인슐린 펌프 요법을 받는 제1형 당뇨병의 혼합식 검사: 인공 췌장의 최적화

배경: 이상적으로, T1DM의 최적의 치료는 저혈당증 없이 삶의 질을 유지하면서 거의 정상에 가까운 포도당을 달성해야 합니다. 임상 분야에서 현재 이용 가능한 가장 복잡한 전략, 즉 환자가 피하 인슐린 전달(CSII)용 펌프와 지속적인 포도당 모니터링(CGM)용 피하 포도당 센서를 모두 착용하는 포도당 센서 증강 인슐린 펌프 요법조차도 환자의 요구를 완전히 충족시킵니다. 인공 췌장(AP) 또는 통합 폐쇄 루프 제어(CLC) 알고리즘 - CGM 판독값과 이전 인슐린 주입의 영향을 고려하여 투여할 인슐린 용량을 지속적으로 계산합니다. 실시간으로 포도당 변동성을 최소화하는 것을 목표로 합니다. 극심한 포도당 편위를 방지합니다. 많은 연구 그룹이 개방 루프 제어의 부담에서 환자(및/또는 간병인)를 부분적으로 또는 전체적으로 해방하기 위해 웨어러블 AP를 개발하기 위해 수년 동안 훌륭하게 작업해 왔습니다. 그러나, 특히 식후 혈당 소풍에서 완벽한 포도당 조절이 여전히 부족합니다. 센서 증강 CSII에서 T1DM 환자의 식사에 대한 기질/호르몬 반응에 대한 연구를 통해 추가 통찰력을 얻을 수 있습니다. 이는 포도당의 여러 요인에 의해 수행되는 상대적인 역할에 특별한 관심을 가지고 정상 생리학의 황금 표준과 비교될 수 ​​있습니다. 포도당 수준을 조절하는 인슐린 펌프 시스템.

대사 제어 분석(MCA)은 대사 시스템을 정량적으로 설명하고 제어 분포를 측정하는 것을 목표로 하는 이론적 프레임워크입니다. MCA는 계산을 통해 시스템 자체의 관심 변수, 특히 플럭스 또는 농도를 제어하는 ​​시스템의 각 구성 요소(예: 빠른 인슐린 유사체의 흡수율, 소화관을 통한 탄수화물 흡수율 등)의 역할을 정량화합니다. 조정된 제어 계수(CC). CC의 범위는 일반적으로 -1에서 +1까지이며 절대값이 클수록 컨트롤이 강해집니다. CGM/CSII에서 T1DM 환자에게 MCA를 적용하면 시스템의 각 구성 요소가 수행하는 개별 역할을 정량화할 수 있으며, 안정적이고 엄격한 포도당 제어를 달성하고 최적의 관리를 위한 CLC 알고리즘을 추가로 개발하기 위해 장애물을 이해하고 잠재적으로 극복하는 데 도움이 될 수 있습니다. 질병.

목표: CGM이 있는 T1DM 환자에서 시스템 수준(즉, 포도당 CC). 우리는 T1DM 환자와 건강한 대조군에 대한 24시간 연구뿐만 아니라 단일 혼합 식사 내성 테스트를 수행할 것입니다. 우리는 우리가 개발한 수학적 모델링 도구를 적용하고 이 데이터베이스에서 가상 환자 및 가상 컨트롤을 생성하여 환자의 포도당-인슐린 펌프 시스템 변경에 대한 추가 통찰력을 얻을 것입니다.

특정 목표:

• 목표 1: 다양한 크기의 아침 식사 중 T1DM 환자와 건강한 대조군의 포도당-인슐린 시스템의 특징을 설명하고 비교하기 위함
• 목표 2: T1DM 환자에서 모델 평가된 포도당-인슐린 펌프 시스템의 재현성을 테스트하기 위해
• 목표 3: 24시간 동안 T1DM 환자와 건강한 대조군에서 포도당-인슐린 시스템의 특징을 설명하고 비교하기 위함

가설: 우리는 CGM 및 CSII의 T1DM 환자에서 다음과 같은 가설을 세웁니다.

1. 건강한 개인과 비교할 때 MCA에 의해 평가된 바와 같이 혈장 포도당 조절 분포에 왜곡이 있습니다.
2. 제어 분포는 혈장 포도당과 현재 사용되는 CGM에서 파생된 포도당 사이에서 다르며, 이는 웨어러블 AP의 CLC 알고리즘에 사용될 것으로 추정되는 신호입니다.
3. 효과적이고 안전한 CLC 알고리즘을 개발하려면 위에서 언급한 추정 변경 사항을 모두 고려해야 합니다.

방법: 이 연구는 세 가지 별개의 프로토콜로 표현됩니다. 모든 피험자는 연구 전 일주일 동안 등칼로리, 미로 및 사탕수수 무설탕 식이요법을 받게 됩니다. 모든 T1DM 환자는 CGM/CSII에 있으며 외래 환자 인슐린 펌프 치료 클리닉에 참석하는 환자 모집단에서 모집됩니다. 각 환자는 자신의 펌프 장치, 인슐린 아날로그 및 포도당 센서를 계속 사용합니다. 모든 연구는 하룻밤 금식(≥ 10시간) 후 오전 07:00에 시작됩니다. 모든 혈액 샘플은 냉장 튜브에 수집되고 즉시 1500g에서 회전됩니다. 혈장은 분리되어 -80°C에서 보관됩니다. 혈장의 사용 계획에 따라 혈액 샘플용 튜브에는 항응고용 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)+항당분해제+세린 프로테아제 및 DPP4 억제제가 포함됩니다.

-프로토콜 1: T1DM 환자와 건강한 대조군에서 두 가지 혼합 식사 테스트 동안 포도당-인슐린 시스템 조사.

10명의 T1DM 환자와 10명의 건강한 연령의 성별 및 BMI가 일치하는 대조 대상자를 모집합니다. 환자는 일반적인 인슐린 펌프 요법을 받게 되며 기초 인슐린화 비율은 오전 2시부터 연구가 끝날 때까지 일정하게 유지됩니다. 모든 과목은 1~2주 간격으로 3회에 걸쳐 공부하게 됩니다. 환자에서 연구 1은 표준 120분 정상혈당 인슐린 클램프가 될 것입니다. 시간이 지정된 혈액 샘플을 수집하여 10'-30' 간격으로 인슐린 수치를 측정합니다. 혈장 포도당은 침대 옆에서 YSI 포도당 분석기로 측정됩니다. 피하 포도당은 CGM에 의해 모니터링됩니다. 대조군에서 연구 1은 240분 동안 자주 샘플링되는 IVGTT입니다. 포도당, C-펩티드 및 인슐린에 대한 시한 혈액 샘플(n=27)을 수집합니다. 연구 2와 3은 환자와 대조군 모두에서 동일할 것입니다. 그들은 무작위 순서로 수행되며 360' 동안 지속됩니다. 기준선 기간 60분 후, 시간 0'에서 대상자는 320kcal(연구 2) 또는 640kcal(연구 3) 식사를 섭취할 것입니다. 식사 구성(%Kcal: 탄수화물 53.3%, 지질 28.2%, 단백질 18.5%)은 인도 옥수수 폴렌타에 파마산 치즈를 더한 것입니다. 환자는 평소와 같이 계산된 식사 인슐린 일시 투여량을 시간 0'에 주입하도록 펌프를 프로그래밍할 것입니다. 혈액 샘플(n=20)은 혈장 포도당, 13C/12C-포도당 비율, 인슐린, 글루카곤 및 C-펩티드를 측정하기 위해 시간 간격으로 수집될 것입니다(후자는 대조군 대상에서만). 더 낮은 시간 빈도에서 트리글리세리드, 비에스테르화 지방산(NEFA), 활성 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP1) 및 총 위 억제 펩티드(GIP)도 측정됩니다. 피하 포도당은 환자의 경우에만 CGM으로 모니터링합니다. 컨트롤의 IVGTT에서 파생된 데이터는 T1DM 환자의 인슐린 클램프 데이터가 수행하는 역할을 합니다. 과거 실험과 우리 연구실의 미발표 관찰 결과에 따르면 건강한 사람의 IVGTT와 인슐린 클램프를 사용하여 비슷한 인슐린 민감도 값을 얻은 것으로 나타났습니다. 다른 차이점은 이전에 설명한 것처럼 인슐린 펌프 대신 베타 세포 분비 최소 모델이 사용된다는 것입니다. 12C/13C-포도당 비율 결정의 이용 가능성은 이 그림을 더욱 풍부하게 하여 총 혈장 포도당에 대한 식사 탄수화물의 기여도를 계산할 수 있게 하고, 차이점으로 총 포도당에 대한 내인성(주로 간) 생산의 기여도를 계산할 수 있습니다. 이 데이터 강화는 3단계(대조군과 환자 모두)에서 추가 모델 개발로 이어질 것이며 총 인슐린 작용을 두 가지 구성 요소, 즉 내인성 포도당 생산에 작용하는 요소와 포도당 활용에 작용하는 요소로 나눌 수 있습니다. 전자는 글루카곤 및 아마도 활성 GLP1 데이터를 해석하는 것과 관련이 있습니다.

이 전략을 사용하면 혈장 및 CGM 값 모두에 대해 G(t)의 모든 관련 CC를 계산할 수 있습니다. 표현형 결과는 세 가지 수준의 오름차순 복잡성으로 계층화됩니다.

1. 무모델 측정: 식사 기질 및 호르몬 수치, 특히 간 포도당 생산에 대한 작용에 대한 글루카곤 및 활성 GLP1 및 지방 세포 대사의 조절인자로서 총 GIP에 관한 것;
2. 포도당/인슐린 시스템의 단일 특성에 대한 모델 파생 추정치: 여기에는 포도당 민감도(SG), 인슐린 민감도(SI), 체순환에 도달하기까지의 탄수화물 통과 시간, 피하 저장소에서 전신 순환에 도달합니다(환자만 해당).
3. 포도당-인슐린 시스템(대조군) 및 포도당-인슐린 펌프 시스템(T1DM) 환자의 시스템 특성에 대한 모델 파생 평가: 여기에는 모든 포도당(또한 환자의 CGM 포도당) 제어 계수가 포함됩니다.

프로토콜 2: T1DM 환자에서 단일 혼합 식사 테스트 동안 포도당-인슐린 시스템 평가의 재현성.

인슐린 펌프 요법 및 피하 연속 포도당 모니터링(CGM)을 받는 10명의 T1DM 환자를 모집할 것입니다. 연구 프로토콜은 다음을 제외하고 프로토콜 1과 동일합니다. 2. 5명의 T1DM 환자에서 연구 2와 연구 3은 640kcal 식사를 두 번 반복합니다. 표현형 결과는 재현성 분석을 위해 프로토콜 1에서와 같이 계층화됩니다.

-프로토콜 3: T1DM 환자 및 대조군에서 24시간 동안의 포도당-인슐린 시스템.

10명의 T1DM 환자와 10명의 건강한 연령의 성별 및 BMI가 일치하는 대조 대상자를 모집합니다. 모든 과목은 1-2주 간격으로 2회에 걸쳐 연구됩니다. 환자와 대조군 모두 연구 1은 프로토콜 1과 동일합니다(즉, 각각 인슐린 클램프와 IVGTT). 연구 2에서 모든 피험자는 연구 당일 아침(07:00 AM)에 임상 연구 센터(CRC)에 입장하고 전체 기간(24시간) 동안 그곳에 머무를 것입니다. 피험자는 CRC 내에서 자유롭게 이동할 수 있지만 신체 운동은 할 수 없습니다. 환자는 연구 내내 식사 인슐린 용량 계산 및 주사를 포함하여 일반적인 인슐린 요법을 계속할 것입니다. 오전 08:00, 13:00 및 19:00에 피험자는 세 가지 혼합 식사(200 kcal/m-2 체표면적(BSA), 400 kcal/m-2 BSA 및 400 kcal/m-2 BSA, 식단 구성: 탄수화물 54%, 지질 28%, 단백질 18%). 6명의 환자와 6명의 대조군에서 13:00 식사는 인도 옥수수 폴렌타와 노련한 이탈리아 DOP 파마산 치즈입니다. 다른 6명의 환자와 6명의 대조군에서 19:00 식사는 인도 옥수수 폴렌타와 노련한 이탈리아 DOP 파마산 치즈입니다. 정해진 시간에 혈액 샘플(n=62)을 수집합니다. 혈장 글루코스, 인슐린, 글루카곤 및 C-펩티드(후자는 대조군 대상에서만)가 모든 시점에서 측정될 것이다. 더 낮은 시간 빈도에서 트리글리세리드, 비에스테르화 지방산(NEFA), 아미노산, 활성 GLP1 및 총 GIP도 측정됩니다. 폴렌타 식사를 13:00에 섭취하는 피험자에서 13C/12C-포도당 비율은 12:00부터 24:00까지 측정됩니다. 19:00에 폴렌타 식사를 섭취한 대상자는 18:00부터 다음날 아침 07:00까지 13C/12C-포도당 비율을 측정합니다. 피하 포도당은 환자의 경우에만 CGM으로 모니터링합니다. 폴렌타 식사는 글리코겐/포도당 신생합성을 통한 지속적인 포도당 탄소 재순환/재활용으로 인해 13C/12C-포도당 비율 데이터의 해석 가능성 손실을 피하기 위해 하루에 한 끼만 사용합니다. 아침 식사 시간에 포도당/인슐린 시스템의 동작은 프로토콜 1에서 이미 탐색되었습니다. 결과는 프로토콜 1에 설명된 대로 계층화되고 분석됩니다.

기대: 인슐린 클램프와 혼합식 테스트(MMT) 데이터의 결합 분석을 통해 각 피험자에서 MMT 동안 포도당 인슐린 시스템의 포괄적인 모델을 구축할 수 있으며, 이에 따라 in silico 가상 환자로 작동할 것이라고 우물에 따르면 우리 연구실에서 개발된 확립된 방법론. MMT를 겪고 있는 제1형 당뇨병을 가진 가상 환자의 수집은 이 연구에서 파생된 in silico 바이오뱅크를 형성할 것입니다. 가상 환자는 CC를 계산하기 위해 MCA를 수행하는 데 사용됩니다. 또한 혼합 식사에 대한 인크레틴 호르몬, 글루카곤 및 기질 반응을 정량화하여 포도당-인슐린 시스템의 추가 조절 인자를 추정적으로 식별할 수 있습니다. 이 데이터베이스는 인슐린 펌프 요법에서 CGM이 있는 제1형 당뇨병 환자의 혼합 식사 동안 정상적인 포도당 조절을 보장할 수 있는 제어 알고리즘을 고안하는 데 중요한 역할을 할 것입니다.