インスリン ポンプ療法における 1 型糖尿病の混合食事テスト: 人工膵臓の最適化

背景: 理想的には、T1DM の最適な治療は、低血糖がなく、生活の質が維持された、ほぼ正常なグルコースを達成する必要があります。 臨床分野では、現在利用可能な最も複雑な戦略、すなわち患者が皮下インスリン送達 (CSII) 用のポンプと持続的グルコースモニタリング (CGM) 用の皮下グルコースセンサーの両方を装着するグルコースセンサー増強インスリンポンプ療法でさえ、患者のニーズに完全に応えます。 人工膵臓 (AP) または統合閉ループ制御 (CLC) アルゴリズム - CGM 測定値と以前のインスリン注入の影響を考慮して、投与するインスリン投与量を継続的に計算します - リアルタイムでグルコース変動を最小化することを目指します極端なグルコース変動を防ぎます。 多くの研究グループが、開ループ制御の負担から患者 (および/または介護者) を部分的または完全に解放するウェアラブル AP を開発するために、何年にもわたって見事に取り組んできました。 しかし、特に食後の血糖変動では、完全な血糖コントロールがまだ不足しています. センサー増強 CSII を使用した T1DM 患者の食事に対する基質/ホルモン応答の研究によって、さらなる洞察が得られる可能性があります。これは、グルコースの多くの要因が果たす相対的な役割を特に考慮して、正常な生理学のゴールド スタンダードと比較した可能性があります。血糖値を制御するインスリンポンプシステム。

代謝制御分析 (MCA) は、代謝システムを定量的に記述し、制御の分布を測定することを目的とした理論的枠組みです。 MCA は、対象の変数、特にシステム自体のフラックスまたは濃度の制御におけるシステムの各コンポーネントの役割 (例: 高速インスリン類似体の吸収速度、腸を介した炭水化物の吸収など) を計算によって定量化します。スケーリングされた制御係数 (CC)。 通常、CC は -1 から +1 の範囲であり、絶対値が大きいほどコントロールが強くなります。 CGM/CSII で T1DM 患者に MCA を適用すると、システムの各コンポーネントが果たす個々の役割を定量化でき、障害を理解し、潜在的に克服して、安定した厳密なグルコース制御を達成し、最適な管理のための CLC アルゴリズムをさらに開発するのに役立つ可能性があります。病気。

目的: システム レベル (すなわち グルコースCC）。 T1DM患者と健康な対照者を対象に、1回の混合食事耐性試験と24時間試験を実施します。 私たちは、私たちが開発した数学的モデリングツールを適用し、このデータベースから仮想患者と仮想コントロールを作成して、患者のグルコース - インスリンポンプシステムの変化に関するさらなる洞察を得る予定です。

具体的な目的:

• 目的 1: 1 型糖尿病患者と健常対照者のさまざまなサイズの朝食時のグルコース - インスリン システムの特徴を概説し、比較する
• 目的 2: 1 型糖尿病患者におけるモデル評価グルコース-インスリン ポンプ システムの再現性をテストするには
• 目的 3: 1 型糖尿病患者と健常対照者の 24 時間のグルコース-インスリン システムの特徴を概説し、比較する

仮説: CGM および CSII の T1DM 患者では、次のように仮定します。

1. 健康な個人と比較した場合、MCAによって評価されるように、血漿グルコース制御の分布に歪みがあります。
2. 制御の分布は、血漿グルコースと、現在使用されている CGM に由来するグルコースとの間で異なります。これは、ウェアラブル AP の CLC アルゴリズムで使用される推定信号です。
3. 効果的で安全なCLCアルゴリズムを開発するには、上記の推定上の変更の両方を考慮する必要があります。

方法: この研究は、3 つの異なるプロトコルで明確にされています。 すべての被験者は、研究の1週間前に、等カロリー、迷路、砂糖を含まない食事をとります。 すべてのT1DM患者はCGM / CSIIを受け、外来インスリンポンプ療法クリニックに参加する患者集団から募集されます。 各患者は、自分のポンプ装置、インスリンアナログ、およびグルコースセンサーを引き続き使用します。 すべての研究は、一晩の絶食 (10 時間以上) の後、午前 7 時に開始されます。 すべての血液サンプルを冷蔵チューブに採取し、すぐに 1500 g で回転させます。血漿は分離され、-80°Cで保存されます。血漿の計画された使用に従って、血液サンプル用のチューブには、抗凝固用のエチレンジアミン四酢酸（EDTA）±抗解糖剤±セリンプロテアーゼおよびDPP4阻害剤が含まれます。

-プロトコル 1: 1 型糖尿病患者と健康なコントロールの 2 つの混合食事テスト中のグルコース-インスリン システムの調査。

10 人の T1DM 患者と 10 人の健康な年齢の性別および BMI が一致する対照被験者が募集されます。 患者は通常のインスリンポンプ療法を受け、基礎インスリン化の速度は午前 02:00 から試験終了まで一定に保たれます。 すべての被験者は、1〜2週間の間隔で3回別々に研究されます。 患者では、スタディ 1 は標準的な 120 分間の正常血糖インスリン クランプになります。 10分～30分間隔でインスリンレベルを測定するために、時限血液サンプルを採取する。 血漿グルコースは、ベッドサイドで YSI Glucose Analyzer によって測定されます。皮下グルコースはCGMによって監視されます。 コントロールでは、スタディ 1 は 240 分間の頻繁にサンプリングされる IVGTT になります。 グルコース、C-ペプチド、およびインスリンの時限血液サンプル (n=27) が収集されます。 研究 2 と 3 は、患者とコントロールの両方で同じになります。 それらはランダムな順序で実行され、360 分間続きます。 60 分のベースライン期間の後、時間 0' で被験者は 320 kcal (研究 2) または 640 kcal (研究 3) の食事を摂取します。 食事の構成 (%Kcal: 炭水化物 53.3%、脂質 28.2%、タンパク質 18.5%) は、インドのトウモロコシのポレンタとパルメザン チーズです。 患者は、通常どおりに計算された食事インスリンボーラス用量を時間 0' で注入するようにポンプをプログラムします。 血漿グルコース、13C/12C-グルコース比、インスリン、グルカゴン、およびC-ペプチドを測定するために、一定間隔で血液サンプル(n=20)を収集します(後者は対照被験者のみ)。 より低い時間頻度で、トリグリセリド、非エステル化脂肪酸（NEFA）、活性グルカゴン様ペプチド-1（GLP1）、および総胃抑制ペプチド（GIP）も測定されます。 皮下グルコースは、患者でのみCGMによって監視されます。 コントロールの IVGTT から得られたデータは、T1DM 患者のインスリン クランプ データが果たす役割を果たします。 過去の実験と私たちの研究室での未発表の観察結果は、健康な人の IVGTT とインスリン クランプで同様の値のインスリン感受性が得られることを示しています。 もう 1 つの違いは、前述のように、インスリン ポンプの代わりにベータ細胞分泌最小モデルが使用されることです。 12C/13C-グルコース比の測定が利用できるようになると、この図がさらに充実し、総血漿グルコースに対する食事炭水化物の寄与を計算し、差によって総グルコースに対する内因性 (主に肝臓) 産生の寄与を計算できるようになります。 このデータの強化により、ステップ 3 (コントロールと患者の両方) でのさらなるモデル開発が行われ、総インスリン作用を内因性グルコース産生に作用する成分とグルコース利用に作用する成分の 2 つの成分に分割できるようになります。 前者は、グルカゴンの解釈に関連し、おそらくアクティブな GLP1 データの解釈にも関連します。

この戦略では、血漿と CGM 値の両方について、G(t) の関連するすべての CC を計算することが可能です。 表現型の結果は、複雑さの昇順で 3 つのレベルに階層化されます。

1. モデルフリー測定：食事基質とホルモンレベル、特にグルカゴンとアクティブGLP1に関連して、肝臓のグルコース産生と総GIPへの作用、脂肪細胞代謝の調節因子として。
2. グルコース/インスリンシステムの単一特性のモデル由来推定値: グルコース感受性 (SG)、インスリン感受性 (SI)、体循環に到達する炭水化物通過時間、インスリンが体循環に到達するまでの平均通過時間が含まれますが、これらに限定されません。皮下デポから体循環に到達する（患者のみ）。
3. グルコース - インスリンシステム (コントロール) およびグルコース - インスリンポンプシステム (T1DM) 患者のシステム特性のモデル由来の評価: それらには、すべてのグルコース (患者の CGM グルコースも) の制御係数が含まれます。

プロトコル 2: 1 型糖尿病患者における 1 回の混合食事テスト中のグルコース-インスリン システムの評価の再現性。

インスリンポンプ療法および皮下連続グルコースモニタリング（CGM）を受けている10人のT1DM患者が募集されます。 研究プロトコルは、次の例外を除いてプロトコル 1 と同じです。 2. 5 人の T1DM 患者において、研究 2 および研究 3 は、2 回の 640 kcal の食事の繰り返しになります。 表現型の結果は、再現性分析のためのプロトコル 1 のように階層化されます。

-プロトコル 3: T1DM 患者および対照における 24 時間のグルコース-インスリン系。

10 人の T1DM 患者と 10 人の健康な年齢の性別および BMI が一致する対照被験者が募集されます。 すべての被験者は、1〜2週間の間隔で2回別々に研究されます。 患者とコントロールの両方で、研究 1 はプロトコル 1 (すなわち、それぞれインスリン クランプと IVGTT) と同じになります。 研究2では、すべての被験者が研究の朝（07:00 AM）に臨床研究センター（CRC）に入院し、全期間（24時間）そこに滞在します。 被験者は CRC 内を自由に移動できますが、身体的な運動は一切行いません。 患者は、研究全体を通して、食事インスリン投与量の計算と注射を含む通常のインスリン療法を継続します。 08:00 AM、13:00 および 19:00 に、被験者は 3 つの混合食事 (200 kcal/m-2 の体表面積 (BSA)、400 kcal/m-2 BSA および 400 kcal/m-2 BSA、それぞれ; 食事組成: 炭水化物 54%、脂質 28%、タンパク質 18%)。 6 人の患者と 6 人のコントロールでは、13:00 の食事は、インドのトウモロコシのポレンタと味付けしたイタリアの DOP パルメザン チーズになります。 他の 6 人の患者と 6 人のコントロールでは、19:00 の食事は、インドのトウモロコシのポレンタと味付けしたイタリアの DOP パルメザン チーズになります。 時限血液サンプル (n=62) が収集されます。 血漿グルコース、インスリン、グルカゴン、およびC-ペプチド（後者は対照被験者のみ）をすべての時点で測定します。 より低い時間頻度で、トリグリセリド、非エステル化脂肪酸 (NEFA)、アミノ酸、活性 GLP1、および総 GIP も測定されます。 13:00 にポレンタを摂取する被験者では、12:00 から 24:00 まで 13C/12C-グルコース比を測定します。 19:00 にポレンタを摂取する被験者では、13C/12C-グルコース比を 18:00 から翌朝 07:00 まで測定します。 皮下グルコースは、患者でのみCGMによって監視されます。 ポレンタミールは、グリコーゲン/糖新生による進行中のグルコース炭素の再循環/リサイクルにより、13C/12C-グルコース比データの解釈可能性の損失を避けるために、1 日 1 回の食事でのみ使用されます。 朝食時のグルコース/インスリン システムの動作は、プロトコル 1 で既に検討されています。プロトコル 1 で説明したように、結果を階層化し、分析します。

期待: インスリン クランプと混合食事テスト (MMT) のデータを組み合わせて分析することで、各被験者の MMT 中のグルコース インスリン システムの包括的なモデルを構築できるようになり、それによってインシリコ仮想患者として機能するようになります。私たちの研究室で開発された確立された方法論。 MMT を受けている 1 型糖尿病の仮想患者のコレクションは、この研究から派生した in silico バイオバンクを形成します。 仮想患者を使用して MCA を実行し、CC を計算します。 さらに、混合食事に対するインクレチン ホルモン、グルカゴン、および基質の反応が定量化され、グルコース-インスリン システムのさらなる修飾因子の推定上の同定が可能になります。 このデータベースは、インスリン ポンプ療法を受けている CGM を伴う 1 型糖尿病患者の混合食事中に正常なグルコース調節を保証できる制御アルゴリズムを考案するのに役立ちます。