Diagnostica della Risonanza Magnetica della Neuropatia Periferica Diabetica

Sfondo

Il diabete mellito è una malattia molto frequente con una prevalenza stimata di 275.000 pazienti in Danimarca. La neuropatia periferica diabetica (DPN) è una complicanza tardiva che spesso rimane non diagnosticata, ma può verificarsi fino al 40% dei pazienti diabetici. La neuropatia avanzata può indurre danni irreversibili al tessuto nervoso e, per evitare ulteriori danni, è importante una diagnosi precoce seguita da un trattamento ottimale del diabete. La DPN è una complicanza comune dovuta al diabete a lungo termine sia di tipo 1 che di tipo 2.

Gli studi di conduzione nervosa (NCS) sono il metodo gold standard per diagnosticare DPN. Tuttavia, la tecnica richiede tempo e introduce disagio al paziente e, inoltre, la disfunzione nervosa precoce potrebbe non essere rilevata dalla NCS. La risonanza magnetica (MRI) (3 Tesla) dei nervi periferici è una nuova tecnica chiamata neurografia a risonanza magnetica (MRN). In studi recenti MRN ha documentato cambiamenti morfologici nei singoli fasci nervosi. Nelle immagini pesate in T2 l'iperintensità è presente nelle parti prossimali dei nervi dei pazienti neuropatici rispetto ai nervi sani. Si ritiene che questa iperintensità rifletta lesioni precoci e più diffuse ai fasci nervosi che non vengono rilevate dalla NCS. Questo sta puntando verso MRN per diventare uno strumento importante nella gestione del paziente con neuropatie periferiche.

Recenti sviluppi tecnici come l'imaging pesato in diffusione (DWI) e l'imaging del tensore di diffusione (DTI) sono attualmente in fase di valutazione per l'imaging del sistema nervoso periferico. DTI dovrebbe fornire informazioni sulla fisiologia dei nervi e può rivelare congestione vascolare come; blocco del flusso assoplasmatico, che porta ad un anomalo accumulo prossimale di liquido endoneurale; e alterazioni della degenerazione walleriana distale. Il tracciamento delle fibre utilizzato su DTI è implementato clinicamente in alcuni casi di ictus, tumori, chirurgia della neuropatia e imaging RM cerebrale funzionale. Inoltre, il tracciamento delle fibre è stato utilizzato su pazienti neuropatici con sindrome del tunnel carpale, ma deve ancora essere utilizzato in DPN come misura della funzione fisiologica dei nervi periferici.

Sperimentatore, sponsor e impostazione del percorso I pazienti saranno reclutati presso il Dipartimento di Endocrinologia e Medicina Interna da una coorte di oltre 1000 pazienti diabetici ben caratterizzati. Il ricercatore principale ha terminato i suoi master come ingegnere biomedico presso il Centro RM dell'ospedale universitario di Aarhus, dove si è specializzato in tecniche di scansione RM e da allora ha lavorato con ricerche che combinano diabete, neuropatia, tecniche RM ed elaborazione delle immagini. Gli studi saranno condotti in collaborazione tra Siemens AG, Copenaghen, Dipartimento di Endocrinologia e Medicina Interna, Dipartimento di Neurologia, Centro di RM dell'Ospedale Universitario di Aarhus, Dipartimento di Endocrinologia e Medicina Interna dell'Ospedale Universitario di Odense e Dipartimento di Neuroradiologia dell'Ospedale Universitario di Heidelberg.

I principali ricercatori del progetto sono i seguenti:

Ricercatore principale Michael Vaeggemose, MSc, Dipartimento di neurologia di ingegneria biomedica, Ospedale universitario di Aarhus, Danimarca

Supervisore Henning Andersen Professore, MD, PhD, Neurologo Dipartimento di Neurologia, Aarhus University Hospital, Danimarca

Supervisore Niels Ejskjaer Professore Associato, MD, PhD, Endocrinologo Dipartimento di Endocrinologia e Medicina Interna, Aarhus University Hospital, Danimarca

Supervisore Knud Yderstraede Professore Associato, MD, PhD, Endocrinologo Dipartimento di Endocrinologia, Odense University Hospital, Danimarca

Supervisore Steffen Ringgaard Professore Associato, PhD, Fisico MR The MR Centre, Aarhus University Hospital, Danimarca

Obbiettivo

Questo progetto mira a sviluppare tecniche di risonanza magnetica ad alto campo per rilevare lesioni nervose nei pazienti diabetici. I risultati della risonanza magnetica saranno confrontati con i risultati delle valutazioni convenzionali e degli studi sulla conduzione nervosa per determinare la validità come parte di una pratica clinica.

Metodi

Campione di sangue

Per la diagnosi del diabete viene utilizzato l'HbA1c. Questa è la misura di quanto glucosio si lega all'emoglobina nel sangue. I diabetici hanno livelli di zucchero nel sangue più alti rispetto ai sani, c'è sicuramente una soglia per il diabete che si trova a valori di glucosio superiori a 64mmol/mol (8%). HbA1c è determinato da un campione di sangue.

Test clinico neurologico

Diabetici con e senza neuropatia, pazienti con lesioni assonali ereditarie e nervi demielinizzati esaminati con un test neurologico clinico di sensibilità, potenza muscolare e riflessi. Esame dei riflessi nelle braccia e nelle gambe eseguito con martello riflesso mentre la valutazione della forza muscolare viene eseguita dai partecipanti alla prova per allungare e piegare le braccia e le gambe durante la resistenza dell'esaminatore. La sensibilità delle suole dei soggetti viene testata con un batuffolo di cotone e il partecipante al test deve indicare in modo che il tatto possa essere sentito. Inoltre, la sensibilità alle vibrazioni delle suole dei partecipanti alla prova viene testata con un diapason. È possibile che il test dei muscoli porti successivamente a un leggero dolore muscolare, ma per il resto non ci saranno rischi, effetti collaterali o disagi significativi associati al test neurologico clinico.

Studi neurofisiologici

Gli studi neurofisiologici includono l'elettroneurografia (ENG) e la stima del numero di unità motorie (MUNE) e l'indice del numero di unità motorie (MUNIX). Gli studi neurofisiologici eseguiti presso il Dipartimento di Neurofisiologia Clinica, Aarhus University Hospital utilizzando Keypoint dotato di EMG (Medtronic, Skovlunde, Danimarca).

Elettroneurografia (studio della conduzione nervosa)

Gli studi di conduzione nervosa vengono eseguiti con i metodi standardizzati del dipartimento e includono:

1. Studio della conduzione nervosa motoria e delle onde F con elettrodi di superficie sul peroneo ulnare, nervo bilaterale e tibiale, bilateralmente.
2. Studio della conduzione nervosa sensoriale con elettrodi superficiali del nervo surale, bilateralmente.

Le velocità di conduzione nervosa, le ampiezze del potenziale sensoriale e motorio, le latenze motorie distali e le latenze minime dell'onda F sono i parametri da valutare con gli studi di conduzione nervosa.

MUNE Stimolazione multipunto e MUNIX

Motor Unit Number Estimate (MUNE) fornisce informazioni sul numero di unità motorie funzionanti nel muscolo studiato. La stima si basa sul rapporto tra il massimo potenziale di azione muscolare composto (CMAP) e una media di quel muscolo sui potenziali delle unità motorie di superficie (SMUP). Nel presente studio è stata utilizzata la stimolazione multipunto (MPS) per la stimolazione di un nervo di un arto inferiore e di un nervo in un arto superiore per. partecipante. C'è una stimolazione nervosa sovramassimale per cui il CMAP massimo determinato con elettrodi di superficie.

Quindi il nervo viene stimolato, partendo da 0 mA e aumentando l'intensità fino al primo SMUP tutto o niente osservato. L'intensità variava ulteriormente fino a quando lo SMUP misurato non mostrava variazione (alternanza). il processo viene eseguito spostando l'elettrodo di alcuni millimetri lungo il nervo. Questo viene fatto fino a quando un numero rappresentativo SMUP viene misurato ca. 10 per. nervo.

Motor Unit Number Index (MUNIX) è anche una tecnica MUNE. Verrà condotta una stimolazione nervosa sopramassimale con elettrodi di superficie per ottenere CMAP nello stesso nervo utilizzato sopra. La fase successiva è l'elettromiografia (EMG) con l'inclusione del modello di interferenza superficiale nella contrazione volontaria, tipicamente mediante 10 diverse contrazioni tra il 10% e il 90% della forza di contrazione massima.

Gli studi neurofisiologici (ENG, MUNE, MUNIX) richiedono un totale di 2 ore per partecipante alla sperimentazione ed eseguiti presso i piccoli elettrodi superficiali incollati, rispettivamente nelle mani o nei piedi.

Potenziale muscolare e potenziale nervoso registrati attraverso questi elettrodi di superficie per la stimolazione del nervo con brevi picchi attraverso la pelle. Questo sembra un battito o una pressione sulla pelle e può essere associato a un lieve disagio. In caso contrario, gli studi non sono associati ad alcun tipo di rischio o effetto collaterale.

Neurografia MR (MRN)

Lo studio MRN sarà condotto presso lo scanner MR Magnetrom Skyra 3 Tesla (Siemens AG, Erlangen, Germania), che è impostato per eseguire un protocollo MRN con le seguenti 5 sequenze.

1. DIXONE
2. Recupero dell'inversione adiabatica spettrale (SPAIR)
3. Breve recupero dell'inversione della tau (STIR)
4. Turbo spin echo pesato in T2 (T2 TSE)
5. Imaging pesato in diffusione (DWI)

Prima del test di scansione, il soggetto deve completare e rispettare le regole di sicurezza MRI. Al soggetto viene fornita una descrizione del processo di scansione MRI, della pallina d'allarme e una descrizione dei rumori prodotti dallo scanner. I metodi di risonanza magnetica per la visualizzazione dei nervi non utilizzano agenti di contrasto, il che è vantaggioso nello studio di pazienti diabetici che possono avere una ridotta funzionalità renale. Il soggetto è posto supino su un letto con le gambe rivolte verso lo scanner. Per ridurre al minimo gli artefatti da movimento viene utilizzata una leggera fissazione della parte inferiore della gamba con cuscinetti in schiuma. Intorno ai cuscinetti in schiuma e alle estremità inferiori è presente una bobina Peripheral Angio Array a 16 canali (Siemens AG, Erlangen, Germania) o più bobine Body Matrix a 18 canali (Siemens AG, Erlangen, Germania). Per evitare danni all'udito è una protezione dell'udito posta sull'orecchio del soggetto. Se si verificano problemi, il soggetto del test può in qualsiasi momento spremere la sfera di allarme che si trova in una mano, con una pressione su di essa e verrà creato un contatto diretto con l'investigatore e il paziente può essere spostato fuori dallo scanner. Il processo di scansione dovrebbe richiedere 2 ore con cambio di panno, istruzioni e scansione. Le scansioni MRI non sono associate ad alcun tipo di rischio o effetto collaterale.

Test sensoriale quantitativo

Il test sensoriale quantitativo (QST) viene utilizzato per determinare la soglia di vibrazione tramite un sistema di valutazione sensoriale computerizzato (CASE IV WR Medical Electronics, Stillwater, MN, USA). Questo studio ha indagato la capacità dei partecipanti allo studio di percepire le vibrazioni causate rispettivamente dall'indice dominante e dall'alluce del piede non dominante. Inoltre, la variazione di temperatura e la percezione del dolore nell'unità descrivono lo stadio e la portata dell'afflizione neurologica. Il test viene valutato per superare le soglie specifiche del paziente per la sensibilità normale o l'entità della sensibilità ridotta o esagerata del paziente. Il test termico è un elettrodo applicato sulla pelle. Regolando la tensione dell'elettrodo modificato il calore dell'elettrodo con un aumento lineare o decrescente dello sviluppo di 40 gradi al secondo. Nel frattempo al paziente verrà chiesto se avverte un fastidio termico. QST non è associato a effetti collaterali, rischi o disagio.

Dinamometria isocinetica

La forza muscolare dei soggetti trail è determinata dalla dinamometria isocinetica. Il test misura la massima forza isocinetica dei muscoli flessori ed estensori della spalla del braccio dominante e dei muscoli flessori ed estensori della caviglia nella gamba non dominante. I partecipanti alle prove contraggono i muscoli uno alla volta durante una resistenza e lo studio consiste in un massimo di otto ripetizioni. Questo viene fatto con un dinamometro Biodex System 3 PRO (Biodex Medical Systems Inc. NY, USA) e segue un protocollo standardizzato. In casi molto rari possono verificarsi strappi muscolari e tendiniti (inferiori al 2 ‰), ulteriori rischi, effetti collaterali o fastidi non sono associati all'uso della dinamometria isocinetica.

Considerazioni statistiche

Il confronto tra gruppi appaiati sarà eseguito utilizzando metodi statistici convenzionali test t non appaiati o test non parametrici come il test dei ranghi con segno di Wilcoxon. Nelle analisi di variazione di diversi gruppi verranno utilizzati ANOVA e ANCOVA. È necessario determinare una differenza significativa di valori p inferiori a 0,05 per determinare la validità dei risultati. Confrontando i metodi convenzionali con il metodo MRI dal risultato binario di essere sani o soffrire di DPN, data una sensibilità stimata di 1 e una specificità di 0,7, rende possibile determinare la dimensione del campione richiesta. Da un test di McNemar con un livello significativo del 5% è stato eseguito un calcolo della potenza fornendo un campione necessario di almeno 50 soggetti (sani e diabetici con e senza neuropatia). L'inclusione di pazienti con lesioni nervose assonali e demielinizzate, per confrontare la somiglianza del solo danno assonale e demielinizzato con la neuropatia periferica diabetica, nei suoi numeri attuali non è basata su un calcolo statistico della potenza.

Volontari

Il percorso è costituito da pazienti con diabete di tipo I e di tipo II, con e senza neuropatia. I pazienti saranno reclutati presso il Dipartimento di Endocrinologia, Noerrebrogade 44, Aarhus University Hospital. I pazienti con neuropatia assonale e demielinizzata ereditaria saranno inclusi presso il Dipartimento di Neurologia, Noerrebrogade 44, Aarhus University Hospital. I soggetti sani saranno reclutati attraverso i media pubblici. Nel corso di 3 anni dello studio si prevede di includere 90 diabetici con e senza neuropatia, 10 pazienti con neuropatia assonale ereditaria e 10 pazienti con neuropatia demielinizzata, nonché 35 soggetti sani di controllo. Si tratta di un totale di 145 soggetti.

Effetti collaterali, rischi e svantaggi

Gli esami neurologici clinici mettono alla prova i riflessi, la forza muscolare e la sensibilità dei soggetti. Il test della forza muscolare può causare leggeri dolori muscolari, ma per il resto non ci saranno rischi significativi, effetti collaterali o svantaggi legati ai test neurologici clinici.

La soglia di vibrazione è determinata attraverso un sistema di valutazione sensoriale basato su computer (CASE IV, WE Medical Electronics, Stilwater, MN, USA) e non è collegata a rischi significativi, effetti collaterali o svantaggi.

Per l'esame della forza muscolare il dinamometro Biodex System 3 PRO (Biodex Medical Systems Inc. NY, USA) viene utilizzato. I casi molto rari strappi muscolari e tendiniti (inferiori al 2 ‰) sono collegati all'esame, altrimenti non ci saranno rischi significativi, effetti collaterali o svantaggi legati ai test.

Gli esami neurofisiologici (ENG, MUNE e MUNIX) vengono eseguiti con elettrodi di superficie con brevi scariche di corrente elettrica attraverso la pelle. Sembra un battito o una pressione sotto o nella pelle e può essere collegato al disagio. Oltre a questo i test non sono collegati a rischi significativi, effetti collaterali o svantaggi.

Le scansioni RM non sono collegate a rischi noti e le orecchie dei pazienti saranno protette con tappi per le orecchie o cuffie insonorizzate per evitare il disagio in relazione al suono elevato che lo scanner emette durante le scansioni. La testa del paziente verrà posizionata fuori dallo scanner, con le gambe nello scanner, eliminando il rischio di far sentire il paziente claustrofobico.

L'esame del sangue può essere collegato a un leggero disagio e un piccolo rischio di sviluppare accumulo di sangue e infezione nel sito di iniezione dell'ago. Se qualsiasi segno di infezione (eruzione cutanea, riscaldamento, dolorabilità, gonfiore) il soggetto deve cercare l'investigatore o il pronto soccorso. La perdita di sangue combinata in relazione all'analisi del sangue non supererà i 250 ml, che è molto meno di quanto include una donazione di sangue.

L'esame del sangue viene analizzato e distrutto dopo. In questo progetto non verrà istituita una biobanca.

Poiché non ci sono effetti collaterali e rischi significativi nella partecipazione al progetto, si ritiene che il progetto sia scientificamente giustificabile dal punto di vista etico.

Condizioni economiche

Le spese relative al progetto sono coperte dai dipartimenti coinvolti. I ricercatori non hanno alcun conflitto di interessi economico nel progetto. Le spese di trasporto relative all'informazione orale e all'esame sono rimborsate in relazione alle linee guida utilizzate presso i dipartimenti. Nel rispetto delle linee guida nazionali i soggetti riceveranno un compenso per la loro partecipazione al progetto.

Pubblicazione dei risultati

I risultati saranno pubblicati in un documento internazionale riconosciuto in considerazione delle normative di Vancouver indipendentemente dal fatto che i risultati siano positivi, negativi o inconcludenti.

Se i soggetti desiderano informazioni sui risultati del progetto possono informare il ricercatore che invierà le informazioni ai soggetti interessati.

Revisione del comitato etico nazionale

Il progetto è segnalato e approvato dalla Danish Data Protection Agency, Danish National Committee on Health Research Ethics (nr. 1-10-72-85-13) e le legislazioni dipartimentali.

Reclutamento volontario

I soggetti con malattia dei nervi periferici e pazienti diabetici non neuropatici vengono reclutati nella clinica presso il Dipartimento di Neurologia e Dipartimento Medico di Endocrinologia, Aarhus University Hospital. I potenziali soggetti rilevanti saranno identificati attraverso la loro visita programmata alla clinica neurologica o alla clinica di endocrinologia. I potenziali soggetti (controlli sani, diabetici e pazienti con malattia dei nervi periferici) riceveranno informazioni scritte sul progetto di ricerca con la richiesta di contattare il ricercatore principale Michael Vaeggemose per lettera, e-mail o telefono se desiderano ulteriori informazioni sul progetto di ricerca. I soggetti sani di controllo saranno reclutati mediante affissione di materiale informativo nelle bacheche pubbliche e sul quotidiano locale, indicando il numero di telefono e l'indirizzo e-mail dei principali investigatori. I potenziali volontari che desiderano ulteriori informazioni sul progetto riceveranno successivamente le informazioni scritte sui partecipanti e le informazioni del Comitato etico nazionale in merito alla partecipazione a un progetto di ricerca in scienze della salute e richiederanno un colloquio informativo. Il potenziale soggetto ha la possibilità di portare un accompagnatore al colloquio informativo ed è informato del diritto di interrompere la partecipazione al progetto qualora lo desideri.

L'intervista informativa è condotta da studenti di dottorato, ingegnere biomedico MSc, Michael Vaeggemose che con una conoscenza approfondita e una stretta associazione con lo studio ha le qualifiche accademiche necessarie per farlo. La conversazione si è tenuta in una sala conferenze in un ambiente indisturbato presso l'ospedale universitario di Aarhus, dove il potenziale partecipante alla sperimentazione ha l'opportunità di portare un compagno. Indicare durante il colloquio che esiste una richiesta di partecipazione a un progetto di ricerca biomedica e fornire una presentazione orale comprensibile del progetto di ricerca senza utilizzare termini tecnici. Durante il colloquio, ci sarà abbastanza tempo perché il soggetto ascolti le informazioni orali e faccia domande. La conversazione ha adattato le esigenze individuali del beneficiario in termini di esperienza, maturità, età, ecc. L'intervista si baserà sulle informazioni scritte dei partecipanti e includerà eventuali rischi prevedibili, effetti collaterali, complicazioni e inconvenienti associati alla partecipazione al progetto di ricerca e che potrebbero esserci rischi e impatti imprevisti associati alla partecipazione al progetto di ricerca. Inoltre, si precisa che informazioni su condizioni di salute, questioni puramente private e altre informazioni riservate possono essere comunicate e trattate da persone incaricate di svolgere una qualità legale dello studio. Il soggetto è informato anche del diritto di rifiutare la conoscenza di nuovi dati sanitari essenziali nel progetto.

Dopo il colloquio informativo, i potenziali partecipanti allo studio hanno almeno 1 settimana per riflettere prima di firmare il modulo di consenso. I soggetti possono in qualsiasi momento e senza conseguenze rinunciare al progetto di ricerca. Si desidera ottenere l'accesso alle cartelle cliniche dei pazienti, come evidenziato dalle informazioni scritte del paziente. Dopo il colloquio informativo il partecipante verrà informato se, durante il completamento dello studio, i nuovi dati sui rischi, le complicanze e gli svantaggi nelle prove sono cambiati in modo significativo per quanto riguarda la sicurezza del soggetto. Nel caso in cui lo studio mostri informazioni cruciali sullo stato di salute del soggetto, queste saranno comunicate al singolo partecipante allo studio, a meno che non abbia espresso inequivocabilmente che ciò non è desiderato. I soggetti saranno informati degli esiti e delle eventuali conseguenze per la persona. Ci sarà, al termine del progetto, un breve rapporto di facile comprensione in danese che riassume i principali risultati del progetto, che il singolo partecipante alla sperimentazione può ottenere contattando il ricercatore principale del progetto (Michael Vaeggemose). In caso di interruzione del progetto di ricerca, i partecipanti alla sperimentazione ne saranno informati del motivo.