Test för blandade måltider i typ 1-diabetes på insulinpumpterapi: optimering av artificiell bukspottkörtel

BAKGRUND: Idealiskt bör optimal behandling av T1DM uppnå nära normal glukos utan hypoglykemi och bibehållen livskvalitet. På den kliniska arenan fungerar inte ens den för närvarande tillgängliga mest komplexa strategin, det vill säga glukossensorförstärkt insulinpumpsterapi, där patienter bär både en pump för subkutan insulintillförsel (CSII) och en subkutan glukossensor för kontinuerlig glukosövervakning (CGM). fullt ut tillgodose patienternas behov. Algoritmer för artificiell pankreas (AP) eller integrerad closed loop control (CLC) -som tar hänsyn till CGM-avläsningar och effekterna av tidigare insulininfusioner för att kontinuerligt beräkna mängden insulindos som ska administreras - syftar till att i realtid minimera glukosvariabiliteten och förhindra extrema glukosexkursioner. Ett antal forskargrupper har arbetat briljant i flera år för att utveckla en bärbar AP för att helt eller delvis befria patienten (och/eller vårdgivaren) från bördan av den öppna slingkontrollen. Men en perfekt glukoskontroll saknas fortfarande, särskilt vid glykemiska exkursioner efter måltid. Ytterligare insikter kan erhållas genom studier av substrat/hormonsvar på måltider hos T1DM-patienter på sensorförstärkt CSII, möjligen jämfört med den normala fysiologins guldstandard, med särskild hänsyn till den relativa roll som spelas av ett antal faktorer av glukos- insulinpumpsystem för att kontrollera glukosnivåerna.

Metabolisk kontrollanalys (MCA) är ett teoretiskt ramverk som syftar till att kvantitativt beskriva metaboliska system och att mäta fördelningen av kontroll. MCA kvantifierar rollen för varje komponent i ett system (t.ex.: absorptionshastigheten för den snabba insulinanalogen, kolhydratabsorption genom tarmen, etc.) för att kontrollera en variabel av intresse, framför allt flöden eller koncentrationer, i själva systemet, genom att beräkna den skalade koefficienten för kontroller (CCs). CCs sträcker sig vanligtvis från -1 till +1, och ju högre deras absoluta värde desto starkare är kontrollen. Tillämpning av MCA på T1DM-patienter på CGM/CSII skulle kunna kvantifiera den individuella roll som varje komponenter i systemet spelar, och kan hjälpa till att förstå och potentiellt övervinna hindren för att uppnå stabil och tät glukoskontroll och att vidareutveckla CLC-algoritmer för optimal hantering av sjukdomen.

SYFTE: Att undersöka egenskaper och determinanter hos glukos-insulinpumpsystemet hos patienter med T1DM med CGM med särskild tonvikt på systemnivån (dvs. glukos CCs). Vi kommer att utföra toleranstester för enstaka blandade måltider samt 24-timmarsstudier på T1DM-patienter och hos friska kontroller. Vi kommer att tillämpa matematiska modelleringsverktyg som utvecklats av oss och kommer att skapa virtuella patienter och virtuella kontroller från denna databas för att få ytterligare insikter om förändringarna av glukos-insulinpumpsystemet hos patienter.

SPECIFIKA MÅL:

• SYFTE 1: Att beskriva och jämföra egenskaperna hos glukos-insulinsystemet hos T1DM-patienter och hos friska kontroller under frukostmåltider av olika storlekar
• SYFTE 2: Att testa reproducerbarheten av modellbedömda glukos-insulinpumpsystem hos T1DM-patienter
• SYFTE 3: Att beskriva och jämföra egenskaperna hos glukos-insulinsystemet hos T1DM-patienter och hos friska kontroller under 24-timmarsperioder

HYPOTES: Vi antar att hos T1DM-patienter på CGM och CSII:

1. det finns snedvridningar i fördelningen av plasmaglukoskontroll, som bedömts av MCA, jämfört med friska individer;
2. fördelningen av kontroll är olika mellan plasmaglukos och glukos som härrör från för närvarande använda CGM, vilket är den förmodade signalen som ska användas i CLC-algoritmer för en bärbar AP;
3. båda de ovan nämnda förmodade förändringarna måste beaktas för att utveckla effektiva och säkra CLC-algoritmer.

METODER: Denna forskning artikuleras i tre distinkta protokoll. Alla försökspersoner kommer att vara på en isokalorisk, labyrint- och rörsockerfri diet i en vecka innan studien. Alla T1DM-patienter kommer att gå på CGM/CSII och kommer att rekryteras från patientpopulationen som går på vår poliklinik för insulinpumpterapi. Varje patient kommer att fortsätta att använda sin egen pumpenhet, insulinanalog och glukossensor. Alla studier börjar kl. 07:00 efter en natts fasta (≥ 10 timmar). Alla blodprover kommer att samlas in i kylrör och omedelbart centrifugeras vid 1500 g; plasma kommer att separeras och förvaras vid -80°C. Enligt den planerade användningen av plasma kommer rör för blodprov att innehålla etylendiamintetraättiksyra (EDTA) för antikoagulering±antigikolytiskt medel±serinproteas och DPP4-hämmare.

-PROTOKOLL 1: Undersökning av glukos-insulinsystemet under två blandade måltidstester hos T1DM-patienter och hos friska kontroller.

10 T1DM-patienter och 10 friska ålders- och BMI-matchade kontrollpersoner kommer att rekryteras. Patienterna kommer att gå på sin vanliga insulinpumpsbehandling och hastigheten för basal insulinisering kommer att hållas konstant från kl. 02:00 till slutet av studierna. Alla ämnen kommer att studeras vid 3 separata tillfällen med 1-2 veckors mellanrum. Hos patienter kommer studie 1 att vara en standard 120 min euglykemisk insulinklämma. Tidsbestämda blodprover kommer att samlas in för att mäta insulinnivåer med 10'-30' intervaller. Plasmaglukos kommer att mätas vid sängkanten av en YSI Glucose Analyzer; subkutan glukos kommer att övervakas av CGM. I kontroller kommer studie 1 att vara en ofta provtagen IVGTT på 240 min. Tidsbestämda blodprover (n=27) för glukos, C-peptid och insulin kommer att samlas in. Studie 2 och 3 kommer att vara identiska i både patienter och kontroller. De kommer att utföras i slumpmässig ordning och kommer att pågå 360'. Efter en 60 minuters baslinjeperiod kommer försökspersonerna vid tidpunkten 0' att få i sig antingen en 320 kcal (studie 2) eller en 640 kcal (studie 3) måltid. Måltidssammansättning (%Kcal: 53,3% kolhydrat, 28,2% lipid, 18,5% protein) kommer att vara indisk majspolenta plus parmesanost. Patienterna kommer att programmera sin pump att vid tidpunkten 0' injicera en måltidsinsulinbolusdos, beräknad som vanligt. Blodprover (n=20) kommer att samlas in med tidsintervall för att mäta plasmaglukos, 13C/12C-glukosförhållande, insulin, glukagon och C-peptid (det senare endast hos kontrollpersoner). Vid en lägre tidsfrekvens kommer även triglycerider, icke-förestrade fettsyror (NEFA), aktiv glukagonliknande peptid-1 (GLP1) och total gastrisk hämmande peptid (GIP) att mätas. Subkutan glukos kommer endast att övervakas av CGM hos patienter. Data som härrör från IVGTT i kontroller kommer att ta rollen som insulinklämmans data hos T1DM-patienter. Tidigare experiment och även opublicerade observationer i vårt laboratorium har visat att liknande värden på insulinkänslighet erhålls med IVGTT och insulinklämmor hos friska människor. Den andra skillnaden är att istället för insulinpumpen kommer en minimal modell för betacellsekretion att användas, som tidigare beskrivits. Tillgängligheten av bestämningar av 12C/13C-glukosförhållandet kommer att berika denna bild ytterligare, vilket gör det möjligt att beräkna bidraget av måltidskolhydrater till total plasmaglukos och, genom skillnad, bidraget från endogen (främst lever) produktion till total glukos. Denna databerikning kommer att resultera i ytterligare modellutveckling i steg 3 (i både kontroller och patienter) och gör det möjligt att dela upp den totala insulinverkan i dess två komponenter, den som verkar på endogen glukosproduktion och den som verkar på glukosutnyttjandet. Den förra kommer att vara relevant för att tolka glukagonet och eventuellt även de aktiva GLP1-data.

Med denna strategi är det möjligt att beräkna alla relevanta CC för G(t), för både plasma- och CGM-värden. Fenotypiska resultat är indelade i tre nivåer av stigande komplexitet:

1. Modellfria mätningar: måltidssubstrat och hormonnivåer, med särskilt avseende på glukagon och aktivt GLP1 för deras verkan på leverglukosproduktionen och på total GIP, som en regulator av fettcellsmetabolism;
2. Modellhärledda uppskattningar av enskilda egenskaper hos glukos/insulinsystemet: de inkluderar, men är inte begränsade till, glukoskänslighet (SG), insulinkänslighet (SI), transittid för kolhydrater för att nå systemisk cirkulation, genomsnittlig transittid för insulin till nå systemisk cirkulation från den subkutana depån (endast patienter);
3. Modellhärledd bedömning av systemegenskaper hos glukos-insulinsystemet (kontroller) och hos patienter med glukos-insulinpumpsystemet (T1DM): de inkluderar alla glukos (även CGM-glukos hos patienter) kontrollkoefficienter.

PROTOKOLL 2: Reproducerbarhet av bedömningen av glukos-insulinsystemet under ett enstaka blandade måltidstest hos T1DM-patienter.

10 T1DM-patienter på insulinpumpsbehandling och subkutan kontinuerlig glukosövervakning (CGM) kommer att rekryteras. Studieprotokollet är identiskt med protokoll 1 med följande undantag: 1. Hos 5 T1DM-patienter kommer studie 2 och studie 3 att vara två upprepade 320 kcal-måltider; 2. av 5 T1DM-patienter kommer studie 2 och studie 3 att vara två upprepade måltider på 640 kcal. De fenotypiska resultaten kommer att skiktas som i protokoll 1 för reproducerbarhetsanalys.

-PROTOKOLL 3: Glukos-insulinsystemet under en 24-timmarsperiod hos T1DM-patienter och hos kontroller.

10 T1DM-patienter och 10 friska ålders- och BMI-matchade kontrollpersoner kommer att rekryteras. Alla ämnen kommer att studeras vid 2 separata tillfällen med 1-2 veckors mellanrum. Både hos patienter och hos kontroller kommer studie 1 att vara identisk med protokoll 1 (dvs en insulinklämma respektive en IVGTT). I studie 2 kommer alla försökspersoner att antas till Clinical Research Center (CRC) på morgonen av studien (07:00 AM) och kommer att stanna där under hela sin varaktighet (24 timmar). Försökspersoner kommer att tillåtas röra sig fritt inom CRC, men de kommer inte att vara engagerade i någon fysisk träning. Patienterna kommer att fortsätta sin vanliga insulinbehandling, inklusive beräkning av måltidsinsulindos och injektion, under hela studien. Klockan 08:00, 13:00 och 19:00 kommer försökspersonerna att inta tre blandade måltider (200 kcal/m-2 kroppsyta (BSA), 400 kcal/m-2 BSA och 400 kcal/m-2 BSA, kostsammansättning: 54 % kolhydrat, 28 % lipid, 18 % protein). Hos 6 patienter och i 6 kontroller kommer måltiden kl. 13.00 att vara indisk majspolenta plus kryddad italiensk DOP-parmesanost. Hos de övriga 6 patienterna och 6 kontrollerna kommer måltiden kl. 19.00 att vara indisk majspolenta plus kryddad italiensk DOP-parmesanost. Tidsbestämda blodprover (n=62) kommer att samlas in. Plasmaglukos, insulin, glukagon och C-peptid (den senare endast hos kontrollpersoner) kommer att mätas vid alla tidpunkter. Vid en lägre tidsfrekvens kommer även triglycerider, icke-förestrade fettsyror (NEFA), aminosyror, aktivt GLP1 och total GIP att mätas. Hos de försökspersoner som intar polentamåltiden kl. 13.00, kommer 13C/12C-glukosförhållandet att mätas från kl. 12.00 till 24.00. Hos de försökspersoner som intar polentamåltiden kl. 19.00, kommer 13C/12C-glukosförhållandet att mätas från kl. 18.00 till 07.00 morgonen efter. Subkutan glukos kommer endast att övervakas av CGM hos patienter. Polentamåltiden kommer endast att användas i en måltid per dag för att undvika förlust av tolkningsbarhet av 13C/12C-glukosförhållandedata, på grund av pågående glukoskolrecirkulation/återvinning genom glykogen/glukoneogenes. Beteendet hos glukos/insulinsystemet vid frukosttid har redan utforskats i protokoll 1. Resultaten kommer att skiktas och analyseras enligt beskrivningen i protokoll 1.

FÖRVÄNTNINGAR: Den kombinerade analysen av insulinklämma och MMT-data (mixed meal test) kommer att göra det möjligt att bygga en omfattande modell av glukosinsulinsystemet under en MMT i varje individ, som därmed kommer att fungera som en virtuell patient i silico, enligt en brunn etablerad metodik utvecklad i vårt laboratorium. Samlingen av virtuella patienter med typ 1-diabetes som genomgår en MMT kommer att bilda den in silico biobank som härrör från denna studie. Virtuella patienter kommer att användas för att utföra MCA för att beräkna CC. Dessutom kommer inkretinhormon-, glukagon- och substratsvaret på en blandad måltid att kvantifieras, vilket möjliggör förmodad identifiering av ytterligare modifierare av glukos-insulinsystemet. Denna databas kommer att vara avgörande för att ta fram en kontrollalgoritm som kan garantera en normal glukosreglering under en blandad måltid hos patienter med typ 1-diabetes med CGM på insulinpumpsbehandling.