Gemengde maaltijdtest bij diabetes type 1 bij insulinepomptherapie: optimalisatie van kunstmatige alvleesklier

ACHTERGROND: Idealiter zou een optimale behandeling van T1DM bijna normale glucose moeten bereiken zonder hypoglykemie en met behoud van de kwaliteit van leven. In de klinische arena voldoet zelfs de momenteel meest complexe strategie, d.w.z. glucosesensor augmented insulinepomptherapie, waarbij patiënten zowel een pomp voor subcutane insulinetoediening (CSII) als een subcutane glucosesensor voor continue glucosemonitoring (CGM) dragen, niet volledig tegemoet te komen aan de behoeften van de patiënt. Kunstmatige alvleesklier (AP) of geïntegreerde closed loop control (CLC) algoritmen - die rekening houden met CGM-metingen en de effecten van eerdere insuline-infusies om continu de hoeveelheid insulinedosis te berekenen die moet worden toegediend - hebben tot doel de glucosevariabiliteit in realtime te minimaliseren en extreme glucose-excursies voorkomen. Een aantal onderzoeksgroepen werkt al jaren op briljante wijze aan de ontwikkeling van een draagbaar AP om de patiënt (en/of de verzorger) geheel of gedeeltelijk te bevrijden van de last van de open-luscontrole. Een perfecte glucoseregulatie ontbreekt echter nog steeds, vooral bij glykemische excursies na de maaltijd. Verdere inzichten kunnen worden verkregen door studies van de substraat-/hormoonresponsen op maaltijden bij T1DM-patiënten op CSII met sensor-augmentatie, mogelijk vergeleken met de gouden standaard van normale fysiologie, met speciale aandacht voor de relatieve rol die wordt gespeeld door een aantal factoren van de glucose- insulinepompsysteem om de glucosespiegel onder controle te houden.

Metabolische controleanalyse (MCA) is een theoretisch raamwerk dat tot doel heeft metabole systemen kwantitatief te beschrijven en de controleverdeling te meten. MCA kwantificeert de rol van elke component van een systeem (bijv.: absorptiesnelheid van de snelle insuline-analoog, koolhydraatabsorptie door de darmen, enz.) bij het beheersen van een interessante variabele, met name fluxen of concentraties, van het systeem zelf, door berekening de geschaalde controlecoëfficiënt (CC's). CC's variëren doorgaans van -1 tot +1, en hoe groter hun absolute waarde, hoe sterker de controle. Toepassing van MCA op T1DM-patiënten op CGM/CSII zou de individuele rol van elk onderdeel van het systeem kunnen kwantificeren en kan helpen bij het begrijpen en mogelijk overwinnen van de belemmeringen om een ​​stabiele en strakke glucoseregulatie te bereiken en om CLC-algoritmen voor optimaal beheer van glucose verder te ontwikkelen. de ziekte.

DOEL: Het onderzoeken van kenmerken en determinanten van het glucose-insulinepompsysteem bij patiënten met T1DM met CGM, met bijzondere nadruk op het systeemniveau (d.w.z. glucose CC's). We zullen tolerantietesten voor enkelvoudige gemengde maaltijden uitvoeren, evenals 24-uursstudies bij T1DM-patiënten en bij gezonde controles. We zullen door ons ontwikkelde wiskundige modelleringstools toepassen en zullen virtuele patiënten en virtuele controles uit deze database creëren om meer inzicht te krijgen in de veranderingen van het glucose-insulinepompsysteem bij patiënten.

SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN:

• DOEL 1: De kenmerken van het glucose-insulinesysteem schetsen en vergelijken bij T1DM-patiënten en bij gezonde controles tijdens ontbijtmaaltijden van verschillende groottes
• DOEL 2: Testen van de reproduceerbaarheid van het model-beoordeelde glucose-insulinepompsysteem bij T1DM-patiënten
• DOEL 3: Het schetsen en vergelijken van de kenmerken van het glucose-insulinesysteem bij T1DM-patiënten en bij gezonde controles gedurende perioden van 24 uur

HYPOTHESE: We veronderstellen dat bij T1DM-patiënten op CGM en CSII:

1. er zijn verstoringen in de verdeling van de plasmaglucoseregulatie, zoals beoordeeld door MCA, in vergelijking met gezonde individuen;
2. de distributie van controle is verschillend tussen plasmaglucose en glucose afgeleid van momenteel gebruikte CGM, wat het vermoedelijke signaal is dat moet worden gebruikt in CLC-algoritmen van een draagbaar AP;
3. met beide bovengenoemde vermeende wijzigingen moet rekening worden gehouden om effectieve en veilige CLC-algoritmen te ontwikkelen.

METHODEN: Dit onderzoek is gearticuleerd in drie verschillende protocollen. Alle proefpersonen zullen een week voor het onderzoek een isocalorisch, doolhof- en rietsuikervrij dieet volgen. Alle T1DM-patiënten krijgen CGM/CSII en worden geworven uit de patiëntenpopulatie die onze poliklinische insulinepomptherapiekliniek bezoekt. Elke patiënt blijft zijn/haar eigen pomp, insuline-analoog en glucosesensor gebruiken. Alle onderzoeken beginnen om 07:00 uur na een nacht vasten (≥ 10 uur). Alle bloedmonsters worden verzameld in gekoelde buisjes en onmiddellijk gecentrifugeerd op 1500 g; plasma zal worden gescheiden en bewaard bij -80 ° C. Volgens het geplande gebruik van plasma zullen buisjes voor bloedmonsters ethyleendiaminetetra-azijnzuur (EDTA) bevatten voor antistolling ± antiglicolyticum ± serineprotease en DPP4-remmers.

-PROTOCOL 1: Onderzoek van het glucose-insulinesysteem tijdens twee mixed meal-testen bij T1DM-patiënten en bij gezonde controles.

Er zullen 10 T1DM-patiënten en 10 controlepersonen met een gezonde leeftijd, geslacht en BMI worden aangeworven. Patiënten krijgen hun gebruikelijke insulinepomptherapie en de snelheid van de basale insulinetoediening wordt vanaf 02.00 uur 's ochtends tot het einde van de onderzoeken constant gehouden. Alle proefpersonen zullen bij 3 verschillende gelegenheden worden bestudeerd met tussenpozen van 1-2 weken. Bij patiënten zal onderzoek 1 een standaard euglycemische insulineklem van 120 minuten zijn. Getimede bloedmonsters zullen worden verzameld om de insulinespiegels te meten met tussenpozen van 10'-30'. Plasmaglucose zal aan het bed worden gemeten door een YSI Glucose Analyzer; subcutane glucose wordt gecontroleerd door CGM. Bij controles zal onderzoek 1 een frequent bemonsterde IVGTT zijn van 240 minuten. Getimede bloedmonsters (n=27) voor glucose, C-peptide en insuline zullen worden verzameld. Onderzoek 2 en 3 zullen identiek zijn bij zowel patiënten als controles. Ze worden in willekeurige volgorde uitgevoerd en duren 360'. Na een basislijnperiode van 60 minuten zullen de proefpersonen op tijdstip 0' een maaltijd van 320 kcal (onderzoek 2) of 640 kcal (onderzoek 3) binnenkrijgen. Samenstelling van de maaltijd (% Kcal: 53,3% koolhydraten, 28,2% lipiden, 18,5% eiwitten) is maïspolenta plus parmezaanse kaas. Patiënten zullen hun pomp programmeren om op tijd 0' een maaltijdinsulinebolusdosis te injecteren, zoals gewoonlijk berekend. Bloedmonsters (n=20) zullen met getimede tussenpozen worden verzameld om plasmaglucose, 13C/12C-glucoseverhouding, insuline, glucagon en C-peptide te meten (de laatste alleen bij controlepersonen). Bij een lagere tijdsfrequentie zullen ook triglyceriden, niet-veresterde vetzuren (NEFA), active glucagon-like peptide-1 (GLP1) en total gastric inhibitory peptide (GIP) worden gemeten. Subcutane glucose wordt alleen bij patiënten gecontroleerd door CGM. Gegevens die zijn afgeleid van IVGTT in controles zullen de rol spelen die wordt gespeeld door de insulineklemgegevens bij T1DM-patiënten. Eerdere experimenten en ook niet-gepubliceerde waarnemingen in ons laboratorium hebben aangetoond dat vergelijkbare waarden van insulinegevoeligheid worden verkregen met IVGTT en insulineklemmen bij gezonde mensen. Het andere verschil is dat in plaats van de insulinepomp een minimaal model voor bètacelsecretie zal worden gebruikt, zoals eerder beschreven. De beschikbaarheid van bepalingen van de 12C/13C-glucoseverhouding zal dit beeld verder verrijken, waardoor het mogelijk wordt de bijdrage van maaltijdkoolhydraten aan de totale plasmaglucose te berekenen en, als verschil, de bijdrage van de endogene (voornamelijk lever)productie aan de totale glucose. Deze gegevensverrijking zal resulteren in verdere modelontwikkeling bij stap 3 (in zowel controles als patiënten) en zal het mogelijk maken om de totale werking van insuline op te splitsen in twee componenten, de ene die inwerkt op de endogene glucoseproductie en de andere die inwerkt op het glucoseverbruik. De eerste zal relevant zijn om de glucagon en mogelijk ook de actieve GLP1-gegevens te interpreteren.

Met deze strategie is het mogelijk om alle relevante CC's van G(t) te berekenen, voor zowel plasma- als CGM-waarden. Fenotypische resultaten zijn gelaagd in drie niveaus van oplopende complexiteit:

1. Modelvrije metingen: maaltijdsubstraat en hormoonspiegels, met bijzondere aandacht voor glucagon en actief GLP1 voor hun werking op de leverglucoseproductie en voor totaal GIP, als regulator van het vetcelmetabolisme;
2. Modelgebaseerde schattingen van afzonderlijke kenmerken van het glucose/insulinesysteem: deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, glucosegevoeligheid (SG), insulinegevoeligheid (SI), transittijd van koolhydraten om de systemische circulatie te bereiken, gemiddelde transittijd van insuline naar bereik de systemische circulatie vanuit het onderhuidse depot (alleen patiënten);
3. Modelgebaseerde beoordeling van systeemeigenschappen van het glucose-insulinesysteem (controles) en van het glucose-insulinepompsysteem (T1DM) patiënten: ze omvatten alle glucose-controlecoëfficiënten (ook CGM-glucose bij patiënten).

PROTOCOL 2: Reproduceerbaarheid van de beoordeling van het glucose-insulinesysteem tijdens een single mixed meal-test bij T1DM-patiënten.

Er zullen 10 T1DM-patiënten op insulinepomptherapie en subcutane continue glucosemonitoring (CGM) worden gerekruteerd. Het studieprotocol is identiek aan protocol 1 met de volgende uitzonderingen: 1. bij 5 T1DM-patiënten zullen studie 2 en studie 3 twee herhaalde maaltijden van 320 kcal zijn; 2. bij 5 T1DM-patiënten zullen studie 2 en studie 3 twee herhaalde maaltijden van 640 kcal zijn. De fenotypische resultaten zullen worden gelaagd zoals in protocol 1 voor reproduceerbaarheidsanalyse.

-PROTOCOL 3: Het glucose-insulinesysteem gedurende een periode van 24 uur bij T1DM-patiënten en controles.

Er zullen 10 T1DM-patiënten en 10 controlepersonen met een gezonde leeftijd, geslacht en BMI worden aangeworven. Alle onderwerpen worden bij 2 verschillende gelegenheden bestudeerd met tussenpozen van 1-2 weken. Zowel bij patiënten als bij controles zal onderzoek 1 identiek zijn aan protocol 1 (d.w.z. respectievelijk een insulineklem en een IVGTT). In onderzoek 2 worden alle proefpersonen op de ochtend van het onderzoek (07:00 uur) opgenomen in het Clinical Research Centre (CRC) en blijven daar gedurende de gehele duur (24 uur). De proefpersonen mogen zich vrij bewegen binnen het CRC, maar ze zullen niet worden betrokken bij enige fysieke oefening. Patiënten zullen tijdens het onderzoek hun gebruikelijke insulinetherapie voortzetten, inclusief de berekening van de maaltijdinsulinedosis en injectie. Om 08:00, 13:00 en 19:00 krijgen proefpersonen drie gemengde maaltijden (200 kcal/m-2 lichaamsoppervlak (BSA), 400 kcal/m-2 BSA en 400 kcal/m-2 BSA, respectievelijk; voedingssamenstelling: 54% koolhydraten, 28% lipiden, 18% eiwit). Bij 6 patiënten en bij 6 controles bestaat de maaltijd om 13.00 uur uit maïspolenta plus gekruide Italiaanse DOP-parmezaanse kaas. Bij de andere 6 patiënten en 6 controles bestaat de maaltijd om 19.00 uur uit maïspolenta plus gekruide Italiaanse DOP-parmezaanse kaas. Getimede bloedmonsters (n=62) zullen worden verzameld. Plasmaglucose, insuline, glucagon en C-peptide (de laatste alleen bij controlepersonen) zullen op alle tijdstippen worden gemeten. Bij een lagere tijdsfrequentie zullen ook triglyceriden, niet-veresterde vetzuren (NEFA), aminozuren, actief GLP1 en totaal GIP worden gemeten. Bij proefpersonen die de polentamaaltijd om 13.00 uur innemen, wordt de 13C/12C-glucose-verhouding gemeten van 12.00 uur tot 24.00 uur. Bij proefpersonen die de polentamaaltijd om 19.00 uur innemen, wordt de 13C/12C-glucose-ratio gemeten van 18.00 uur tot 7.00 uur de volgende ochtend. Subcutane glucose wordt alleen bij patiënten gecontroleerd door CGM. De polentamaaltijd wordt slechts in één maaltijd per dag gebruikt om verlies van interpreteerbaarheid van gegevens over de 13C/12C-glucoseverhouding te voorkomen, als gevolg van de voortdurende glucose-koolstofrecirculatie/recycling door glycogeen/gluconeogenese. Het gedrag van het glucose/insulinesysteem tijdens het ontbijt is al onderzocht in Protocol 1. De resultaten zullen worden gelaagd en geanalyseerd zoals beschreven in Protocol 1.

VERWACHTINGEN: De gecombineerde analyse van gegevens van de insulineklem en de gemengde maaltijdtest (MMT) zal het mogelijk maken om een ​​uitgebreid model van het glucose-insulinesysteem te bouwen tijdens een MMT bij elke proefpersoon, die daardoor zal werken als een in silico virtuele patiënt, volgens een bron gevestigde methodologie ontwikkeld in ons laboratorium. De verzameling virtuele patiënten met diabetes type 1 die een MMT ondergaan, vormt de in silico biobank die uit dit onderzoek is voortgekomen. Virtuele patiënten zullen worden gebruikt om MCA uit te voeren om CC's te berekenen. Bovendien zullen de incretinehormoon-, glucagon- en substraatrespons op een gemengde maaltijd worden gekwantificeerd, wat de vermeende identificatie van verdere modifiers van het glucose-insulinesysteem mogelijk maakt. Deze database zal behulpzaam zijn bij het ontwikkelen van een controle-algoritme dat een normale glucoseregulatie kan garanderen tijdens een gemengde maaltijd bij patiënten met type 1-diabetes met CGM die insulinepomptherapie krijgen.