Diagnostika diabetické periferní neuropatie magnetickou rezonancí

Pozadí

Diabetes mellitus je velmi časté onemocnění s odhadovanou prevalencí 275 000 pacientů v Dánsku. Diabetická periferní neuropatie (DPN) je pozdní komplikace, která často zůstává nediagnostikována, ale může se objevit až u 40 % diabetických pacientů. Pokročilá neuropatie může vyvolat nevratná poškození nervové tkáně, a aby se předešlo dalšímu poškození, je důležitá včasná diagnostika a následná optimální léčba diabetu. DPN je běžnou komplikací v důsledku dlouhodobého diabetu u typu 1 i typu 2.

Studie nervového vedení (NCS) je metoda zlatého standardu pro diagnostiku DPN. Tato technika je však časově náročná a přináší pacientovi nepohodlí a navíc časnou nervovou dysfunkci nemusí NCS detekovat. Zobrazování pomocí magnetické rezonance (MRI) (3 Tesla) periferních nervů je nová technika s názvem Magnetická rezonanční neurografie (MRN). V nedávných studiích MRN dokumentovalo morfologické změny v jednotlivých nervových svazcích. V T2 vážených obrazech je hyperintenzita přítomna v proximálních částech nervů neuropatických pacientů ve srovnání se zdravými nervy. Předpokládá se, že tato hyperintenzita odráží časné a rozšířenější léze nervových fasciklů, které nejsou detekovány NCS. To ukazuje na to, že se MRN stane důležitým nástrojem v léčbě pacientů s periferními neuropatiemi.

Nejnovější technický vývoj, jako je difúzně vážené zobrazování (DWI) a zobrazování tenzorů difúze (DTI), je v současné době hodnocen pro zobrazování periferního nervového systému. Očekává se, že DTI poskytne informace o fyziologii nervů a může odhalit vaskulární kongesci, jako je; blokáda axoplazmatického toku vedoucí k abnormální proximální akumulaci endoneurální tekutiny; a distální změny Wallerovy degenerace. Sledování vláken používané na DTI je klinicky implementováno v některých případech mrtvice, nádorů, neuropatie a funkčního MR zobrazování mozku. Kromě toho bylo sledování vláken použito u neuropatických pacientů se syndromem karpálního tunelu, ale dosud nebylo použito u DPN jako měřítko fyziologické funkce periferních nervů.

Vyšetřovatel, sponzor a příprava cesty Pacienti budou na Klinice endokrinologie a interní medicíny vybráni z kohorty více než 1000 dobře charakterizovaných diabetických pacientů. Hlavní řešitel dokončil své magisterské studium jako biomedicínský inženýr v MR centru ve Fakultní nemocnici Aarhus, kde se specializoval na techniky MR skenování a od té doby se věnuje výzkumu kombinujícímu diabetes, neuropatii, MR techniky a zpracování obrazu. Studie budou prováděny ve spolupráci mezi Siemens AG, Kodaň, Endokrinologickou a interní klinikou, Neurologickou klinikou, MR centrem ve Fakultní nemocnici Aarhus, Endokrinologickou a interní klinikou Fakultní nemocnice Odense a Neuroradiologickou klinikou Fakultní nemocnice Heidelberg.

Hlavními řešiteli projektu jsou:

Hlavní řešitel Michael Vaeggemose, MSc, Ústav biomedicínského inženýrství Neurologie, Aarhus University Hospital, Dánsko

Školitel Henning Andersen Profesor, MD, PhD, Neurologické oddělení Neurologie, Aarhus University Hospital, Dánsko

Školitel Niels Ejskjaer docent, MD, PhD, endokrinologická klinika endokrinologie a interní medicíny, Aarhus University Hospital, Dánsko

Školitel Knud Yderstraede docent, MD, PhD, endokrinologické oddělení endokrinologie, Odense University Hospital, Dánsko

Školitel Steffen Ringgaard docent, PhD, fyzik MR Centrum MR, Aarhus University Hospital, Dánsko

Objektivní

Tento projekt si klade za cíl vyvinout techniky MR vysokého pole pro detekci nervových lézí u diabetických pacientů. Výsledky MRI budou porovnány s výsledky konvenčních hodnocení a studií nervové vodivosti, aby se určila validita jako součást klinické praxe.

Metody

Krevní vzorek

Pro diagnostiku diabetu se používá HbA1c. Toto je míra toho, kolik glukózy se váže na hemoglobin v krvi. Diabetici mají vyšší hladinu cukru v krvi než zdráv, pro cukrovku rozhodně existuje práh, který je při hodnotách glukózy nad 64 mmol/mol (8 %). HbA1c se stanoví ze vzorku krve.

Klinický neurologický test

Diabetici s neuropatií a bez ní, pacienti s hereditárním axonálním a demyelinizovaným poškozením nervů vyšetřeni klinickým neurologickým testem citlivosti, svalové síly a reflexů. Vyšetření reflexů na pažích a nohou prováděné reflexním kladívkem, přičemž hodnocení svalové síly je prováděno účastníky pokusu protahováním a ohýbáním paží a nohou při odporu ze strany vyšetřujícího. Citlivost podrážek testovaných osob je testována vatovým tamponem a účastník testu tak musí uvést, že je na dotek cítit. Dále je testována vibrační citlivost podrážek účastníků testu pomocí ladičky. Je možné, že test svalů následně povede k mírné svalové bolestivosti, ale jinak nebudou žádná významná rizika, vedlejší účinky nebo nepohodlí spojené s klinickým neurologickým testováním.

Neurofyziologické studie

Neurofyziologické studie zahrnují elektroneurografii (ENG) a odhad počtu motorických jednotek (MUNE) a index počtu motorických jednotek (MUNIX). Neurofyziologické studie provedené na oddělení klinické neurofyziologie ve Fakultní nemocnici Aarhus pomocí EMG-vybaveného Keypointu (Medtronic, Skovlunde, Dánsko).

Elektroneurografie (studie nervového vedení)

Studie nervového vedení se provádějí standardními metodami oddělení a zahrnují:

1. Studie vedení motorického nervu a F-vlny s povrchovými elektrodami na ulnárním peroneu, bilaterálním a tibiálním nervu, bilaterálně.
2. Studie vedení senzorického nervu s povrchovými elektrodami n. suralis, bilaterálně.

Rychlosti nervového vedení, amplitudy senzorického a motorického potenciálu, distální motorické latence a minimální latence F-vlny jsou parametry, které mají být hodnoceny studiemi nervového vedení.

Vícebodová stimulace MUNE & MUNIX

Odhad počtu motorických jednotek (MUNE) poskytuje informace o počtu fungujících motorických jednotek ve studovaném svalu. Odhad je založen na poměru maximálního akčního potenciálu složeného svalu (CMAP) a průměru tohoto svalu na potenciálech povrchové motorické jednotky (SMUP). V současné studii byla použita vícebodová stimulace (MPS) pro stimulaci nervu jedné dolní končetiny a nervu v jedné horní končetině. účastník. Dochází k jedné supramaximální nervové stimulaci, přičemž maximální CMAP se stanoví povrchovými elektrodami.

Poté je nerv stimulován, počínaje 0 mA a zvyšující se intenzitou k prvnímu pozorovanému SMUP typu vše nebo nic. Intenzita se dále měnila, dokud naměřený SMUP nevykazoval změnu (alternaci.) proces se provádí posunutím elektrody o několik milimetrů podél nervu. To se provádí, dokud není naměřeno reprezentativní číslo SMUP cca. 10 za nerv.

Motor Unit Number Index (MUNIX) je také technika MUNE. Bude provedena jedna supramaximální nervová stimulace s povrchovými elektrodami pro získání CMAP ve stejném nervu, jaký byl použit výše. Dalším stupněm je elektromyografie (EMG) se zahrnutím povrchového interferenčního vzoru do dobrovolné kontrakce, typicky 10 různými kontrakcemi mezi 10 % a 90 % maximální kontrakční síly.

Neurofyziologické studie (ENG, MUNE, MUNIX) trvají celkem 2 hodiny na účastníka studie a provádějí se na lepených elektrodách s malým povrchem, respektive na rukou nebo nohou.

Svalový potenciál a nervový potenciál zaznamenávaný těmito povrchovými elektrodami pro stimulaci nervu s krátkými rázy přes kůži. Je to jako tlukot nebo tlak na kůži a může to být spojeno s mírným nepohodlím. Jinak nejsou studie spojeny s žádným druhem rizika nebo vedlejších účinků.

MR neurografie (MRN)

Studie MRN bude provedena na MR skeneru Magnetrom Skyra 3 Tesla (Siemens AG, Erlangen, Německo), který je nastaven k provádění protokolu MRN s následujícími 5 sekvencemi.

1. DIXON
2. Spektrální adiabatická inverzní obnova (SPAIR)
3. Krátká obnova inverze tau (STIR)
4. T2-vážené turbo spin echo (T2 TSE)
5. Difuzně vážené zobrazování (DWI)

Před skenovacím testem musí subjekt dokončit a dodržovat pravidla bezpečnosti MRI. Subjektu je popsán popis procesu skenování magnetickou rezonancí, poplašná koule a popis zvuků, které skener vydává. Metody MRI pro vizualizaci nervů nepoužívají kontrastní látky, což je výhodné při studiu diabetiků, kteří mohou mít sníženou funkci ledvin. Subjekt je umístěn na zádech na posteli s nohama směrem ke skeneru. Pro minimalizaci pohybových artefaktů se používá lehká fixace bérce pěnovými podložkami. Kolem pěnových podložek a dolních končetin je umístěna 16kanálová cívka Peripheral Angio Array (Siemens AG, Erlangen, Německo) nebo více 18kanálových cívek Body Matrix (Siemens AG, Erlangen, Německo). Aby nedošlo k poškození sluchu, je na ucho subjektu umístěn chránič sluchu. Pokud se vyskytnou problémy, testovaný subjekt může kdykoliv stisknout poplašnou kouli, která je umístěna v jedné ruce, tlakem na ni a dojde k přímému kontaktu s vyšetřovatelem a pacient může být vysunut ze skeneru. Očekává se, že proces skenování bude trvat 2 hodiny s výměnou látky, instrukcemi a skenováním. Vyšetření magnetickou rezonancí není spojeno s žádným rizikem nebo vedlejšími účinky.

Kvantitativní senzorické testování

Kvantitativní senzorické testování (QST) se používá ke stanovení prahu vibrací prostřednictvím počítačového senzorického vyhodnocovacího systému (CASE IV WR Medical Electronics, Stillwater, MN, USA). Tato studie zkoumala schopnost účastníků studie vnímat vibrace způsobené dominantním ukazováčkem a nedominantním palcem nohy. Kromě toho kolísání teploty a vnímání bolesti v jednotě popisuje stadium a rozsah neurologického postižení. Test je vyhodnocen, zda překračuje specifické prahové hodnoty pro pacienta pro normální citlivost nebo rozsah snížené nebo přehnané citlivosti pacienta. Tepelný test je elektroda přiložená na kůži. Úpravou napětí elektrody modifikované teplo elektrody s lineárním zvyšováním nebo snižováním vývoje 40 stupňů za sekundu. Mezitím bude pacient dotázán, zda cítí teplotní nepohodlí. QST není spojen s vedlejšími účinky, riziky nebo nepohodlí.

Izokinetická dynamometrie

Svalová síla účastníků stezky je určena izokinetickou dynamometrií. Test měří maximální izokinetickou sílu ramenních flexorů a extenzorů dominantní paže a flexorů a extenzorů kotníku na nedominantní noze. Účastník zkoušek stahuje svaly jeden po druhém během odporu a studie se skládá z maximálně osmi opakování. To se provádí pomocí dynamometru Biodex System 3 PRO (Biodex Medical Systems Inc. NY, USA) a řídí se standardizovaným protokolem. Ve velmi vzácných případech se může objevit svalové napětí a tendinitida (méně než 2 ‰), další riziko, nežádoucí účinky nebo nepohodlí není spojeno s použitím izokinetické dynamometrie.

Statistické úvahy

Porovnání mezi odpovídajícími skupinami bude provedeno pomocí konvenčních statistických metod nepárového t-testu nebo neparametrických testů, jako je Wilcoxonův test se znaménkem. Ve variačních analýzách několika skupin budou použity ANOVA a ANCOVA. Pro stanovení platnosti zjištění je třeba určit významný rozdíl hodnot p pod 0,05. Porovnání konvenčních metod s metodou MRI z binárního výsledku, že jste zdraví nebo trpíte DPN, s odhadovanou citlivostí 1 a specificitou 0,7, umožňuje určit požadovanou velikost vzorku. Z McNemarova testu s významnou úrovní 5 % byl proveden výpočet síly poskytující potřebnou velikost vzorku alespoň 50 subjektů (zdravých a diabetických s neuropatií a bez ní). Zařazení pacientů s axonálními a demyelinizovanými lézemi nervů pro srovnání podobnosti pouze axonálního a demyelinizovaného poškození s diabetickou periferní neuropatií není v aktuálních číslech založeno na statistickém výpočtu síly.

Dobrovolníci

Stezku tvoří pacienti s diabetem I. a II. typu, s neuropatií i bez ní. Nábor pacientů bude probíhat na Endokrinologickém oddělení, Noerrebrogade 44, Aarhus University Hospital. Pacienti s hereditární axonální a demyelinizovanou neuropatií budou zařazeni na Neurologické klinice, Noerrebrogade 44, Fakultní nemocnice Aarhus. Zdravé subjekty budou získávány prostřednictvím veřejnoprávních médií. Očekává se, že ve 3letém průběhu studie bude zahrnuto 90 diabetiků s neuropatií a bez ní, 10 pacientů s hereditární axonální neuropatií a 10 pacientů s demyelinizovanou neuropatií, stejně jako 35 zdravých kontrolních subjektů. Celkem jde o 145 subjektů.

Nežádoucí účinky, rizika a nevýhody

Klinická neurologická vyšetření testují reflexy, svalovou sílu a citlivost. Test svalové síly může způsobit lehké svalové bolesti, ale jinak nebudou spojena s klinickými neurologickými testy žádná významná rizika, vedlejší účinky nebo nevýhody.

Prahová hodnota vibrací je určována pomocí počítačového senzorického vyhodnocovacího systému (CASE IV, WE Medical Electronics, Stilwater, MN, USA) a není spojena s významnými riziky, vedlejšími účinky nebo nevýhodami.

Pro vyšetření svalové síly dynamometr Biodex System 3 PRO (Biodex Medical Systems Inc. NY, USA). I velmi vzácné případy svalového namožení a zánětu šlach (méně než 2 ‰) I spojení s vyšetřením, jinak nebudou žádná významná rizika, vedlejší účinky nebo nevýhody spojené s testy.

Neurofyziologická vyšetření (ENG, MUNE a MUNIX) se provádějí povrchovými elektrodami s krátkými výboji elektrického proudu přes kůži. Je to jako tlukot nebo tlak pod kůži nebo v ní a může to souviset s nepohodlím. Kromě toho nejsou testy spojeny s významnými riziky, vedlejšími účinky nebo nevýhodami.

MR skeny nejsou spojeny s žádnými známými riziky a uši pacientů budou chráněny zvukotěsnými špunty do uší nebo sluchátky, aby se předešlo nepohodlí v souvislosti s vysokým zvukem, který skener během skenování vydává. Hlava pacienta bude umístěna mimo skener s nohama ve skeneru, čímž se eliminuje riziko, že se pacient bude cítit klaustrofobicky.

Krevní test může být spojen s mírným nepohodlím a malým rizikem rozvoje hromadění krve a infekce v místě vpichu jehly. V případě jakýchkoli příznaků infekce (vyrážka, pálení, citlivost, otok) musí subjekt vyhledat zkoušejícího nebo pohotovost. Det kombinovaná ztráta krve v souvislosti s krevním testem nepřesáhne 250 ml, což je mnohem méně, než zahrnuje darování krve.

Krevní test je analyzován a poté zničen. V tomto projektu nebude zřízena biobanka.

Vzhledem k tomu, že účast na projektu nemá žádné významné vedlejší účinky a rizika, má se za to, že projekt je vědecky eticky ospravedlnitelný.

Ekonomické podmínky

Náklady spojené s projektem hradí zúčastněné útvary. Výzkumníci nemají v projektu žádný ekonomický střet zájmů. Náklady na dopravu v souvislosti s ústní informací a zkouškou jsou hrazeny podle směrnic používaných na katedrách. V souladu s národními směrnicemi bude subjektům vyplácena kompenzace za jejich zařazení do projektu.

Publikování výsledků

Výsledky budou zveřejněny v uznávaném mezinárodním dokumentu v souladu s vancouverskými předpisy bez ohledu na to, zda jsou výsledky pozitivní, negativní nebo neprůkazné.

Pokud si subjekty přejí informace o výsledcích projektu, mohou informovat řešitele a ten zašle informace zainteresovaným subjektům.

Přezkoumání národní etické komise

Projekt je hlášen a schválen Dánskou agenturou pro ochranu dat, Dánským národním výborem pro etiku zdravotnického výzkumu (č. 1-10-72-85-13) a legislativou resortu.

Nábor dobrovolníků

Subjekty s onemocněním periferních nervů a neneuropatičtí diabetici jsou přijímáni na kliniku Neurologického oddělení a Endokrinologického oddělení Fakultní nemocnice Aarhus. Relevantní potenciální subjekty budou identifikovány prostřednictvím jejich plánované návštěvy Neurologické nebo Endokrinologické kliniky. Potenciální subjekty (zdravé kontrolní skupiny, diabetici a pacienti s onemocněním periferních nervů) obdrží písemné informace o výzkumném projektu s žádostí, aby kontaktovali hlavního řešitele Michaela Vaeggemoseho dopisem, e-mailem nebo telefonicky, pokud chtějí další informace o výzkumném projektu. Subjekty zdravé kontroly budou získávány zveřejněním informačních materiálů na veřejných nástěnkách a v místních novinách s uvedením telefonního čísla a e-mailové adresy hlavních vyšetřovatelů. Potenciální dobrovolníci, kteří chtějí další informace o projektu, by následně obdrželi písemné informace o účastnících a informace od národních etických komisí ohledně účasti na projektu zdravotnického výzkumu a požádali by o informační pohovor. Potenciální subjekt má možnost přizvat k informačnímu pohovoru doprovod a je informován o právu ukončit účast v projektu, pokud se tak rozhodne.

Informační pohovor je veden doktorandy, MSc biomedicínským inženýrem Michaelem Vaeggemosem, který s hlubokými znalostmi a úzkým spojením s ateliérem má k tomu potřebnou akademickou kvalifikaci. Rozhovor proběhl v konferenční místnosti v nerušeném prostředí Fakultní nemocnice Aarhus, kam má případný účastník pokusu možnost přivést si doprovod. Během rozhovoru uvedl, že existuje žádost o účast na projektu biomedicínského výzkumu, a dostal ústní srozumitelnou prezentaci výzkumného projektu bez použití odborných termínů. Během rozhovoru bude mít subjekt dostatek času na poslech ústních informací a kladení otázek. Rozhovor přizpůsobil individuální požadavky příjemce z hlediska zkušeností, vyspělosti, věku atd. Rozhovor bude založen na písemných informacích účastníka a bude zahrnovat všechna předvídatelná rizika, vedlejší účinky, komplikace a nepříjemnosti spojené s účastí na výzkumném projektu a to, že mohou existovat nepředvídaná rizika a dopady spojené s účastí na výzkumném projektu. Dále se uvádí, že informace o zdravotním stavu, čistě soukromé záležitosti a další důvěrné informace mohou být sdělovány a zpracovávány osobami odpovědnými za provedení zákonem stanovené kvality studie. Předmět je také informován o právu odmítnout znalost nových zásadních zdravotních údajů v projektu.

Po informačním rozhovoru mají potenciální účastníci studie alespoň 1 týden na rozmyšlenou, než podepíší formulář souhlasu. Subjekty mohou kdykoli bez následků z výzkumného projektu odstoupit. Je žádoucí získat přístup k záznamům o pacientech, o čemž svědčí písemné informace o pacientech. Po informačním rozhovoru bude účastník informován, zda se během ukončení studie významně změnily nové údaje o rizicích, komplikacích a nevýhodách ve studiích s ohledem na bezpečnost subjektu. V případě, že studie ukáže zásadní informace o zdravotním stavu subjektu, bude sdělena jednotlivému účastníkovi studie, pokud se jednoznačně nevyjádří, že si to nepřeje. Subjekty budou informovány o výsledcích a jakýchkoli důsledcích pro jednotlivce. Po dokončení projektu bude k dispozici krátká, snadno srozumitelná zpráva v dánštině shrnující hlavní výsledky projektu, kterou může individuální účastník studie získat kontaktováním hlavního řešitele projektu (Michael Vaeggemose). Pokud je výzkumný projekt přerušen, účastníci pokusu budou informováni o důvodu.