Тест смешанного питания при диабете 1 типа на инсулиновой помпе: оптимизация искусственной поджелудочной железы

ПРЕДПОСЫЛКИ: В идеале оптимальное лечение СД1 должно обеспечивать почти нормальный уровень глюкозы без гипогликемий и сохранение качества жизни. В клинической практике даже доступная в настоящее время наиболее сложная стратегия, то есть терапия инсулиновой помпой, дополненной датчиком глюкозы, при которой пациенты носят как помпу для подкожной доставки инсулина (CSII), так и подкожный датчик глюкозы для непрерывного мониторинга глюкозы (CGM), не работает. полностью удовлетворить потребности пациентов. Алгоритмы искусственной поджелудочной железы (AP) или интегрированного управления с обратной связью (CLC), которые учитывают показания CGM и эффекты предыдущих инфузий инсулина для непрерывного расчета количества вводимой дозы инсулина, направлены на минимизацию в режиме реального времени вариабельности уровня глюкозы. и предотвращать резкие скачки уровня глюкозы. Ряд исследовательских групп в течение многих лет блестяще работали над разработкой носимой точки доступа, чтобы частично или полностью освободить пациента (и/или лицо, осуществляющее уход) от бремени управления без обратной связи. Тем не менее, идеальный контроль уровня глюкозы по-прежнему отсутствует, особенно при гликемических скачках после еды. Дальнейшее понимание может быть получено путем изучения реакции субстрата/гормона на прием пищи у пациентов с СД1, получающих CSII с сенсорным усилением, возможно, по сравнению с золотым стандартом нормальной физиологии, с особым учетом относительной роли, которую играет ряд факторов глюкозо- система инсулиновой помпы в контроле уровня глюкозы.

Анализ метаболического контроля (MCA) — это теоретическая основа, направленная на количественное описание метаболических систем и оценку распределения контроля. MCA количественно определяет роль каждого компонента системы (например, скорость всасывания быстрого аналога инсулина, всасывание углеводов через кишечник и т. д.) в контроле интересующей переменной, в первую очередь потоков или концентраций, самой системы путем вычисления масштабированный коэффициент контроля (КК). CC обычно находятся в диапазоне от -1 до +1, и чем больше их абсолютное значение, тем сильнее контроль. Применение MCA у пациентов с СД1 на CGM/CSII может дать количественную оценку индивидуальной роли, которую играют каждый компонент системы, и может помочь в понимании и потенциальном преодолении препятствий для достижения стабильного и жесткого контроля уровня глюкозы и дальнейшей разработки алгоритмов CLC для оптимального управления болезнь.

ЦЕЛЬ: исследовать характеристики и детерминанты системы глюкозо-инсулиновой помпы у пациентов с СД1 с НГМ, уделяя особое внимание системному уровню (т.е. КК глюкозы). Мы проведем тесты на толерантность к разовой смешанной пище, а также 24-часовые исследования у пациентов с СД1 и у здоровых людей. Мы применим инструменты математического моделирования, разработанные нами, и создадим виртуальных пациентов и виртуальные элементы управления из этой базы данных, чтобы лучше понять изменения в системе глюкозо-инсулиновой помпы у пациентов.

КОНКРЕТНЫЕ ЦЕЛИ:

• ЦЕЛЬ 1: Обрисовать и сравнить особенности глюкозо-инсулиновой системы у пациентов с СД1 и у здоровых людей во время завтрака разного размера.
• ЦЕЛЬ 2: Проверить воспроизводимость модельной оценки системы глюкозо-инсулиновой помпы у пациентов с СД1.
• ЦЕЛЬ 3: Обрисовать и сравнить особенности глюкозо-инсулиновой системы у пациентов с СД1 и у здоровых людей в течение 24 часов.

ГИПОТЕЗА. Мы предполагаем, что у пациентов с СД1, получающих НГМ и ППИИ:

1. имеются искажения в распределении контроля уровня глюкозы в плазме по оценке МСА по сравнению со здоровыми людьми;
2. распределение контроля различно между глюкозой плазмы и глюкозой, полученной из используемого в настоящее время CGM, который является предполагаемым сигналом, который будет использоваться в алгоритмах CLC носимых AP;
3. оба вышеупомянутых предполагаемых изменения должны быть приняты во внимание для разработки эффективных и безопасных алгоритмов CLC.

МЕТОДЫ: Это исследование сформулировано в виде трех отдельных протоколов. Все испытуемые будут находиться на изокалорийной диете, лабиринте и диете без тростникового сахара в течение одной недели до начала исследования. Все пациенты с СД1 будут получать CGM/CSII и будут набраны из числа пациентов, посещающих нашу амбулаторную клинику инсулиновой помпы. Каждый пациент будет продолжать использовать свою собственную помпу, аналог инсулина и датчик глюкозы. Все исследования начинаются в 07:00 после ночного голодания (≥ 10 часов). Все образцы крови будут собираться в охлаждаемые пробирки и сразу центрироваться при 1500 g; плазма будет отделяться и храниться при температуре -80°C. Согласно запланированному использованию плазмы, пробирки для образцов крови будут содержать этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) для антикоагулянта ± антигликолитического агента ± сериновая протеаза и ингибиторы DPP4.

-ПРОТОКОЛ 1: Исследование глюкозо-инсулиновой системы во время двух тестов со смешанным питанием у пациентов с СД1 и у здоровых людей.

Будут набраны 10 пациентов с СД1 и 10 контрольных субъектов здорового возраста, пола и ИМТ. Пациенты будут проходить обычную инсулиновую помповую терапию, а скорость базальной инсулинизации будет поддерживаться постоянной с 02:00 до конца исследований. Все предметы будут изучаться 3 раза с интервалом в 1-2 недели. У пациентов исследование 1 будет представлять собой стандартный 120-минутный эугликемический инсулиновый клэмп. Образцы крови будут собираться в определенное время для измерения уровня инсулина с интервалом в 10-30 минут. Глюкоза плазмы будет измеряться у постели больного с помощью анализатора глюкозы YSI; подкожную глюкозу будут контролировать с помощью CGM. В контрольной группе исследование 1 будет представлять собой часто отбираемый IVGTT продолжительностью 240 минут. Будут собраны образцы крови (n=27) на глюкозу, С-пептид и инсулин. Исследования 2 и 3 будут идентичны как для пациентов, так и для контрольной группы. Они будут выполняться в случайном порядке и будут длиться 360 минут. После 60-минутного базового периода в момент времени 0' субъекты будут потреблять либо 320 ккал (исследование 2), либо 640 ккал (исследование 3). Состав пищи (% килокалорий: 53,3% углеводов, 28,2% липидов, 18,5% белков) будет состоять из индийской кукурузной поленты и сыра пармезан. Пациенты программируют помпу на введение болюсной дозы инсулина во время еды, рассчитанной как обычно. Образцы крови (n = 20) будут собираться через определенные промежутки времени для измерения уровня глюкозы в плазме, соотношения 13C/12C-глюкозы, инсулина, глюкагона и С-пептида (последний только у контрольных субъектов). С меньшей периодичностью также будут измеряться триглицериды, неэтерифицированные жирные кислоты (NEFA), активный глюкагоноподобный пептид-1 (GLP1) и общий ингибирующий пептид желудка (GIP). Подкожная глюкоза будет контролироваться CGM только у пациентов. Данные, полученные из IVGTT в контроле, будут играть роль, которую играют данные инсулинового клэмпа у пациентов с СД1. Прошлые эксперименты, а также неопубликованные наблюдения в нашей лаборатории показали, что аналогичные значения чувствительности к инсулину получаются при ВГТТ и инсулиновых зажимах у здоровых людей. Другое отличие заключается в том, что вместо инсулиновой помпы будет использоваться минимальная модель секреции бета-клеток, как описано ранее. Доступность определения отношения 12C/13C-глюкозы еще больше обогатит эту картину, позволив рассчитать вклад углеводов пищи в общее количество глюкозы в плазме и, в отличие от этого, вклад эндогенной (в первую очередь печени) продукции в общее количество глюкозы. Это обогащение данных приведет к дальнейшему развитию модели на этапе 3 (как для контрольной группы, так и для пациентов) и позволит разделить общее действие инсулина на две его составляющие: одну, воздействующую на эндогенную выработку глюкозы, и другую, воздействующую на утилизацию глюкозы. Первый будет иметь значение для интерпретации глюкагона и, возможно, также данных активного GLP1.

С помощью этой стратегии можно вычислить все соответствующие CC для G(t) как для плазмы, так и для значений CGM. Фенотипические результаты распределяются по трем уровням возрастающей сложности:

1. Измерения без использования модели: пищевой субстрат и уровни гормонов, особенно глюкагон и активный GLP1 из-за их действия на выработку глюкозы в печени, а также общий GIP как регулятор метаболизма жировых клеток;
2. Полученные с помощью модели оценки отдельных характеристик системы глюкоза/инсулин: они включают, но не ограничиваются ими, чувствительность к глюкозе (SG), чувствительность к инсулину (SI), время прохождения углеводов для достижения системного кровообращения, среднее время прохождения инсулина для попадают в системный кровоток из подкожного депо (только у больных);
3. Модельная оценка системных свойств глюкозо-инсулиновой системы (контроль) и системы глюкозо-инсулиновой помпы (СД1) пациентов: они включают все глюкозные (а также КГМ глюкозы у пациентов) коэффициенты контроля.

ПРОТОКОЛ 2: Воспроизводимость оценки глюкозо-инсулиновой системы во время теста с однократным смешанным приемом пищи у пациентов с СД1.

Будут набраны 10 пациентов с СД1, получающих инсулиновую помповую терапию и подкожный непрерывный мониторинг глюкозы (НГМ). Протокол исследования идентичен протоколу 1 со следующими исключениями: 1. у 5 пациентов с СД1 исследования 2 и 3 будут двухкратными повторными приемами пищи по 320 ккал; 2. у 5 пациентов с СД1 в исследованиях 2 и 3 будет два повторных приема пищи по 640 ккал. Фенотипические результаты будут наслоены, как в протоколе 1 для анализа воспроизводимости.

-ПРОТОКОЛ 3: Система глюкоза-инсулин в течение 24 часов у пациентов с СД1 и в контроле.

Будут набраны 10 пациентов с СД1 и 10 контрольных субъектов здорового возраста, пола и ИМТ. Все предметы будут изучаться в 2 отдельных случаях с интервалом в 1-2 недели. Как у пациентов, так и у контрольной группы исследование 1 будет идентично протоколу 1 (т. е. инсулиновый клэмп и ВВТТ соответственно). В исследовании 2 все субъекты будут госпитализированы в Центр клинических исследований (CRC) утром в день исследования (07:00) и останутся там на все время (24 часа). Субъектам будет разрешено свободно передвигаться в пределах CRC, но они не будут заниматься какими-либо физическими упражнениями. Пациенты будут продолжать свою обычную инсулинотерапию, включая расчет дозы инсулина с пищей и инъекции, на протяжении всего исследования. В 08:00, 13:00 и 19:00 субъекты будут принимать три смешанных приема пищи (200 ккал/м-2 площади поверхности тела (ППТ), 400 ккал/м-2 ПТП и 400 ккал/м-2 ПТП, соответственно; состав рациона: 54 % углеводов, 28 % липидов, 18 % белков). У 6 пациентов и у 6 контрольной группы прием пищи в 13:00 будет состоять из индийской кукурузной поленты и приправленного итальянского сыра пармезан DOP. У остальных 6 пациентов и 6 контрольной группы прием пищи в 19:00 будет состоять из индийской кукурузной поленты и приправленного итальянского сыра пармезан DOP. Образцы крови (n = 62) будут собраны в определенное время. Глюкоза плазмы, инсулин, глюкагон и С-пептид (последний только у контрольных субъектов) будут измеряться во все моменты времени. С меньшей периодичностью также будут измеряться триглицериды, неэтерифицированные жирные кислоты (NEFA), аминокислоты, активный GLP1 и общий GIP. У тех субъектов, которые принимают поленту в 13:00, соотношение 13C/12C-глюкоза будет измеряться с 12:00 до 24:00. У тех субъектов, которые принимали поленту в 19:00, соотношение 13C/12C-глюкоза будет измеряться с 18:00 до 07:00 следующего дня. Подкожная глюкоза будет контролироваться CGM только у пациентов. Мука из поленты будет использоваться только один раз в день, чтобы избежать потери интерпретируемости данных соотношения 13C/12C-глюкозы из-за продолжающейся рециркуляции/рециркуляции углерода глюкозы посредством гликогена/глюконеогенеза. Поведение системы глюкоза/инсулин во время завтрака уже изучено в Протоколе 1. Результаты будут разделены на слои и проанализированы, как описано в Протоколе 1.

ОЖИДАНИЯ: комбинированный анализ данных инсулинового клэмпа и теста смешанного питания (ММТ) позволит построить комплексную модель глюкозо-инсулиновой системы во время ММТ у каждого субъекта, который, таким образом, будет работать как виртуальный пациент in silico. отработанная методика, разработанная в нашей лаборатории. Коллекция виртуальных пациентов с диабетом 1 типа, проходящих MMT, сформирует биобанк in silico, созданный на основе этого исследования. Виртуальные пациенты будут использоваться для проведения MCA для расчета CC. Кроме того, будет количественно определена реакция инкретинового гормона, глюкагона и субстрата на смешанную пищу, что позволит предполагаемую идентификацию дополнительных модификаторов глюкозо-инсулиновой системы. Эта база данных будет способствовать разработке алгоритма контроля, способного гарантировать нормальную регуляцию уровня глюкозы при приеме смешанной пищи у пациентов с сахарным диабетом 1 типа с НГМ, получающих инсулиновую помповую терапию.