Magnetisk resonansdiagnostik af diabetisk perifer neuropati

Baggrund

Diabetes mellitus er en meget hyppig lidelse med en anslået prævalens på 275.000 patienter i Danmark. Diabetisk perifer neuropati (DPN) er en senkomplikation, som ofte forbliver udiagnosticeret, men kan forekomme hos op til 40 % af diabetespatienterne. Avanceret neuropati kan inducere irreversible skader på nervevævet, og for at undgå yderligere skader er tidlig diagnose vigtig efterfulgt af optimal behandling af diabetes. DPN er en almindelig komplikation på grund af langvarig diabetes hos både type 1 og type 2.

Nerveledningsundersøgelser (NCS) er guldstandardmetoden til at diagnosticere DPN. Teknikken er dog tidskrævende og medfører ubehag for patienten, og desuden kan tidlig nervedysfunktion muligvis ikke opdages af NCS. Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) (3 Tesla) af perifere nerver er en ny teknik med titlen Magnetisk resonansneurografi (MRN). I nyere undersøgelser har MRN dokumenteret morfologiske ændringer i individuelle nerve fascikler. I T2-vægtede billeder er hyperintensitet til stede i proksimale dele af nerver fra neuropatiske patienter sammenlignet med raske nerver. Denne hyperintensitet menes at afspejle tidlige og mere udbredte læsioner til nervefasciklerne, som ikke detekteres af NCS. Dette peger på, at MRN bliver et vigtigt værktøj i behandlingen af ​​patienter med perifere neuropatier.

Nyere teknisk udvikling såsom diffusionsvægtet billeddannelse (DWI) og diffusionstensor-billeddannelse (DTI) er i øjeblikket ved at blive evalueret med henblik på billeddannelse af det perifere nervesystem. DTI forventes at give information om nervernes fysiologi og kan afsløre vaskulær overbelastning såsom; blokade af axoplasmatisk strømning, hvilket fører til unormal proksimal akkumulering af endoneurial væske; og distale Wallerian degenerationsændringer. Fibersporing, der bruges på DTI, er klinisk implementeret i nogle tilfælde af slagtilfælde, tumorer, neuropatioperationer og funktionel hjerne-MR-billeddannelse. Derudover er fibersporing blevet brugt på neuropatiske patienter med karpaltunnelsyndrom, men er endnu ikke blevet brugt i DPN som et mål for fysiologisk funktion af de perifere nerver.

Efterforsker, sponsor og sætter spor Patienter vil blive rekrutteret på Institut for Endokrinologi og Intern Medicin fra en kohorte på mere end 1000 velkarakteriserede diabetespatienter. Hovedforskeren afsluttede sin kandidatuddannelse som biomedicinsk ingeniør ved MR-centret på Aarhus Universitetshospital, hvor han specialiserede sig i MR-scanningsteknikker og siden har arbejdet med forskning, der kombinerer diabetes, neuropati, MR-teknikker og billedbehandling. Undersøgelserne vil blive udført i samarbejde mellem Siemens AG, København, Endokrinologisk og Intern Medicinsk Afdeling, Neurologisk Afdeling, MR Center på Aarhus Universitetshospital, Afdeling for Endokrinologi og Intern Medicin på Odense Universitetshospital og Neuroradiologisk Afdeling på Heidelberg Universitetshospital.

Hovedforskerne i projektet er som følger:

Hovedefterforsker Michael Vaeggemose, cand.scient., Biomedicinsk Teknik, Neurologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital, Danmark

Vejleder Henning Andersen Professor, dr.med., ph.d., Neurolog Neurologisk afdeling, Aarhus Universitetshospital, Danmark

Vejleder Niels Ejskjær Lektor, dr.med., ph.d., Endokrinolog Afdeling for Endokrinologi og Intern Medicin, Aarhus Universitetshospital, Danmark

Vejleder Knud Yderstraede Lektor, dr.med., ph.d., Endokrinologisk Afdeling for Endokrinologisk afdeling, Odense Universitetshospital, Danmark

Vejleder Steffen Ringgaard Lektor, ph.d., MR Fysiker MR Centret, Aarhus Universitetshospital, Danmark

Objektiv

Dette projekt har til formål at udvikle højfelts MR-teknikker til at påvise nervelæsioner hos diabetespatienter. MRI-resultaterne vil blive sammenlignet med resultater fra konventionelle evalueringer og nerveledningsundersøgelser for at bestemme validiteten som en del af en klinisk praksis.

Metoder

Blodprøve

Til diagnosticering af diabetes anvendes HbA1c. Dette er et mål for, hvor meget glukose der binder til hæmoglobin i blodet. Diabetikere har et højere blodsukkerniveau end raske, der er absolut en tærskel for diabetes, der ligger ved glukoseværdier, der overstiger 64mmol/mol (8%). HbA1c bestemmes ud fra en blodprøve.

Klinisk neurologisk test

Diabetikere med og uden neuropati, arvelig aksonal og demyeliniseret nerveskade patienter undersøgt med en klinisk neurologisk test af sensibilitet, muskelkraft og reflekser. Undersøgelse af reflekser i arme og ben udført med reflekshammer mens vurderingen af ​​muskelstyrke udføres af forsøgsdeltagere for at strække og bøje arme og ben under modstand fra eksaminator. Forsøgspersonernes følsomhed af sålerne testes med en vatpind, og testdeltageren skal angive, at berøringen kan mærkes. Ydermere testes forsøgsdeltagernes vibrationsfølsomhed af sålerne med en stemmegaffel. Der er en mulighed for, at testen af ​​musklerne efterfølgende fører til let muskelømhed, men ellers vil der ikke være væsentlige risici, bivirkninger eller ubehag forbundet med den kliniske neurologiske test.

Neurofysiologiske undersøgelser

De neurofysiologiske undersøgelser omfatter elektroneurografi (ENG) og Motor Unit Number Estimate (MUNE) og Motor Unit Number Index (MUNIX). De neurofysiologiske undersøgelser udført på Klinisk Neurofysiologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital ved hjælp af EMG-udstyret Keypoint (Medtronic, Skovlunde, Danmark).

Elektroneurografi (nerveledningsundersøgelse)

Nerveledningsundersøgelser udføres med afdelingens standardiserede metoder og omfatter:

1. Motorisk nerveledningsundersøgelse og F-bølger med overfladeelektroder på ulnar peroneus, bilateral og tibial nerve, bilateralt.
2. Sensorisk nerveledningsundersøgelse med overfladeelektroder på suralnerven, bilateralt.

Nerveledningshastigheder, amplituder af det sensoriske og motoriske potentiale, distale motor latenser og minimum F-bølge latenser er de parametre, der skal evalueres med nerveledningsundersøgelser.

MUNE Multipoint Stimulation & MUNIX

Motor Unit Number Estimate (MUNE) giver information om antallet af fungerende motoriske enheder i den undersøgte muskel. Estimatet er baseret på forholdet mellem det maksimale Compound Muscle Action Potential (CMAP) og et gennemsnit af denne muskel på Surface Motor Unit Potentials (SMUP). I den aktuelle undersøgelse anvendes Multipoint Stimulation (MPS) til stimulering af en nerve i en underekstremitet og en nerve i en overekstremitet pr. deltager. Der er en en supramaksimal nervestimulation, hvorved den maksimale CMAP bestemmes med overfladeelektroder.

Derefter stimuleres nerven, startende fra 0 mA og stigende intensitet til den første observerede alt-eller-intet SMUP. Intensiteten varierede yderligere, indtil den målte SMUP ikke viste variation (alternering.) processen udføres ved at bevæge elektroden et par millimeter langs nerven. Dette gøres indtil et repræsentativt antal SMUP er målt ca. 10 pr. nerve.

Motor Unit Number Index (MUNIX) er også en MUNE-teknik. Der vil blive udført en supramaksimal nervestimulation med overfladeelektroder for at opnå CMAP i samme nerve som anvendt ovenfor. Det næste trin er elektromyografi (EMG) med inklusion af overfladeinterferensmønster i frivillig kontraktion, typisk ved 10 forskellige kontraktioner mellem 10% og 90% af maksimal kontraktionskraft.

De neurofysiologiske undersøgelser (ENG, MUNE, MUNIX) tager i alt 2 timer pr. forsøgsdeltager og udføres ved de sammenbundne små overfladeelektroder i henholdsvis hænder eller fødder.

Muskelpotentiale og nervepotentiale registreret gennem disse overfladeelektroder til stimulering af nerven med korte bølger gennem huden. Dette føles som et slag eller tryk i huden og kan være forbundet med mildt ubehag. Ellers er undersøgelserne ikke forbundet med nogen form for risiko eller bivirkninger.

MR-neurografi (MRN)

MRN-studie vil blive udført på Magnetrom Skyra 3 Tesla MR-scanner (Siemens AG, Erlangen, Tyskland), som er sat op til at udføre en MRN-protokol med følgende 5 sekvenser.

1. DIXON
2. Spektral adiabatisk inversionsgendannelse (SPAIR)
3. Kort tau inversion recovery (STIR)
4. T2-vægtet turbo spin ekko (T2 TSE)
5. Diffusionsvægtet billeddannelse (DWI)

Inden scanningstesten skal forsøgspersonen udfylde og overholde reglerne for MR-sikkerhed. En beskrivelse af MR-scanningsprocessen, alarmkugle og en beskrivelse af de lyde, scanneren frembringer, beskrives for forsøgspersonen. MR-metoder til visualisering af nerver anvender ikke kontrastmidler, hvilket er fordelagtigt i undersøgelsen af ​​diabetespatienter, der kan have nedsat nyrefunktion. Forsøgspersonen placeres liggende på en seng med benene mod scanneren. For at minimere bevægelsesartefakter anvendes en let fiksering af underbenet med skumpuder. Rundt om skumpuderne og nedre ekstremiteter er en 16-kanals Perifer Angio Array-spole (Siemens AG, Erlangen, Tyskland) eller flere 18-kanals Body Matrix-spoler (Siemens AG, Erlangen, Tyskland) placeret. For at undgå høreskader placeres et høreværn på motivets øre. Hvis der opstår problemer, kan testpersonen til enhver tid klemme alarmkuglen, som er placeret i den ene hånd, med et tryk på den og en direkte kontakt med investigator, og patienten kan flyttes ud af scanneren. Scanningsprocessen forventes at tage 2 timer med tøjskift, instruktion og scanning. MR-scanninger er ikke forbundet med nogen form for risiko eller bivirkninger.

Kvantitativ sensorisk testning

Kvantitativ sensorisk test (QST) bruges til at bestemme vibrationstærskel via et computerstyret sensorisk evalueringssystem (CASE IV WR Medical Electronics, Stillwater, MN, USA). Denne undersøgelse undersøgte forsøgsdeltagernes evne til at opfatte vibrationer forårsaget af henholdsvis den dominerende pegefinger og den ikke-dominante storetå. Derudover beskriver temperaturvariation og smerteopfattelse i enhed det neurologiske lidelsesstadium og omfang. Testen vurderes til at overskride patientspecifikke tærskler for normal følsomhed eller omfanget af patientens reducerede eller overdrevne følsomhed. Den termiske test er en elektrode, der påføres huden. Ved at justere spændingen af ​​elektroden modificeret varme af elektroden med en lineær stigende eller faldende udvikling på 40 grader i sekundet. I mellemtiden vil patienten blive spurgt, om han føler et temperaturubehag. QST er ikke forbundet med bivirkninger, risici eller ubehag.

Isokinetisk dynamometri

Trailpersonernes muskelstyrke bestemmes af isokinetisk dynamometri. Testen måler den maksimale isokinetiske styrke af skulderbøjnings- og ekstensormusklerne i den dominerende arm og ankelbøjer- og ekstensormusklerne i det ikke-dominante ben. Forsøgsdeltageren trækker musklerne sammen én ad gangen under en modstand, og undersøgelsen består af maksimalt otte gentagelser. Dette gøres med et Biodex System 3 PRO dynamometer (Biodex Medical Systems Inc. NY, USA) og følger en standardiseret protokol. I meget sjældne tilfælde kan muskelspænding og senebetændelse (mindre end 2 ‰) forekomme, yderligere risiko, bivirkninger eller ubehag er ikke forbundet med brugen af ​​isokinetisk dynamometri.

Statistiske overvejelser

Sammenligning mellem matchede grupper vil blive udført ved hjælp af konventionelle statistiske metoder uparret t-test eller ikke-parametriske test såsom Wilcoxon signed-rank test. I variationsanalyser af flere grupper vil ANOVA og ANCOVA blive brugt. En signifikant forskel på p-værdier under 0,05 skal bestemmes for at bestemme validiteten af ​​resultaterne. Sammenligning af de konventionelle metoder med MR-metoden ud fra det binære resultat af at være rask eller lide af DPN, givet en estimeret sensitivitet på 1 og en specificitet på 0,7, gør det muligt at bestemme den nødvendige stikprøvestørrelse. Fra en McNemars test med et signifikant niveau på 5 % blev der udført en effektberegning, der gav en nødvendig stikprøvestørrelse på mindst 50 forsøgspersoner (raske og diabetikere med og uden neuropati). Inkludering af patienter med axonale og demyeliniserede nervelæsioner, for at sammenligne ligheden af ​​udelukkende axonal og demyeliniseret skade med diabetisk perifer neuropati, er i dets nuværende tal ikke baseret på en statistisk effektberegning.

Frivillige

Sporet består af patienter med type I og type II diabetes, med og uden neuropati. Patienter vil blive rekrutteret på Endokrinologisk Afdeling, Nørrebrogade 44, Aarhus Universitetshospital. Patienter med arvelig aksonal og demyeliniseret neuropati vil blive inkluderet på Neurologisk Afdeling, Nørrebrogade 44, Aarhus Universitetshospital. Sunde emner vil blive rekrutteret gennem offentlige medier. I studiets 3-årige forløb forventes det at omfatte 90 diabetikere med og uden neuropati, 10 patienter med arvelig aksonal neuropati og 10 patienter med demyeliniseret neuropati, samt 35 raske kontrolpersoner. Det svarer til i alt 145 fag.

Bivirkninger, risici og ulemper

Klinikkens neurologiske undersøgelser tester forsøgspersonernes reflekser, muskelstyrke og sensibilitet. Testen af ​​muskelstyrke kan give lette muskelsmerter, men ellers vil der ikke være væsentlige risici, bivirkninger eller ulemper forbundet med klinikkens neurologiske test.

Vibrationstærskel bestemmes gennem et computerbaseret sensorisk evalueringssystem (CASE IV, WE Medical Electronics, Stilwater, MN, USA) og er ikke forbundet med væsentlige risici, bivirkninger eller ulemper.

Til undersøgelse af muskelstyrke Biodex System 3 PRO dynamometer (Biodex Medical Systems Inc. NY, USA) bruges. I meget sjældne tilfælde muskelspændinger og senebetændelse (mindre end 2 ‰) I forbindelse med undersøgelsen, ellers vil der ikke være væsentlige risici, bivirkninger eller ulemper forbundet med tests.

De neurofysiologiske undersøgelser (ENG, MUNE og MUNIX) udføres med overfladeelektroder med korte udbrud af elektrisk strøm gennem huden. Det føles som et slag eller tryk under eller i huden og kan forbindes med ubehag. Udover dette er testene ikke forbundet med væsentlige risici, bivirkninger eller ulemper.

MR-scanninger er ikke forbundet med nogen kendte risici, og patientens ører vil blive beskyttet med lydisolerende ørepropper eller høretelefoner for at undgå ubehaget i forhold til den høje lyd, scanneren laver under scanningerne. Patientens hoved vil blive placeret uden for scanneren, med benene i scanneren, hvilket fjerner risikoen for at få patienten til at føle sig klaustrofobisk.

Blodprøven kan forbindes med let ubehag og en lille risiko for udvikling af blodophobning og infektion på injektionsstedet. Hvis der er tegn på infektion (udslæt, opvarmning, ømhed, hævelse) skal forsøgspersonen søge efterforskeren eller skadestuen. Det kombinerede blodtab i forbindelse med blodprøven vil ikke overstige 250 ml, hvilket er meget mindre end en bloddonation inkluderer.

Blodprøven analyseres og destrueres efter. Der etableres ikke en biobank i dette projekt.

Da der ikke er væsentlige bivirkninger og risici ved at deltage i projektet, vurderes det, at projektet er videnskabeligt etisk forsvarligt.

Økonomiske forhold

Udgifter i forbindelse med projektet afholdes af de involverede afdelinger. Forskerne har ingen økonomisk interessekonflikt i projektet. Befordringsudgifter i forbindelse med mundtlig information og eksamen refunderes i henhold til de retningslinjer, der anvendes på institutterne. I henhold til nationale retningslinjer vil forsøgspersonerne få udbetalt kompensation for deres deltagelse i projektet.

Offentliggørelse af resultater

Resultaterne vil blive offentliggjort i et anerkendt internationalt papir under hensyntagen til Vancouver-reglerne, uanset om resultaterne er positive, negative eller inkonklusive.

Ønsker forsøgspersonerne information om projektets resultater, kan de informere investigator, og han vil sende informationen til de interesserede forsøgspersoner.

National etisk komité gennemgang

Projektet er indberettet og godkendt af Datatilsynet, Den Sundhedsetiske Komité (nr. 1-10-72-85-13) og afdelingslovgivningen.

Rekruttering af frivillige

Forsøgspersoner med perifer nervesygdom og ikke-neuropatiske diabetespatienter rekrutteres i klinikken på Neurologisk og Medicinsk Afdeling for Endokrinologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital. Relevante potentielle forsøgspersoner vil blive identificeret gennem deres planlagte besøg på neurologisk klinik eller endokrinologisk klinik. Potentielle forsøgspersoner (raske kontrolpersoner, diabetikere og patienter med perifer nervesygdom) vil modtage skriftlig information om forskningsprojektet med anmodning om at kontakte hovedforsker Michael Vaeggemose pr. brev, e-mail eller telefon, hvis de ønsker yderligere information om forskningsprojektet. Sunde kontrolpersoner vil blive rekrutteret ved at offentliggøre informationsmateriale på offentlige opslagstavler og i den lokale avis med angivelse af hovedefterforskernes telefonnummer og e-mailadresse. Potentielle frivillige, der ønsker yderligere information om projektet, vil efterfølgende modtage den skriftlige deltagerinformation og de nationale etiske komitéers information i forbindelse med deltagelse i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt og indkalde til en informationssamtale. Den potentielle forsøgsperson har mulighed for at medbringe en ledsager til informationssamtalen og informeres om retten til at stoppe med at deltage i projektet, hvis han/hun vælger det.

Informationsinterviewet gennemføres af ph.d.-studerende, cand. biomedicinsk ingeniør, Michael Vaeggemose, der med indgående kendskab og tæt tilknytning til studiet har de nødvendige faglige kvalifikationer til at gøre dette. Samtalen holdt i et konferencelokale i uforstyrrede omgivelser på Aarhus Universitetshospital, hvor den potentielle forsøgsdeltager har mulighed for at medbringe en ledsager. Angivet under interviewet, at der er ønske om deltagelse i et biomedicinsk forskningsprojekt og givet en mundtlig forståelig præsentation af forskningsprojektet uden brug af fagudtryk. Under interviewet vil der være tid nok til, at forsøgspersonen kan lytte til den mundtlige information og stille spørgsmål. Samtalen tilpassede modtagerens individuelle krav med hensyn til erfaring, modenhed, alder mv. Interviewet vil tage udgangspunkt i den skriftlige deltagerinformation og vil omfatte eventuelle forudsigelige risici, bivirkninger, komplikationer og gener forbundet med deltagelse i forskningsprojektet, samt at der kan være uforudsete risici og påvirkninger forbundet med deltagelse i forskningsprojektet. Endvidere er det oplyst, at oplysninger om helbredsforhold, rent private forhold og andre fortrolige oplysninger kan videregives til og behandles af personer, der er ansvarlige for at gennemføre en lovbestemt kvalitet af undersøgelsen. Forsøgspersonen informeres også om retten til at afslå viden om nye væsentlige sundhedsdata i projektet.

Efter informationssamtale har de potentielle forsøgsdeltagere mindst 1 uges betænkningstid, før de underskriver samtykkeformularen. Forsøgspersonerne kan til enhver tid uden konsekvenser trække sig fra forskningsprojektet. Det ønskes at få adgang til patientjournaler, hvilket fremgår af de skriftlige patientoplysninger. Efter informationsinterviewet vil deltageren blive informeret, hvis nye data om risici, komplikationer og ulemper i forsøgene under afslutningen af ​​undersøgelsen har ændret sig væsentligt i forhold til forsøgspersonens sikkerhed. I tilfælde af, at undersøgelsen viser afgørende information om forsøgspersonens helbredstilstand, vil det blive videregivet til den enkelte forsøgsdeltager, medmindre denne entydigt har givet udtryk for, at dette ikke er ønsket. Forsøgspersonerne vil blive informeret om resultaterne og om eventuelle konsekvenser for den enkelte. Der vil efter projektets afslutning være en kort letforståelig rapport på dansk, der opsummerer projektets hovedresultater, som den enkelte forsøgsdeltager kan få ved henvendelse til projektets hovedundersøger (Michael Vaeggemose). Hvis forskningsprojektet afbrydes, vil forsøgsdeltagerne få besked om årsagen hertil.