja wolontariuszy

Pacjenci z chorobą nerwów obwodowych oraz pacjenci z cukrzycą nieneuropatyczną są rekrutowani do kliniki Oddziału Neurologii i Oddziału Lekarskiego Endokrynologii Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus. Odpowiednie potencjalne osoby zostaną zidentyfikowane podczas ich planowanej wizyty w poradni neurologicznej lub poradni endokrynologicznej. Potencjalni uczestnicy (zdrowe grupy kontrolne, diabetycy i pacjenci z chorobą nerwów obwodowych) otrzymają pisemną informację o projekcie badawczym z prośbą o kontakt listowny, e-mailowy lub telefoniczny z głównym badaczem Michaelem Vaeggemose w celu uzyskania dalszych informacji na temat projektu badawczego. Zdrowe osoby kontrolne będą rekrutowane poprzez umieszczanie materiałów informacyjnych na publicznych tablicach ogłoszeń iw lokalnej gazecie, podając numer telefonu i adres e-mail głównego badacza. Potencjalni ochotnicy, którzy chcą uzyskać dalsze informacje na temat projektu, otrzymają następnie pisemne informacje o uczestnikach i informacje Krajowych Komisji Etyki dotyczące udziału w projekcie badawczym dotyczącym nauk o zdrowiu i wezwą na rozmowę informacyjną. Potencjalny uczestnik ma możliwość przyprowadzenia osoby towarzyszącej na wywiad informacyjny i jest informowany o prawie do rezygnacji z udziału w projekcie, jeśli sobie tego życzy.

Wywiad informacyjny prowadzony jest przez doktorantów, mgr inżyniera biomedycznego, Michaela Vaeggemose, który posiada dogłębną wiedzę i bliski związek z pracownią oraz posiada niezbędne do tego kwalifikacje akademickie. Rozmowa odbywa się w sali konferencyjnej w niezakłóconym otoczeniu Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus, gdzie potencjalny uczestnik badania ma możliwość zabrania osoby towarzyszącej. Wskazał podczas rozmowy kwalifikacyjnej, że istnieje prośba o udział w projekcie badań biomedycznych i przedstawił ustnie zrozumiałą prezentację projektu badawczego bez użycia terminów technicznych. Podczas rozmowy będzie wystarczająco dużo czasu, aby osoba badana wysłuchała ustnych informacji i zadała pytania. Rozmowa dostosowała indywidualne wymagania beneficjenta pod względem doświadczenia, dojrzałości, wieku itp. Wywiad będzie oparty na pisemnych informacjach od uczestnika i będzie zawierał wszelkie możliwe do przewidzenia zagrożenia, skutki uboczne, komplikacje i niedogodności związane z udziałem w projekcie badawczym oraz że mogą wystąpić nieprzewidziane zagrożenia i skutki związane z udziałem w projekcie badawczym. Ponadto stwierdza się, że informacje o stanie zdrowia, sprawach czysto prywatnych oraz inne informacje poufne mogą być ujawniane i przetwarzane przez osoby odpowiedzialne za realizację ustawowej jakości badania. Podmiot jest również informowany o prawie do odmowy poznania nowych istotnych danych zdrowotnych w projekcie.

Po rozmowie informacyjnej potencjalni uczestnicy badania mają co najmniej 1 tydzień do namysłu przed podpisaniem formularza zgody. Osoby badane mogą w każdej chwili bez konsekwencji wycofać się z projektu badawczego. Pożądany jest dostęp do dokumentacji pacjenta, o czym świadczy pisemna informacja o pacjencie. Po rozmowie informacyjnej uczestnik zostanie poinformowany, czy w trakcie trwania badania nowe dane dotyczące ryzyka, powikłań i wad w badaniach uległy istotnej zmianie w odniesieniu do bezpieczeństwa uczestnika. W przypadku, gdy badanie wykaże istotne informacje o stanie zdrowia osoby badanej, zostaną one ujawnione indywidualnemu uczestnikowi badania, chyba że jednoznacznie oświadczy on, że nie jest to pożądane. Osoby badane zostaną poinformowane o wynikach i wszelkich konsekwencjach dla danej osoby. Po zakończeniu projektu pojawi się krótki, łatwy do zrozumienia raport w języku duńskim podsumowujący główne wyniki projektu, który indywidualny uczestnik badania może otrzymać kontaktując się z głównym badaczem projektu (Michael Vaeggemose). W przypadku przerwania projektu badawczego uczestnicy badania zostaną powiadomieni o przyczynie.