Blandet måltidstest i type 1 diabetes på insulinpumpeterapi: Optimalisering av kunstig bukspyttkjertel

BAKGRUNN: Ideelt sett bør optimal behandling av T1DM oppnå tilnærmet normal glukose uten hypoglykemier og bevart livskvalitet. På den kliniske arenaen fungerer ikke selv den mest komplekse strategien som er tilgjengelig for øyeblikket, det vil si glukosesensorforsterket insulinpumpeterapi, der pasienter bruker både en pumpe for subkutan insulintilførsel (CSII) og en subkutan glukosesensor for kontinuerlig glukoseovervåking (CGM). fullt ut tilfredsstille pasientenes behov. Algoritmer for kunstig bukspyttkjertel (AP) eller integrert lukket sløyfekontroll (CLC) -som tar hensyn til CGM-avlesninger og effekten av tidligere insulininfusjoner for kontinuerlig å beregne mengden insulindose som skal administreres - tar sikte på å minimere, i sanntid, glukosevariabilitet og forhindre ekstreme glukoseekskursjoner. En rekke forskergrupper har jobbet strålende i årevis for å utvikle en bærbar AP for å delvis, eller helt, frigjøre pasienten (og/eller omsorgspersonen) fra byrden av den åpne sløyfekontrollen. En perfekt glukosekontroll mangler imidlertid fortsatt, spesielt ved glykemiske ekskursjoner etter måltid. Ytterligere innsikt kan oppnås ved studier av substrat-/hormonresponsene på måltider hos T1DM-pasienter på sensorforsterket CSII, muligens sammenlignet med gullstandarden for normal fysiologi, med spesiell hensyn til den relative rollen som spilles av en rekke faktorer av glukose- insulinpumpesystem for å kontrollere glukosenivåer.

Metabolisk kontrollanalyse (MCA) er et teoretisk rammeverk som tar sikte på å kvantitativt beskrive metabolske systemer og måle distribusjon av kontroll. MCA kvantifiserer rollen til hver komponent i et system (f.eks.: absorpsjonshastighet for den raske insulinanalogen, karbohydratabsorpsjon gjennom tarmen, etc.) i å kontrollere en variabel av interesse, særlig flukser eller konsentrasjoner, av selve systemet, ved å beregne den skalerte koeffisienten for kontroller (CCs). CC-er varierer vanligvis fra -1 til +1, og jo høyere absoluttverdi desto sterkere er kontrollen. Bruk av MCA til T1DM-pasienter på CGM/CSII kan kvantifisere den individuelle rollen som hver enkelt komponent i systemet spiller, og kan hjelpe til å forstå og potensielt overvinne hindringene for å oppnå stabil og tett glukosekontroll og å videreutvikle CLC-algoritmer for optimal styring av sykdommen.

MÅL: Å undersøke egenskaper og determinanter til glukose-insulinpumpesystemet hos pasienter med T1DM med CGM med spesiell vekt på systemnivå (dvs. glukose CC). Vi vil utføre toleransetester for enkeltstående måltider samt 24-timers studier på T1DM-pasienter og friske kontroller. Vi vil bruke matematiske modelleringsverktøy utviklet av oss og vil lage virtuelle pasienter og virtuelle kontroller fra denne databasen for å få ytterligere innsikt i endringene av glukose-insulinpumpesystemet hos pasienter.

SPESIFIKKE MÅL:

• MÅL 1: Å skissere og sammenligne egenskapene til glukose-insulinsystemet hos T1DM-pasienter og hos friske kontroller under frokostmåltider av forskjellige størrelser
• MÅL 2: Å teste reproduserbarheten til modellvurdert glukose-insulinpumpesystem hos T1DM-pasienter
• MÅL 3: Å skissere og sammenligne egenskapene til glukose-insulinsystemet hos T1DM-pasienter og hos friske kontroller i 24-timersperioder

HYPOTESE: Vi antar at hos T1DM-pasienter på CGM og CSII:

1. det er forvrengninger i fordelingen av plasmaglukosekontroll, vurdert av MCA, sammenlignet med friske individer;
2. fordelingen av kontroll er forskjellig mellom plasmaglukose og glukose avledet fra for tiden brukte CGM, som er det antatte signalet som skal brukes i CLC-algoritmer til en bærbar AP;
3. begge de ovennevnte antatte endringene må tas i betraktning for å utvikle effektive og sikre CLC-algoritmer.

METODER: Denne forskningen er artikulert i tre forskjellige protokoller. Alle forsøkspersoner vil være på en isokalorisk, labyrint og rørsukkerfri diett i en uke før studien. Alle T1DM-pasienter vil være på CGM/CSII og vil bli rekruttert fra pasientpopulasjonen som går på vår polikliniske insulinpumpeterapiklinikk. Hver pasient vil fortsette å bruke sin egen pumpeenhet, insulinanalog og glukosesensor. Alle studiene vil starte kl. 07:00 etter faste over natten (≥ 10 timer). Alle blodprøver vil bli samlet i kjølte rør og sentrifugert umiddelbart ved 1500 g; plasma vil bli separert og lagret ved -80°C. I henhold til planlagt bruk av plasma vil rør for blodprøver inneholde etylendiamintetraeddiksyre (EDTA) for antikoagulasjon±antigikolytisk middel±serinprotease og DPP4-hemmere.

-PROTOKOLL 1: Undersøkelse av glukose-insulin-systemet under to blandede måltidstester hos T1DM-pasienter og hos friske kontroller.

10 T1DM-pasienter og 10 friske kjønns- og BMI-matchede kontrollpersoner vil bli rekruttert. Pasientene vil gå på sin vanlige insulinpumpebehandling, og hastigheten på basal insulinisering vil holdes konstant fra kl. 02:00 til slutten av studiene. Alle emner vil bli studert ved 3 separate anledninger med 1-2 ukers mellomrom. Hos pasienter vil studie 1 være en standard 120 min euglykemisk insulinklemme. Tidsbestemte blodprøver vil bli samlet for å måle insulinnivåer med 10'-30' intervaller. Plasmaglukose vil bli målt ved sengen med en YSI Glucose Analyzer; subkutan glukose vil bli overvåket av CGM. I kontroller vil studie 1 være en hyppig samplet IVGTT med en varighet på 240 minutter. Tidsbestemte blodprøver (n=27) for glukose, C-peptid og insulin vil bli samlet inn. Studie 2 og 3 vil være identiske både hos pasienter og kontroller. De vil bli utført i randomisert rekkefølge og vil vare 360'. Etter en baselineperiode på 60 minutter vil forsøkspersoner på tidspunktet 0' innta enten et 320 kcal (studie 2) eller et 640 kcal (studie 3) måltid. Måltidssammensetning (%Kcal: 53,3% karbohydrat, 28,2% lipid, 18,5% protein) vil være indisk maispolenta pluss parmesanost. Pasienter vil programmere pumpen til å injisere en måltidsinsulinbolusdose ved tidspunkt 0', beregnet som vanlig. Blodprøver (n=20) vil bli tatt med tidsbestemte intervaller for å måle plasmaglukose, 13C/12C-glukoseforhold, insulin, glukagon og C-peptid (sistnevnte kun hos kontrollpersoner). Ved lavere tidsfrekvens vil også triglyserider, ikke-forestrede fettsyrer (NEFA), aktivt glukagonlignende peptid-1 (GLP1) og total gastrisk hemmende peptid (GIP) bli målt. Subkutan glukose vil kun bli overvåket med CGM hos pasienter. Data hentet fra IVGTT i kontroller vil ta rollen som insulinklemmedataene spiller hos T1DM-pasienter. Tidligere eksperimenter og også upubliserte observasjoner i vårt laboratorium har vist at lignende verdier for insulinfølsomhet oppnås med IVGTT og insulinklemmer hos friske mennesker. Den andre forskjellen er at i stedet for insulinpumpen, vil en minimal modell for betacellesekresjon bli brukt, som tidligere beskrevet. Tilgjengeligheten av 12C/13C-glukoseforholdsbestemmelser vil berike dette bildet ytterligere, og gjøre det mulig å beregne bidraget av måltidskarbohydrater til total plasmaglukose og, ved forskjell, bidraget fra endogen (primært lever) produksjon til total glukose. Denne databerikelsen vil resultere i videre modellutvikling i trinn 3 (i både kontroller og pasienter) og vil tillate å dele opp total insulinvirkning i de to komponentene, den som virker på endogen glukoseproduksjon og den som virker på glukoseutnyttelsen. Førstnevnte vil være relevant for å tolke glukagonet og muligens også de aktive GLP1-dataene.

Med denne strategien er det mulig å beregne alle relevante CC-er for G(t), for både plasma- og CGM-verdier. Fenotypiske resultater er lagdelt i tre nivåer av stigende kompleksitet:

1. Modellfrie målinger: måltidssubstrat og hormonnivåer, med særlig hensyn til glukagon og aktiv GLP1 for deres virkning på leverglukoseproduksjon og til total GIP, som en regulator av fettcellemetabolismen;
2. Modellavledede estimater av enkelttrekk ved glukose/insulinsystemet: de inkluderer, men er ikke begrenset til, glukosefølsomhet (SG), insulinfølsomhet (SI), karbohydratpasseringstid for å nå systemisk sirkulasjon, gjennomsnittlig transittid for insulin til nå systemisk sirkulasjon fra det subkutane depotet (kun pasienter);
3. Modellavledet vurdering av systemegenskaper for glukose-insulinsystemet (kontroller) og pasienter med glukose-insulinpumpesystemet (T1DM): de inkluderer alle glukose (også CGM-glukose hos pasienter) kontrollkoeffisienter.

PROTOKOL 2: Reproduserbarhet av vurderingen av glukose-insulinsystemet under en enkelt blandet måltidstest hos T1DM-pasienter.

10 T1DM-pasienter på insulinpumpebehandling og subkutan kontinuerlig glukosemonitorering (CGM) vil bli rekruttert. Studieprotokollen er identisk med protokoll 1 med følgende unntak: 1. i 5 T1DM pasienter vil studie 2 og studie 3 være to gjentatte 320 kcal måltider; 2. av 5 T1DM-pasienter vil studie 2 og studie 3 være to gjentatte 640 kcal-måltider. De fenotypiske resultatene vil bli lagdelt som i protokoll 1 for reproduserbarhetsanalyse.

-PROTOKOLL 3: Glukose-insulinsystemet i løpet av en 24-timers periode hos T1DM-pasienter og hos kontroller.

10 T1DM-pasienter og 10 friske kjønns- og BMI-matchede kontrollpersoner vil bli rekruttert. Alle emner vil bli studert ved 2 separate anledninger med 1-2 ukers mellomrom. Både hos pasienter og hos kontroller vil studie 1 være identisk med protokoll 1 (dvs. henholdsvis en insulinklemme og en IVGTT). I studie 2 vil alle forsøkspersoner bli tatt opp til Clinical Research Center (CRC) om morgenen studien (07:00 AM) og vil bli der i hele varigheten (24 timer). Forsøkspersoner vil få lov til å bevege seg fritt innenfor CRC, men de vil ikke være engasjert i noen fysisk trening. Pasientene vil fortsette sin vanlige insulinbehandling, inkludert beregning av måltidsinsulindose og injeksjon, gjennom hele studien. Kl. 08.00, 13.00 og 19.00 vil forsøkspersonene innta tre blandede måltider (200 kcal/m-2 kroppsoverflate (BSA), 400 kcal/m-2 BSA og 400 kcal/m-2 BSA, Diettsammensetning: 54 % karbohydrat, 28 % lipid, 18 % protein). Hos 6 pasienter og i 6 kontroller vil måltidet kl. 13.00 være indisk maispolenta pluss krydret italiensk DOP-parmesanost. Hos de andre 6 pasientene og 6 kontrollene vil måltidet kl. 19.00 være indisk maispolenta pluss krydret italiensk DOP-parmesanost. Tidsbestemte blodprøver (n=62) vil bli samlet inn. Plasmaglukose, insulin, glukagon og C-peptid (sistnevnte kun hos kontrollpersoner) vil bli målt til enhver tid. Ved lavere tidsfrekvens vil også triglyserider, ikke-esterifiserte fettsyrer (NEFA), aminosyrer, aktiv GLP1 og total GIP måles. Hos de forsøkspersonene som inntar polentamåltidet kl. 13.00, vil 13C/12C-glukoseforholdet bli målt fra kl. 12.00 til 24.00. Hos de forsøkspersonene som inntar polentamåltidet kl. 19.00, vil 13C/12C-glukoseforholdet bli målt fra kl. 18.00 til kl. 07.00 morgenen etter. Subkutan glukose vil kun bli overvåket med CGM hos pasienter. Polenta-måltidet vil kun brukes i ett måltid per dag for å unngå tap av tolkbarhet av 13C/12C-glukoseforholdsdata, på grunn av pågående resirkulering/resirkulering av glukosekarbon gjennom glykogen/glukoneogenese. Oppførselen til glukose/insulinsystemet ved frokosttid er allerede utforsket i protokoll 1. Resultatene vil bli lagdelt og analysert som beskrevet i protokoll 1.

FORVENTNINGER: Den kombinerte analysen av data for insulinklemme og blandet måltidstest (MMT) vil tillate å bygge en omfattende modell av glukoseinsulinsystemet under en MMT i hvert individ, som dermed vil fungere som en in silico virtuell pasient, ifølge en brønn etablert metodikk utviklet i vårt laboratorium. Samlingen av virtuelle pasienter med type 1-diabetes som gjennomgår en MMT vil danne in silico-biobanken utledet fra denne studien. Virtuelle pasienter vil bli brukt til å utføre MCA for å beregne CC-er. Videre vil inkretinhormon-, glukagon- og substratresponsen på et blandet måltid kvantifiseres, noe som muliggjør antatt identifisering av ytterligere modifiseringsfaktorer av glukose-insulinsystemet. Denne databasen vil være med på å utvikle en kontrollalgoritme som kan garantere en normal glukoseregulering under et blandet måltid hos pasienter med type 1 diabetes med CGM på insulinpumpebehandling.