Magnetische resonantiediagnostiek van diabetische perifere neuropathie

Achtergrond

Diabetes mellitus is een zeer frequente aandoening met een geschatte prevalentie van 275.000 patiënten in Denemarken. Diabetische perifere neuropathie (DPN) is een late complicatie die vaak niet gediagnosticeerd blijft, maar kan voorkomen bij tot 40% van de diabetespatiënten. Gevorderde neuropathie kan onomkeerbare schade aan het zenuwweefsel veroorzaken en om verdere schade te voorkomen is een vroege diagnose belangrijk, gevolgd door een optimale behandeling van diabetes. DPN is een veel voorkomende complicatie als gevolg van langdurige diabetes bij zowel type 1 als type 2.

Zenuwgeleidingsstudies (NCS) is de gouden standaardmethode om DPN te diagnosticeren. De techniek is echter tijdrovend en brengt ongemak met zich mee voor de patiënt en bovendien kan een vroege zenuwdisfunctie mogelijk niet door NCS worden gedetecteerd. Magnetic Resonance Imaging (MRI) (3 Tesla) van perifere zenuwen is een nieuwe techniek genaamd Magnetic Resonance Neurography (MRN). In recente studies heeft MRN morfologische veranderingen in individuele zenuwbundels gedocumenteerd. In T2-gewogen beelden is hyperintensiteit aanwezig in proximale delen van zenuwen van neuropathische patiënten in vergelijking met gezonde zenuwen. Aangenomen wordt dat deze hyperintensiteit een weerspiegeling is van vroege en meer wijdverbreide laesies van de zenuwbundels die niet door NCS worden gedetecteerd. Dit wijst erop dat MRN een belangrijk hulpmiddel wordt bij de behandeling van patiënten met perifere neuropathieën.

Recente technische ontwikkelingen zoals diffusie-gewogen beeldvorming (DWI) en diffusie-tensorbeeldvorming (DTI) worden momenteel geëvalueerd voor beeldvorming van het perifere zenuwstelsel. Van DTI wordt verwacht dat het informatie geeft over de fysiologie van de zenuwen en vasculaire congestie kan onthullen, zoals; blokkade van axoplasmastroom, leidend tot abnormale proximale ophoping van endoneuriaal vocht; en distale Walleriaanse degeneratieveranderingen. Fiber-tracking gebruikt op DTI wordt klinisch geïmplementeerd in sommige gevallen van beroerte, tumoren, neuropathiechirurgie en functionele MR-beeldvorming van de hersenen. Bovendien is fiber-tracking gebruikt bij neuropathische patiënten met carpaal tunnelsyndroom, maar moet het nog worden gebruikt in DPN als maat voor de fysiologische functie van de perifere zenuwen.

Onderzoeker, sponsor en trail setting Patiënten zullen worden gerekruteerd op de afdeling Endocrinologie en Interne Geneeskunde uit een cohort van meer dan 1000 goed gekarakteriseerde diabetespatiënten. De hoofdonderzoeker voltooide zijn master als biomedisch ingenieur aan het MR-centrum van het Universitair Ziekenhuis van Aarhus, waar hij zich specialiseerde in MR-scantechnieken en werkt sindsdien aan onderzoek dat diabetes, neuropathie, MR-technieken en beeldverwerking combineert. De onderzoeken zullen worden uitgevoerd in samenwerking tussen Siemens AG, Kopenhagen, Afdeling Endocrinologie en Interne Geneeskunde, Afdeling Neurologie, MR-Centrum van het Universitair Ziekenhuis van Aarhus, Afdeling Endocrinologie en Interne Geneeskunde van het Universitair Ziekenhuis van Odense en Afdeling Neuroradiologie van het Universitair Ziekenhuis van Heidelberg.

De belangrijkste onderzoekers van het project zijn als volgt:

Hoofdonderzoeker Michael Vaeggemose, MSc, Biomedical Engineering Department of Neurology, Aarhus University Hospital, Denemarken

Supervisor Henning Andersen Professor, MD, PhD, Neuroloog Afdeling Neurologie, Universitair Ziekenhuis van Aarhus, Denemarken

Supervisor Niels Ejskjaer Universitair hoofddocent, MD, PhD, Endocrinoloog Afdeling Endocrinologie en Interne Geneeskunde, Universitair Ziekenhuis van Aarhus, Denemarken

Supervisor Knud Yderstraede Universitair hoofddocent, MD, PhD, Endocrinoloog Afdeling Endocrinologie, Universitair Ziekenhuis van Odense, Denemarken

Supervisor Steffen Ringgaard Universitair hoofddocent, PhD, MR-natuurkundige The MR Centre, Aarhus University Hospital, Denemarken

Objectief

Dit project heeft tot doel high-field MR-technieken te ontwikkelen om zenuwlaesies bij diabetespatiënten op te sporen. De MRI-bevindingen zullen worden vergeleken met de resultaten van conventionele evaluaties en zenuwgeleidingsonderzoeken om de validiteit te bepalen als onderdeel van een klinische praktijk.

methoden

Bloedmonster

Voor de diagnose diabetes wordt HbA1c gebruikt. Dit is de maat voor hoeveel glucose zich bindt aan hemoglobine in het bloed. Diabetici hebben een hogere bloedsuikerspiegel dan gezonde mensen, er is zeker een drempel voor diabetes bij glucosewaarden hoger dan 64 mmol/mol (8%). HbA1c wordt bepaald uit een bloedmonster.

Klinische neurologische test

Diabetici met en zonder neuropathie, erfelijke axonale en gedemyeliniseerde zenuwbeschadigingen patiënten onderzocht met een klinisch neurologische test van gevoeligheid, spierkracht en reflexen. Onderzoek van reflexen in de armen en benen uitgevoerd met een reflexhamer terwijl de beoordeling van de spierkracht wordt uitgevoerd door proefpersonen om de armen en benen te strekken en te buigen tijdens weerstand van de onderzoeker. De gevoeligheid van de zolen van de proefpersoon wordt getest met een wattenstaafje en de proefpersoon dient zo aan te geven dat de aanraking voelbaar is. Verder wordt de trillingsgevoeligheid van de zolen van proefpersonen getest met een stemvork. Het is mogelijk dat de test van de spieren vervolgens leidt tot lichte spierpijn, maar verder zijn er geen significante risico's, bijwerkingen of ongemakken verbonden aan de klinische neurologische tests.

Neurofysiologische studies

De neurofysiologische studies omvatten elektroneurografie (ENG) en Motor Unit Number Estimate (MUNE) en Motor Unit Number Index (MUNIX). De neurofysiologische onderzoeken uitgevoerd op de afdeling Klinische Neurofysiologie, Aarhus Universitair Ziekenhuis met behulp van EMG-uitgerust Keypoint (Medtronic, Skovlunde, Denemarken).

Elektroneurografie (zenuwgeleidingsonderzoek)

Zenuwgeleidingsonderzoeken worden uitgevoerd met de gestandaardiseerde methoden van de afdeling en omvatten:

1. Motorische zenuwgeleidingsstudie en F-golven met oppervlakte-elektroden op de ulnaire peroneus, bilaterale en tibiale zenuw, bilateraal.
2. Sensorische zenuwgeleidingsstudie met oppervlakte-elektroden van de nervus suralis, bilateraal.

Zenuwgeleidingssnelheden, amplitudes van het sensorische en motorische potentieel, distale motorische latenties en minimale F-golf latenties zijn de parameters die moeten worden geëvalueerd met zenuwgeleidingsonderzoeken.

MUNE Multipoint Stimulatie & MUNIX

Motor Unit Number Estimate (MUNE) geeft informatie over het aantal functionerende motor units in de bestudeerde spier. De schatting is gebaseerd op de verhouding van het maximale Compound Muscle Action Potential (CMAP) en een gemiddelde van die spier op Surface Motor Unit Potentials (SMUP). In de huidige studie wordt Multipoint Stimulation (MPS) gebruikt voor de stimulatie van een zenuw van één onderste lidmaat en een zenuw van één bovenste lidmaat per. deelnemer. Er is een supramaximale zenuwstimulatie waarbij de maximale CMAP wordt bepaald met oppervlakte-elektroden.

Vervolgens wordt de zenuw gestimuleerd, beginnend bij 0 mA en toenemende intensiteit tot de eerste waargenomen alles-of-niets-SMUP. De intensiteit varieerde verder totdat de gemeten SMUP geen variatie vertoonde (afwisseling). proces wordt uitgevoerd door de elektrode een paar millimeter langs de zenuw te bewegen. Dit wordt gedaan totdat een representatief aantal SMUP wordt gemeten ca. 10 op. zenuw.

Motor Unit Number Index (MUNIX) is ook een MUNE-techniek. Er zal één supramaximale zenuwstimulatie worden uitgevoerd met oppervlakte-elektroden om CMAP te verkrijgen in dezelfde zenuw als hierboven gebruikt. De volgende fase is elektromyografie (EMG) met de opname van oppervlakte-interferentiepatroon in vrijwillige contractie, typisch door 10 verschillende contracties tussen 10% en 90% van de maximale contractiekracht.

De neurofysiologische onderzoeken (ENG, MUNE, MUNIX) duren in totaal 2 uur per proefdeelnemer en worden uitgevoerd op de gebonden kleine oppervlakte-elektroden, respectievelijk in handen of voeten.

Spierpotentiaal en zenuwpotentiaal geregistreerd via deze oppervlakte-elektroden voor stimulatie van de zenuw met korte pieken door de huid. Dit voelt aan als kloppen of drukken op de huid en kan gepaard gaan met licht ongemak. Anders zijn de onderzoeken niet geassocieerd met enig risico of bijwerkingen.

MR Neurografie (MRN)

MRN-onderzoek zal worden uitgevoerd bij Magnetrom Skyra 3 Tesla MR-scanner (Siemens AG, Erlangen, Duitsland), die is opgezet om een ​​MRN-protocol uit te voeren met de volgende 5 sequenties.

1. DIXON
2. Spectraal adiabatisch inversieherstel (SPAIR)
3. Herstel van korte tau-inversie (STIR)
4. T2-gewogen turbo-spinecho (T2 TSE)
5. Diffusiegewogen beeldvorming (DWI)

Voorafgaand aan de scantest moet de proefpersoon de regels voor MRI-veiligheid invullen en naleven. Een beschrijving van het MRI-scanproces, alarmbal en een beschrijving van de geluiden die de scanner produceert, wordt aan de proefpersoon beschreven. MRI-methoden voor visualisatie van zenuwen maken geen gebruik van contrastmiddelen, wat voordelig is bij de studie van diabetespatiënten die mogelijk een verminderde nierfunctie hebben. De proefpersoon wordt op zijn rug op een bed gelegd met de benen naar de scanner gericht. Om bewegingsartefacten te minimaliseren wordt een lichte fixatie van het onderbeen met foampads gebruikt. Rond de schuimrubberen kussentjes en onderste ledematen bevindt zich een 16-kanaals Peripheral Angio Array-spoel (Siemens AG, Erlangen, Duitsland) of meerdere 18-kanaals Body Matrix-spoelen (Siemens AG, Erlangen, Duitsland). Om gehoorschade te voorkomen wordt een gehoorbeschermer op het oor van de proefpersoon geplaatst. Bij problemen kan de proefpersoon op elk moment in de alarmbal knijpen die zich in één hand bevindt, er druk op uitoefenen en er ontstaat direct contact met de onderzoeker en de patiënt kan uit de scanner worden gehaald. Het scanproces duurt naar verwachting 2 uur met verschonen van kleding, instructie en scannen. MRI-scans zijn niet geassocieerd met enig risico of bijwerkingen.

Kwantitatieve sensorische testen

Kwantitatieve sensorische tests (QST) worden gebruikt om de trillingsdrempel te bepalen via een geautomatiseerd sensorisch evaluatiesysteem (CASE IV WR Medical Electronics, Stillwater, MN, VS). Deze studie onderzocht het vermogen van de proefpersonen om trillingen waar te nemen die respectievelijk veroorzaakt worden door de dominante wijsvinger en de niet-dominante voet grote teen. Bovendien beschrijven temperatuurvariatie en pijnperceptie in eenheid het stadium en de reikwijdte van de neurologische aandoening. De test wordt beoordeeld op overschrijding van patiëntspecifieke drempels voor normale gevoeligheid of de mate van verminderde of overdreven gevoeligheid van de patiënt. De thermische test is een elektrode die op de huid wordt aangebracht. Door de spanning van de elektrode aan te passen, wordt de warmte van de elektrode met een lineair stijgende of dalende ontwikkeling van 40 graden per seconde gewijzigd. Ondertussen wordt de patiënt gevraagd of hij een temperatuurongemak voelt. QST wordt niet geassocieerd met bijwerkingen, risico's of ongemak.

Isokinetische dynamometrie

De spierkracht van proefpersonen wordt bepaald door isokinetische dynamometrie. De test meet de maximale isokinetische kracht van de buig- en strekspieren van de schouder van de dominante arm en de buig- en strekspieren van de enkel in het niet-dominante been. Proefdeelnemers trekken tijdens een weerstand de spieren één voor één aan en het onderzoek bestaat uit maximaal acht herhalingen. Dit gebeurt met een Biodex System 3 PRO rollenbank (Biodex Medical Systems Inc. NY, VS) en volgt een gestandaardiseerd protocol. In zeer zeldzame gevallen kunnen spierspanning en tendinitis (minder dan 2 ‰) optreden; verder risico, bijwerkingen of ongemak zijn niet geassocieerd met het gebruik van isokinetische dynamometrie.

Statistische overwegingen

Vergelijking tussen gematchte groepen zal worden uitgevoerd met behulp van conventionele statistische methoden, ongepaarde t-test of niet-parametrische tests zoals de Wilcoxon-toets met ondertekende rangschikking. Bij variatieanalyses van verschillende groepen wordt gebruik gemaakt van ANOVA en ANCOVA. Een significant verschil van p-waarden onder 0,05 moet worden bepaald om de validiteit van de bevindingen te bepalen. Het vergelijken van de conventionele methoden met de MRI-methode vanuit de binaire uitkomst van gezond zijn of lijden aan DPN, gegeven een geschatte gevoeligheid van 1 en een specificiteit van 0,7, maakt het mogelijk om de vereiste steekproefomvang te bepalen. Van een McNemar's-test met een significant niveau van 5% werd een powerberekening uitgevoerd die een benodigde steekproefomvang van ten minste 50 proefpersonen opleverde (gezond en diabetisch met en zonder neuropathie). Het opnemen van patiënten met axonale en gedemyeliniseerde zenuwlaesies, om de gelijkenis van uitsluitend axonale en gedemyeliniseerde schade aan diabetische perifere neuropathie te vergelijken, is in de huidige aantallen niet gebaseerd op een statistische powerberekening.

Vrijwilligers

Het spoor bestaat uit patiënten met diabetes type I en type II, met en zonder neuropathie. Patiënten zullen worden aangeworven op de afdeling Endocrinologie, Noerrebrogade 44, Aarhus University Hospital. Patiënten met erfelijke axonale en gedemyeliniseerde neuropathie zullen worden opgenomen in de afdeling Neurologie, Noerrebrogade 44, Aarhus University Hospital. Gezonde proefpersonen worden geworven via publieke media. In de 3 jaar durende studie zullen naar verwachting 90 diabetici met en zonder neuropathie, 10 patiënten met erfelijke axonale neuropathie en 10 patiënten met gedemyeliniseerde neuropathie, evenals 35 gezonde controlepersonen worden opgenomen. Dit komt neer op in totaal 145 onderwerpen.

Bijwerkingen, risico's en nadelen

De neurologische onderzoeken van de kliniek testen de reflexen, spierkracht en gevoeligheid van de proefpersonen. De spierkrachttest kan lichte spierpijn veroorzaken, maar verder zijn er geen noemenswaardige risico's, bijwerkingen of nadelen verbonden aan de neurologische testen in de kliniek.

De trillingsdrempel wordt bepaald via een computergebaseerd sensorisch evaluatiesysteem (CASE IV, WE Medical Electronics, Stilwater, MN, VS) en is niet gekoppeld aan significante risico's, bijwerkingen of nadelen.

Voor het onderzoeken van de spierkracht is de Biodex System 3 PRO rollenbank (Biodex Medical Systems Inc. NY, VS) wordt gebruikt. I zeer zeldzame gevallen spierspanning en tendinitis (minder dan 2 ‰) I verband met het onderzoek, anders zijn er geen significante risico's, bijwerkingen of nadelen verbonden aan tests.

De neurofysiologische onderzoeken (ENG, MUNE en MUNIX) worden uitgevoerd met oppervlakte-elektroden met korte uitbarstingen van elektrische stroom door de huid. Het voelt als een pak slaag of druk onder of in de huid en kan verband houden met ongemak. Daarnaast zijn de testen niet verbonden aan significante risico's, bijwerkingen of nadelen.

MR-scans zijn niet verbonden met bekende risico's en de oren van de patiënt worden beschermd met geluiddempende oordopjes of een koptelefoon om het ongemak in verband met het hoge geluid dat de scanner maakt tijdens de scans te voorkomen. Het hoofd van de patiënt wordt buiten de scanner geplaatst, met de benen in de scanner, waardoor het risico dat de patiënt zich claustrofobisch voelt, wordt weggenomen.

De bloedtest kan gepaard gaan met licht ongemak en een klein risico op het ontwikkelen van ophoping van bloed en infectie op de injectieplaats van de naald. Bij enig teken van infectie (uitslag, verhitting, gevoeligheid, zwelling) moet de proefpersoon de onderzoeker of de spoedeisende hulp raadplegen. Het gecombineerde bloedverlies in verband met het bloedonderzoek zal niet meer bedragen dan 250 ml, wat een stuk minder is dan een bloeddonatie is.

Het bloedonderzoek wordt daarna geanalyseerd en vernietigd. In dit project wordt geen biobank opgericht.

Aangezien deelname aan het project geen significante bijwerkingen en risico's met zich meebrengt, wordt aangenomen dat het project wetenschappelijk ethisch verantwoord is.

Economische omstandigheden

Kosten in verband met het project worden gedragen door de betrokken afdelingen. De onderzoekers hebben geen economisch belangenconflict bij het project. Transportkosten i.v.m. mondelinge voorlichting en tentamen worden vergoed conform de op de afdelingen gehanteerde richtlijnen. Met inachtneming van landelijke richtlijnen krijgen de proefpersonen een vergoeding voor hun opdeling in het project.

Publicatie van resultaten

De resultaten zullen worden gepubliceerd in een erkende internationale krant in overeenstemming met de Vancouver-voorschriften, ongeacht of de resultaten positief, negatief of onduidelijk zijn.

Willen de proefpersonen informatie over de projectresultaten, dan kunnen ze de onderzoeker hiervan op de hoogte stellen en hij zal de informatie naar de geïnteresseerde proefpersonen sturen.

Beoordeling nationale ethische commissie

Het project is gerapporteerd en goedgekeurd door het Deense bureau voor gegevensbescherming, de Deense nationale commissie voor gezondheidsonderzoeksethiek (nr. 1-10-72-85-13) en de afdelingswetgeving.

Werving van vrijwilligers

Proefpersonen met perifere zenuwziekte en niet-neuropathische diabetespatiënten worden geworven in de kliniek van de afdeling Neurologie en de medische afdeling van endocrinologie, Aarhus Universitair Ziekenhuis. Relevante potentiële proefpersonen zullen worden geïdentificeerd tijdens hun geplande bezoek aan de neurologische kliniek of de endocrinologische kliniek. Potentiële proefpersonen (gezonde controles, diabetici en patiënten met perifere zenuwziekte) krijgen schriftelijke informatie over het onderzoeksproject met het verzoek om per brief, e-mail of telefoon contact op te nemen met de hoofdonderzoeker Michael Vaeggemose als zij meer informatie willen over het onderzoeksproject. Gezonde controlepersonen zullen worden geworven door informatiemateriaal op openbare prikborden en in de plaatselijke krant te plaatsen, met vermelding van het telefoonnummer en het e-mailadres van de hoofdonderzoeker. Potentiële vrijwilligers die meer informatie over het project willen, ontvangen vervolgens de schriftelijke deelnemersinformatie en informatie van de nationale ethische commissies met betrekking tot deelname aan een gezondheidswetenschappelijk onderzoeksproject, en vragen om een ​​informatiegesprek. De potentiële proefpersoon heeft de mogelijkheid om een ​​begeleider mee te nemen naar het informatiegesprek en wordt geïnformeerd over het recht om te stoppen met deelname aan het project als hij/zij dat wenst.

Het informatiegesprek wordt afgenomen door PhD-studenten, MSc biomedisch ingenieur, Michael Vaeggemose die met diepgaande kennis en nauwe banden met de studio de nodige academische kwalificaties heeft om dit te doen. Het gesprek wordt gehouden in een vergaderruimte in een ongestoorde omgeving in het Universitair Ziekenhuis van Aarhus, waar de potentiële proefdeelnemer de mogelijkheid heeft om een ​​begeleider mee te nemen. Tijdens het interview aangegeven dat er een verzoek is tot deelname aan een biomedisch onderzoeksproject en een mondeling begrijpelijke presentatie van het onderzoeksproject gegeven zonder gebruik van technische termen. Tijdens het interview is er voldoende tijd voor de proefpersoon om naar de mondelinge informatie te luisteren en vragen te stellen. Het gesprek paste de individuele behoeften van de begunstigde aan wat betreft ervaring, maturiteit, leeftijd, enz. Het interview zal gebaseerd zijn op de schriftelijke informatie van de deelnemer en zal alle voorzienbare risico's, bijwerkingen, complicaties en ongemakken omvatten die verband houden met deelname aan het onderzoeksproject en dat er onvoorziene risico's en gevolgen kunnen zijn verbonden aan deelname aan het onderzoeksproject. Verder wordt vermeld dat informatie over gezondheidstoestanden, zuiver privéaangelegenheden en andere vertrouwelijke informatie mag worden bekendgemaakt aan en verwerkt door personen die verantwoordelijk zijn voor het uitvoeren van een wettelijke kwaliteit van het onderzoek. De proefpersoon wordt ook geïnformeerd over het recht om kennis van nieuwe essentiële gezondheidsgegevens in het project te weigeren.

Na het informatiegesprek hebben de potentiële proefdeelnemers minimaal 1 week bedenktijd alvorens het toestemmingsformulier te ondertekenen. De proefpersonen kunnen zich te allen tijde zonder gevolgen terugtrekken uit het onderzoeksproject. Het is gewenst om toegang te krijgen tot patiëntendossiers, blijkend uit de schriftelijke patiënteninformatie. Na het informatiegesprek wordt de deelnemer geïnformeerd als tijdens de afronding van het onderzoek nieuwe gegevens over de risico's, complicaties en nadelen van de onderzoeken significant zijn veranderd met betrekking tot de veiligheid van de proefpersoon. In het geval dat het onderzoek cruciale informatie over de gezondheidstoestand van de proefpersoon oplevert, zal dit aan de individuele proefdeelnemer worden bekendgemaakt, tenzij deze ondubbelzinnig heeft aangegeven dat dit niet gewenst is. De proefpersonen worden geïnformeerd over de resultaten en de eventuele gevolgen voor het individu. Na voltooiing van het project zal er een kort, gemakkelijk te begrijpen rapport in het Deens zijn met een samenvatting van de belangrijkste resultaten van het project, die de individuele proefdeelnemer kan verkrijgen door contact op te nemen met de hoofdonderzoeker van het project (Michael Vaeggemose). Als het onderzoeksproject wordt onderbroken, krijgen de proefpersonen hiervan bericht over de reden.