Diagnóstico por Ressonância Magnética da Neuropatia Periférica Diabética

Fundo

A diabetes mellitus é uma doença muito frequente com uma prevalência estimada de 275.000 doentes na Dinamarca. A neuropatia periférica diabética (NPD) é uma complicação tardia que muitas vezes permanece sem diagnóstico, mas pode ocorrer em até 40% dos pacientes diabéticos. A neuropatia avançada pode induzir danos irreversíveis ao tecido nervoso e, para evitar maiores danos, é importante o diagnóstico precoce seguido do tratamento ideal do diabetes. DPN é uma complicação comum devido ao diabetes de longo prazo, tanto no tipo 1 quanto no tipo 2.

Estudos de condução nervosa (NCS) é o método padrão-ouro para diagnosticar DPN. No entanto, a técnica é demorada e traz desconforto ao paciente e, além disso, a disfunção nervosa precoce pode não ser detectada pela NCS. A ressonância magnética (MRI) (3 Tesla) dos nervos periféricos é uma nova técnica denominada neurografia por ressonância magnética (MRN). Em estudos recentes, a MRN documentou alterações morfológicas em fascículos nervosos individuais. Nas imagens ponderadas em T2, a hiperintensidade está presente nas partes proximais dos nervos de pacientes neuropáticos em comparação com os nervos saudáveis. Acredita-se que essa hiperintensidade reflita lesões precoces e mais disseminadas nos fascículos nervosos que não são detectadas pelo NCS. Isso aponta para que a MRN se torne uma ferramenta importante no manejo de pacientes com neuropatias periféricas.

O desenvolvimento técnico recente, como a imagem ponderada por difusão (DWI) e a imagem por tensor de difusão (DTI), está atualmente sendo avaliada para imagens do sistema nervoso periférico. Espera-se que o DTI forneça informações sobre a fisiologia dos nervos e possa revelar congestão vascular, como; bloqueio do fluxo axoplasmático, levando ao acúmulo proximal anormal de fluido endoneural; e alterações distais da degeneração walleriana. O rastreamento de fibra usado no DTI é implementado clinicamente em alguns casos de acidente vascular cerebral, tumores, cirurgia de neuropatia e ressonância magnética funcional do cérebro. Além disso, o rastreamento de fibra tem sido usado em pacientes neuropáticos com síndrome do túnel do carpo, mas ainda não foi usado em DPN como uma medida da função fisiológica dos nervos periféricos.

Investigador, patrocinador e estabelecimento de trilhas Os pacientes serão recrutados no Departamento de Endocrinologia e Medicina Interna de uma coorte de mais de 1.000 pacientes diabéticos bem caracterizados. O investigador principal concluiu seu mestrado como engenheiro biomédico no MR Center do Aarhus University Hospital, onde se especializou em técnicas de ressonância magnética e, desde então, trabalha com pesquisas que combinam diabetes, neuropatia, técnicas de ressonância magnética e processamento de imagens. Os estudos serão conduzidos em colaboração entre Siemens AG, Copenhague, Departamento de Endocrinologia e Medicina Interna, Departamento de Neurologia, MR Center no Aarhus University Hospital, Departamento de Endocrinologia e Medicina Interna no Odense University Hospital e Departamento de Neurorradiologia no Heidelberg University Hospital.

Os principais pesquisadores do projeto são os seguintes:

Investigador Principal Michael Vaeggemose, MSc, Departamento de Engenharia Biomédica de Neurologia, Aarhus University Hospital, Dinamarca

Supervisor Henning Andersen Professor, MD, PhD, Neurologista Departamento de Neurologia, Aarhus University Hospital, Dinamarca

Supervisor Niels Ejskjaer Professor Associado, MD, PhD, Endocrinologista Departamento de Endocrinologia e Medicina Interna, Aarhus University Hospital, Dinamarca

Supervisor Knud Yderstraede Professor Associado, MD, PhD, Endocrinologista Departamento de Endocrinologia, Odense University Hospital, Dinamarca

Supervisor Steffen Ringgaard Professor Associado, PhD, Físico de RM The MR Centre, Aarhus University Hospital, Dinamarca

Objetivo

Este projeto visa desenvolver técnicas de ressonância magnética de alto campo para detectar lesões nervosas em pacientes diabéticos. Os achados da ressonância magnética serão comparados aos resultados de avaliações convencionais e estudos de condução nervosa para determinar a validade como parte de uma prática clínica.

Métodos

Amostra de sangue

Para o diagnóstico de diabetes, HbA1c é usado. Esta é a medida de quanta glicose se liga à hemoglobina no sangue. Os diabéticos têm níveis de açúcar no sangue mais elevados do que os saudáveis, há definitivamente um limite para o diabetes que está em valores de glicose superiores a 64mmol/mol (8%). A HbA1c é determinada a partir de uma amostra de sangue.

Teste neurológico clínico

Diabéticos com e sem neuropatia, pacientes com lesão axonal hereditária e nervo desmielinizado examinados com um teste clínico neurológico de sensibilidade, força muscular e reflexos. Exame dos reflexos nos braços e pernas realizado com martelo de reflexo enquanto a avaliação da força muscular é realizada pelos participantes do ensaio para esticar e dobrar os braços e pernas durante a resistência do examinador. A sensibilidade das solas dos sujeitos é testada com um cotonete e o participante do teste deve indicar que o toque pode ser sentido. Além disso, a sensibilidade à vibração das solas dos participantes do ensaio é testada com um diapasão. Existe a possibilidade de que o teste dos músculos subseqüentemente leve a uma leve dor muscular, mas, caso contrário, não haverá riscos significativos, efeitos colaterais ou desconforto associados ao teste neurológico clínico.

Estudos neurofisiológicos

Os estudos neurofisiológicos incluem eletroneurografia (ENG) e Estimativa do Número da Unidade Motora (MUNE) e Índice do Número da Unidade Motora (MUNIX). Os estudos neurofisiológicos realizados no Departamento de Neurofisiologia Clínica do Aarhus University Hospital usando o Keypoint equipado com EMG (Medtronic, Skovlunde, Dinamarca).

Eletroneurografia (estudo de condução nervosa)

Os estudos de condução nervosa são realizados com os métodos padronizados do departamento e incluem:

1. Estudo da condução nervosa motora e ondas F com eletrodos de superfície no fibular ulnar, bilateral e nervo tibial, bilateralmente.
2. Estudo da condução nervosa sensitiva com eletrodos de superfície do nervo sural, bilateralmente.

Velocidades de condução nervosa, amplitudes dos potenciais sensitivo e motor, latências motoras distais e latências mínimas da onda F são os parâmetros a serem avaliados com estudos de condução nervosa.

Estimulação multiponto MUNE e MUNIX

A estimativa do número de unidades motoras (MUNE) fornece informações sobre o número de unidades motoras em funcionamento no músculo estudado. A estimativa é baseada na relação entre o Potencial de Ação Muscular Composto máximo (CMAP) e uma média desse músculo nos Potenciais de Unidade Motora de Superfície (SMUP). No presente estudo utilizou-se a Estimulação Multiponto (MPS) para a estimulação de um nervo de um membro inferior e um nervo de um membro superior por. participante. Há uma estimulação do nervo supramáximo em que o CMAP máximo é determinado com eletrodos de superfície.

Em seguida, o nervo é estimulado, começando de 0 mA e aumentando a intensidade até o primeiro SMUP de tudo ou nada observado. A intensidade variou ainda mais até que o SMUP medido não apresentou variação (alternância). o processo é realizado movendo o eletrodo alguns milímetros ao longo do nervo. Isso é feito até que um número representativo SMUP seja medido aprox. 10 por. nervo.

O Índice de Número de Unidade Motora (MUNIX) também é uma técnica MUNE. Será realizada uma estimulação do nervo supramáximo com eletrodos de superfície para obtenção do CMAP no mesmo nervo utilizado acima. A próxima etapa é a eletromiografia (EMG) com a inclusão do padrão de interferência de superfície na contração voluntária, tipicamente por 10 contrações diferentes entre 10% e 90% da força de contração máxima.

Os estudos neurofisiológicos (ENG, MUNE, MUNIX) levam um total de 2 horas por participante do estudo e são realizados nos pequenos eletrodos de superfície colados, respectivamente nas mãos ou nos pés.

Potencial muscular e potencial nervoso registrados através desses eletrodos de superfície para estimulação do nervo com breves ondas através da pele. Isso parece uma pancada ou pressão na pele e pode estar associado a um leve desconforto. Caso contrário, os estudos não estão associados a nenhum tipo de risco ou efeito colateral.

Neurografia por RM (MRN)

O estudo MRN será conduzido no scanner Magnetrom Skyra 3 Tesla MR (Siemens AG, Erlangen, Alemanha), que está configurado para executar um protocolo MRN com as 5 sequências a seguir.

1. DIXON
2. Recuperação de inversão adiabática espectral (SPAIR)
3. Recuperação de inversão tau curta (STIR)
4. Eco spin turbo ponderado em T2 (T2 TSE)
5. Imagem ponderada por difusão (DWI)

Antes do teste de varredura, o sujeito deve preencher e cumprir as regras de segurança da ressonância magnética. Uma descrição do processo de varredura de ressonância magnética, bola de alarme e uma descrição dos ruídos que o scanner produz é descrita para o sujeito. Os métodos de ressonância magnética para visualização dos nervos não usam agentes de contraste, o que é vantajoso no estudo de pacientes com diabetes que podem ter função renal reduzida. O sujeito é colocado em decúbito dorsal em uma cama com as pernas voltadas para o scanner. Para minimizar os artefatos de movimento, é usada uma fixação leve da parte inferior da perna com almofadas de espuma. Ao redor das almofadas de espuma e das extremidades inferiores está localizada uma bobina Peripheral Angio Array de 16 canais (Siemens AG, Erlangen, Alemanha) ou várias bobinas Body Matrix de 18 canais (Siemens AG, Erlangen, Alemanha). Para evitar danos à audição, um protetor auditivo é colocado no ouvido do sujeito. Se ocorrerem problemas, o sujeito do teste pode, a qualquer momento, apertar a bola de alarme que está localizada em uma mão, pressionando-a e um contato direto com o investigador será criado e o paciente poderá ser removido do scanner. Espera-se que o processo de escaneamento leve 2 horas com troca de pano, instrução e escaneamento. Os exames de ressonância magnética não estão associados a nenhum tipo de risco ou efeito colateral.

Teste sensorial quantitativo

O teste sensorial quantitativo (QST) é usado para determinar o limiar de vibração por meio de um sistema computadorizado de avaliação sensorial (CASE IV WR Medical Electronics, Stillwater, MN, EUA). Este estudo investigou a capacidade dos participantes do estudo de perceber vibrações causadas, respectivamente, pelo dedo indicador dominante e pelo dedão do pé não dominante. Além disso, a variação de temperatura e a percepção da dor em unidade descrevem o estágio e o escopo da aflição neurológica. O teste é avaliado para exceder os limiares específicos do paciente para sensibilidade normal ou a extensão da sensibilidade reduzida ou exagerada do paciente. O teste térmico é um eletrodo aplicado na pele. Ao ajustar a voltagem do eletrodo modificou o calor do eletrodo com um aumento linear ou diminuindo o desenvolvimento de 40 graus por segundo. Enquanto isso, o paciente será questionado se sente um desconforto de temperatura. O QST não está associado a efeitos colaterais, riscos ou desconforto.

Dinamometria isocinética

A força muscular dos sujeitos da trilha é determinada pela dinamometria isocinética. O teste mede a força isocinética máxima dos músculos flexores e extensores do ombro do braço dominante e dos músculos flexores e extensores do tornozelo da perna não dominante. O participante da prova contrai os músculos um de cada vez durante uma resistência e o estudo consiste em no máximo oito repetições. Isso é feito com um dinamômetro Biodex System 3 PRO (Biodex Medical Systems Inc. NY, EUA) e segue um protocolo padronizado. Em casos muito raros, pode ocorrer tensão muscular e tendinite (menos de 2 ‰), riscos adicionais, efeitos colaterais ou desconforto não estão associados ao uso da dinamometria isocinética.

Considerações estatísticas

A comparação entre grupos pareados será realizada usando métodos estatísticos convencionais, teste t não pareado ou testes não paramétricos, como o teste de postos sinalizados de Wilcoxon. Nas análises de variação de vários grupos serão utilizadas ANOVA e ANCOVA. Uma diferença significativa de valores de p abaixo de 0,05 deve ser determinada para determinar a validade dos resultados. Comparando os métodos convencionais com o método de ressonância magnética a partir do resultado binário de ser saudável ou sofrer de NPD, dada uma sensibilidade estimada de 1 e uma especificidade de 0,7, permite determinar o tamanho da amostra necessária. A partir de um teste de McNemar com um nível de significância de 5%, foi realizado um cálculo de potência dando um tamanho de amostra necessário de pelo menos 50 indivíduos (saudáveis ​​e diabéticos com e sem neuropatia). A inclusão de pacientes com lesões nervosas axonais e desmielinizadas, para comparar a semelhança de dano exclusivamente axonal e desmielinizado com a neuropatia periférica diabética, em seus números atuais não é baseada em um cálculo de poder estatístico.

voluntários

A trilha é composta por pacientes com diabetes tipo I e tipo II, com e sem neuropatia. Os pacientes serão recrutados no Departamento de Endocrinologia, Noerrebrogade 44, Aarhus University Hospital. Pacientes com neuropatia axonal e desmielinizada hereditária serão incluídos no Departamento de Neurologia, Noerrebrogade 44, Aarhus University Hospital. Sujeitos saudáveis ​​serão recrutados através da mídia pública. No curso de 3 anos do estudo, espera-se incluir 90 diabéticos com e sem neuropatia, 10 pacientes com neuropatia axonal hereditária e 10 pacientes com neuropatia desmielinizada, bem como 35 indivíduos de controle saudáveis. Isso equivale a um total de 145 indivíduos.

Efeitos colaterais, riscos e desvantagens

Os exames neurológicos clínicos testam os reflexos, a força muscular e a sensibilidade dos sujeitos. O teste de força muscular pode causar dores musculares leves, mas de outra forma não haverá riscos significativos, efeitos colaterais ou desvantagens relacionadas aos testes neurológicos clínicos.

O limiar de vibração é determinado por meio de um sistema de avaliação sensorial baseado em computador (CASE IV, WE Medical Electronics, Stilwater, MN, EUA) e não está relacionado a riscos significativos, efeitos colaterais ou desvantagens.

Para o exame da força muscular foi utilizado o dinamômetro Biodex System 3 PRO (Biodex Medical Systems Inc. NY, EUA) é usado. I casos muito raros de tensão muscular e tendinite (menos de 2 ‰) I conexão com o exame, caso contrário não haverá riscos significativos, efeitos colaterais ou desvantagens relacionadas aos testes.

Os exames neurofisiológicos (ENG, MUNE e MUNIX) são realizados com eletrodos de superfície com curtos surtos de corrente elétrica através da pele. Parece uma pancada ou pressão sob ou na pele e pode estar ligada ao desconforto. Além disso, os testes não estão relacionados a riscos significativos, efeitos colaterais ou desvantagens.

Os exames de ressonância magnética não estão relacionados a nenhum risco conhecido e os ouvidos dos pacientes serão protegidos com tampões auriculares ou fones de ouvido à prova de som para evitar o desconforto em relação ao som alto que o scanner faz durante os exames. A cabeça do paciente será colocada fora do escâner, com as pernas dentro do escâner, eliminando o risco de o paciente se sentir claustrofóbico.

O exame de sangue pode estar relacionado a um leve desconforto e a um pequeno risco de desenvolvimento de acúmulo de sangue e infecção no local da injeção da agulha. Se houver algum sinal de infecção (erupção cutânea, calor, sensibilidade, inchaço), o sujeito deve procurar o investigador ou o pronto-socorro. A perda de sangue combinada em conexão com o exame de sangue não excederá 250ml, o que é muito menos do que uma doação de sangue inclui.

O exame de sangue é analisado e destruído posteriormente. Um biobanco não será estabelecido neste projeto.

Uma vez que não há efeitos colaterais significativos e riscos na participação no projeto, considera-se que o projeto é cientificamente justificável eticamente.

Condições económicas

As despesas relacionadas com o projeto são suportadas pelos departamentos envolvidos. Os pesquisadores não têm conflito de interesse econômico no projeto. As despesas de transporte referentes a informações orais e exames são reembolsadas de acordo com as orientações utilizadas nos departamentos. Em relação às diretrizes nacionais, os sujeitos receberão uma compensação por sua participação no projeto.

Publicação de resultados

Os resultados serão publicados em um jornal internacional reconhecido em conformidade com os regulamentos de Vancouver, independentemente de os resultados serem positivos, negativos ou inconclusivos.

Caso os sujeitos desejem informações sobre os resultados do projeto, podem informar ao investigador e este enviará as informações aos sujeitos interessados.

Revisão do comitê nacional de ética

O projeto é relatado e aprovado pela Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados, Comitê Nacional Dinamarquês de Ética em Pesquisa em Saúde (nr. 1-10-72-85-13) e as legislações do departamento.

Recrutamento de voluntários

Indivíduos com doença do nervo periférico e pacientes diabéticos não neuropáticos são recrutados na clínica do Departamento de Neurologia e Departamento Médico de Endocrinologia do Aarhus University Hospital. Assuntos potenciais relevantes serão identificados por meio de sua visita planejada à clínica neurológica ou à clínica de endocrinologia. Sujeitos potenciais (controles saudáveis, diabéticos e pacientes com doenças nervosas periféricas) receberão informações por escrito sobre o projeto de pesquisa com uma solicitação para entrar em contato com o investigador principal Michael Vaeggemose por carta, e-mail ou telefone se quiserem mais informações sobre o projeto de pesquisa. Indivíduos de controle saudáveis ​​serão recrutados por meio de publicação de material informativo em quadros de avisos públicos e no jornal local, indicando o número de telefone e o endereço de e-mail do investigador principal. Voluntários em potencial que desejam mais informações sobre o projeto receberão posteriormente as informações por escrito do participante e as informações do Comitê Nacional de Ética em relação à participação em um projeto de pesquisa em ciências da saúde e solicitarão uma entrevista informativa. O potencial sujeito tem a oportunidade de trazer um acompanhante para a entrevista informativa e é informado do direito de deixar de participar do projeto caso assim o deseje.

A entrevista informativa é conduzida por estudantes de doutorado, engenheiro biomédico mestre, Michael Vaeggemose, que com conhecimento profundo e estreita associação com o estúdio possui as qualificações acadêmicas necessárias para fazê-lo. A conversa ocorreu em uma sala de conferências em ambiente tranquilo no Aarhus University Hospital, onde o potencial participante do estudo tem a oportunidade de trazer um acompanhante. Indicou durante a entrevista que há um pedido de participação em um projeto de pesquisa biomédica e fez uma apresentação oral compreensível do projeto de pesquisa sem usar termos técnicos. Durante a entrevista, haverá tempo suficiente para o sujeito ouvir as informações orais e fazer perguntas. A conversa adaptou os requisitos individuais do beneficiário em termos de experiência, maturidade, idade, etc. A entrevista será baseada nas informações escritas do participante e incluirá quaisquer riscos previsíveis, efeitos colaterais, complicações e inconvenientes associados à participação no projeto de pesquisa e que pode haver riscos e impactos imprevistos associados à participação no projeto de pesquisa. Além disso, afirma-se que as informações sobre condições de saúde, assuntos puramente privados e outras informações confidenciais podem ser divulgadas e processadas por pessoas responsáveis ​​pela realização de uma qualidade estatutária do estudo. O sujeito é informado também sobre o direito de recusar o conhecimento de novos dados essenciais de saúde no projeto.

Após a entrevista de informação, os potenciais participantes do estudo têm pelo menos 1 semana para pensar antes de assinar o formulário de consentimento. Os sujeitos podem a qualquer momento sem consequências retirar-se do projeto de pesquisa. Deseja-se obter acesso aos registros do paciente, conforme evidenciado pelas informações escritas do paciente. Após a entrevista informativa, o participante será informado se, durante a conclusão do estudo, novos dados sobre os riscos, complicações e desvantagens nos ensaios mudaram significativamente em relação à segurança do sujeito. Caso o estudo mostre informações cruciais sobre o estado de saúde do sujeito, elas serão divulgadas ao participante individual do estudo, a menos que eles tenham expressado inequivocamente que isso não é desejado. Os sujeitos serão informados dos resultados e de quaisquer consequências para o indivíduo. Haverá, após a conclusão do projeto, um breve relatório em dinamarquês de fácil compreensão resumindo os principais resultados do projeto, conforme o participante individual do estudo pode obter entrando em contato com o investigador principal do projeto (Michael Vaeggemose). Se o projeto de pesquisa for interrompido, os participantes do estudo serão notificados sobre o motivo.