Test de repas mixtes dans le diabète de type 1 sous traitement par pompe à insuline : optimisation du pancréas artificiel

CONTEXTE : Idéalement, un traitement optimal du DT1 devrait permettre d'obtenir une glycémie proche de la normale sans hypoglycémie et une qualité de vie préservée. Dans le domaine clinique, même la stratégie la plus complexe actuellement disponible, c'est-à-dire la thérapie par pompe à insuline augmentée par un capteur de glucose, dans laquelle les patients portent à la fois une pompe pour l'administration sous-cutanée d'insuline (CSII) et un capteur de glucose sous-cutané pour la surveillance continue du glucose (CGM), ne répondre pleinement aux besoins des patients. Les algorithmes de pancréas artificiel (AP) ou de contrôle intégré en boucle fermée (CLC) - qui prennent en compte les lectures CGM et les effets des perfusions d'insuline précédentes pour calculer en continu la quantité de dose d'insuline à administrer - visent à minimiser, en temps réel, la variabilité du glucose et prévenir les excursions extrêmes de glucose. Un certain nombre de groupes de recherche travaillent brillamment depuis des années pour développer un point d'accès portable pour libérer partiellement ou totalement le patient (et/ou le soignant) du poids du contrôle en boucle ouverte. Cependant, un contrôle glycémique parfait fait encore défaut, notamment dans les excursions glycémiques post-prandiales. D'autres informations pourraient être obtenues par des études sur les réponses substrat / hormonales aux repas chez les patients atteints de DT1 sous CSII augmenté par capteur, éventuellement comparées à l'étalon-or de la physiologie normale, en tenant compte en particulier du rôle relatif joué par un certain nombre de facteurs du glucose- système de pompe à insuline dans le contrôle des niveaux de glucose.

L'analyse du contrôle métabolique (MCA) est un cadre théorique qui vise à décrire quantitativement les systèmes métaboliques et à évaluer la distribution du contrôle. L'ACM quantifie le rôle de chaque composant d'un système (par exemple : taux d'absorption de l'analogue rapide de l'insuline, absorption des glucides par l'intestin, etc.) dans le contrôle d'une variable d'intérêt, notamment les flux ou les concentrations, du système lui-même, en calculant le coefficient de contrôle (CC) mis à l'échelle. Les CC vont généralement de -1 à +1, et plus leur valeur absolue est élevée, plus le contrôle est fort. L'application de la MCA aux patients atteints de DT1 sous CGM/CSII pourrait quantifier le rôle individuel joué par chaque composant du système, et pourrait aider à comprendre et potentiellement surmonter les obstacles pour obtenir un contrôle stable et strict de la glycémie et développer davantage les algorithmes CLC pour une gestion optimale des la maladie.

OBJECTIF : Étudier les caractéristiques et les déterminants du système de pompe à glucose-insuline chez les patients atteints de DT1 avec CGM, en mettant particulièrement l'accent sur le niveau du système (c.-à-d. CC de glucose). Nous effectuerons des tests de tolérance à un seul repas mixte ainsi que des études de 24 heures chez des patients atteints de DT1 et chez des témoins sains. Nous appliquerons des outils de modélisation mathématique développés par nos soins et créerons des patients virtuels et des contrôles virtuels à partir de cette base de données pour mieux comprendre les altérations du système de pompe à glucose-insuline chez les patients.

OBJECTIFS SPECIFIQUES :

• OBJECTIF 1 : Décrire et comparer les caractéristiques du système glucose-insuline chez les patients atteints de DT1 et chez les témoins sains pendant les petits déjeuners de différentes tailles
• OBJECTIF 2 : Tester la reproductibilité du système de pompe à glucose-insuline évalué par modèle chez les patients atteints de DT1
• OBJECTIF 3 : Décrire et comparer les caractéristiques du système glucose-insuline chez les patients atteints de DT1 et chez les témoins sains pendant des périodes de 24 heures

HYPOTHÈSE : Nous émettons l'hypothèse que chez les patients atteints de DT1 sous CGM et CSII :

1. il existe des distorsions dans la distribution du contrôle de la glycémie plasmatique, telle qu'évaluée par MCA, par rapport aux individus en bonne santé ;
2. la distribution du contrôle est différente entre le glucose plasmatique et le glucose dérivé du CGM actuellement utilisé, qui est le signal putatif à utiliser dans les algorithmes CLC d'un AP portable ;
3. les deux altérations putatives mentionnées ci-dessus doivent être prises en compte pour développer des algorithmes CLC efficaces et sûrs.

MÉTHODES : Cette recherche s'articule en trois protocoles distincts. Tous les sujets suivront un régime isocalorique, labyrinthe et sans sucre de canne pendant une semaine avant l'étude. Tous les patients atteints de DT1 seront sous CGM/CSII et seront recrutés parmi la population de patients fréquentant notre clinique ambulatoire de traitement par pompe à insuline. Chaque patient continuera à utiliser sa propre pompe, son analogue d'insuline et son capteur de glucose. Toutes les études commenceront à 07h00 après un jeûne nocturne (≥ 10 heures). Tous les échantillons de sang seront prélevés dans des tubes réfrigérés et rapidement centrifugés à 1 500 g ; le plasma sera séparé et conservé à -80°C. Selon l'utilisation prévue du plasma, les tubes pour prélèvements sanguins contiendront de l'acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA) pour l'anticoagulation ± agent antiglicolytique ± sérine protéase et inhibiteurs de la DPP4.

-PROTOCOLE 1 : Étude du système glucose-insuline lors de deux tests de repas mixtes chez des patients atteints de DT1 et chez des témoins sains.

10 patients atteints de DT1 et 10 sujets témoins en bonne santé d'âge, de sexe et d'IMC seront recrutés. Les patients suivront leur traitement habituel par pompe à insuline et le taux d'insulinisation basale sera maintenu constant de 02h00 jusqu'à la fin des études. Tous les sujets seront étudiés à 3 reprises à 1-2 semaines d'intervalle. Chez les patients, l'étude 1 consistera en un clamp à insuline euglycémique standard de 120 min. Des échantillons de sang chronométrés seront prélevés pour mesurer les niveaux d'insuline à des intervalles de 10'-30'. Le glucose plasmatique sera mesuré au chevet du patient par un analyseur de glucose YSI ; la glycémie sous-cutanée sera surveillée par CGM. Dans les contrôles, l'étude 1 sera un IVGTT fréquemment échantillonné d'une durée de 240 min. Des échantillons de sang chronométrés (n = 27) pour le glucose, le peptide C et l'insuline seront prélevés. Les études 2 et 3 seront identiques chez les patients et les témoins. Ils seront exécutés dans un ordre aléatoire et dureront 360'. Après une période de référence de 60 minutes, au temps 0', les sujets ingèrent soit un repas de 320 kcal (étude 2) soit un repas de 640 kcal (étude 3). La composition du repas (%Kcal : 53,3 % de glucides, 28,2 % de lipides, 18,5 % de protéines) sera composée de polenta de maïs indienne et de parmesan. Les patients programmeront leur pompe pour injecter au temps 0' une dose de bolus d'insuline de repas, calculée comme d'habitude. Des échantillons de sang (n = 20) seront prélevés à intervalles réguliers pour mesurer le glucose plasmatique, le rapport 13C/12C-glucose, l'insuline, le glucagon et le peptide C (ce dernier uniquement chez les sujets témoins). À une fréquence inférieure, les triglycérides, les acides gras non estérifiés (NEFA), le peptide-1 actif de type glucagon (GLP1) et le peptide inhibiteur gastrique total (GIP) seront également mesurés. La glycémie sous-cutanée sera surveillée par CGM uniquement chez les patients. Les données dérivées de l'IVGTT chez les témoins prendront le rôle joué par les données du clamp à insuline chez les patients atteints de DT1. Des expériences passées ainsi que des observations non publiées dans notre laboratoire ont montré que des valeurs similaires de sensibilité à l'insuline sont obtenues avec l'IVGTT et les pinces à insuline chez les personnes en bonne santé. L'autre différence est qu'au lieu de la pompe à insuline, un modèle minimal de sécrétion de cellules bêta sera utilisé, comme décrit précédemment. La disponibilité des déterminations du rapport 12C/13C-glucose enrichira davantage cette image, permettant de calculer la contribution des glucides des repas au glucose plasmatique total et, par différence, la contribution de la production endogène (principalement hépatique) au glucose total. Cet enrichissement des données se traduira par un développement ultérieur du modèle à l'étape 3 (à la fois chez les témoins et chez les patients) et permettra de scinder l'action totale de l'insuline en ses deux composantes, celle agissant sur la production endogène de glucose et celle agissant sur l'utilisation du glucose. Le premier sera pertinent pour interpréter le glucagon et, éventuellement, aussi les données actives du GLP1.

Avec cette stratégie, il est possible de calculer tous les CC pertinents de G(t), pour les valeurs plasma et CGM. Les résultats phénotypiques sont répartis en trois niveaux de complexité croissante :

1. Mesures sans modèle : taux de substrats alimentaires et d'hormones, avec une attention particulière pour le glucagon et le GLP1 actif pour leur action sur la production de glucose hépatique et pour le GIP total, en tant que régulateur du métabolisme des cellules graisseuses ;
2. Estimations dérivées d'un modèle de traits uniques du système glucose/insuline : elles comprennent, mais sans s'y limiter, la sensibilité au glucose (SG), la sensibilité à l'insuline (SI), le temps de transit des glucides pour atteindre la circulation systémique, le temps de transit moyen de l'insuline vers atteindre la circulation systémique à partir du dépôt sous-cutané (uniquement les patients);
3. Évaluation dérivée d'un modèle des propriétés du système du système glucose-insuline (témoins) et des patients du système de pompe à glucose-insuline (T1DM): ils incluent tous les coefficients de contrôle du glucose (également le glucose CGM chez les patients).

PROTOCOLE 2 : Reproductibilité de l'évaluation du système glucose-insuline lors d'un seul test de repas mixte chez des patients atteints de DT1.

10 patients atteints de DT1 sous thérapie par pompe à insuline et surveillance continue de la glycémie (CGM) sous-cutanée seront recrutés. Le protocole de l'étude est identique au protocole 1 avec les exceptions suivantes : 1. chez 5 patients DT1 l'étude 2 et l'étude 3 seront deux repas répétés de 320 kcal ; 2. chez 5 patients atteints de DT1, l'étude 2 et l'étude 3 consisteront en deux repas répétés de 640 kcal. Les résultats phénotypiques seront superposés comme dans le protocole 1 pour l'analyse de reproductibilité.

-PROTOCOLE 3 : Le système glucose-insuline pendant une période de 24 heures chez les patients atteints de DT1 et chez les témoins.

10 patients atteints de DT1 et 10 sujets témoins en bonne santé d'âge, de sexe et d'IMC seront recrutés. Tous les sujets seront étudiés à 2 reprises à 1-2 semaines d'intervalle. Tant chez les patients que chez les témoins, l'étude 1 sera identique au protocole 1 (c'est-à-dire un clamp à insuline et un IVGTT, respectivement). Dans l'étude 2, tous les sujets seront admis au Centre de Recherche Clinique (CRC) le matin de l'étude (07h00) et y resteront pendant toute sa durée (24 heures). Les sujets seront autorisés à se déplacer librement dans le CRC, mais ils ne seront engagés dans aucun exercice physique. Les patients poursuivront leur insulinothérapie habituelle, y compris le calcul et l'injection de la dose d'insuline lors des repas, tout au long de l'étude. À 08h00, 13h00 et 19h00, les sujets ingèreront trois repas mixtes (200 kcal/m-2 de surface corporelle (BSA), 400 kcal/m-2 BSA et 400 kcal/m-2 BSA, respectivement ; composition de l'alimentation : 54 % de glucides, 28 % de lipides, 18 % de protéines). Chez 6 patients et chez 6 témoins, le repas de 13h00 sera composé de polenta de maïs indienne et de parmesan italien DOP assaisonné. Chez les 6 autres patients et 6 témoins, le repas de 19h00 sera composé de polenta de maïs indien et de parmesan italien DOP assaisonné. Des échantillons de sang chronométrés (n = 62) seront prélevés. Le glucose plasmatique, l'insuline, le glucagon et le peptide C (ce dernier uniquement chez les sujets témoins) seront mesurés à tout moment. À une fréquence de temps inférieure, les triglycérides, les acides gras non estérifiés (NEFA), les acides aminés, le GLP1 actif et le GIP total seront également mesurés. Chez les sujets ingérant le repas de polenta à 13h00, le rapport 13C/12C-glucose sera mesuré de 12h00 à 24h00. Chez les sujets ingérant le repas de polenta à 19h00, le rapport 13C/12C-glucose sera mesuré de 18h00 jusqu'à 07h00 le lendemain matin. La glycémie sous-cutanée sera surveillée par CGM uniquement chez les patients. Le repas de polenta ne sera utilisé qu'en un seul repas par jour pour éviter la perte d'interprétabilité des données du rapport 13C/12C-glucose, en raison de la recirculation/recyclage continu du carbone du glucose par le glycogène/gluconéogenèse. Le comportement du système glucose/insuline au moment du petit-déjeuner est déjà exploré dans le protocole 1. Les résultats seront superposés et analysés comme décrit dans le protocole 1.

ATTENTES : L'analyse combinée des données du clamp à insuline et du test de repas mixte (MMT) permettra de construire un modèle complet du système glucose-insuline pendant un MMT chez chaque sujet, qui fonctionnera ainsi comme un patient virtuel in silico, selon un puits méthodologie établie développée dans notre laboratoire. La collection de patients virtuels atteints de diabète de type 1 subissant un TMM constituera la biobanque in silico issue de cette étude. Des patients virtuels seront utilisés pour effectuer des MCA afin de calculer les CC. De plus, la réponse de l'hormone incrétine, du glucagon et du substrat à un repas mixte sera quantifiée, permettant l'identification putative d'autres modificateurs du système glucose-insuline. Cette base de données sera déterminante pour concevoir un algorithme de contrôle capable de garantir une régulation normale de la glycémie lors d'un repas mixte chez les patients atteints de diabète de type 1 avec CGM sous thérapie par pompe à insuline.