健康な正期産児の生後数日における酸素飽和度の傾向：「TOST」研究

バックグラウンド：

新生児期は、子宮内環境から子宮外環境へ移行する時期です。 出生前の動脈胎児酸素飽和度は約65％です。 分娩後数分以内に呼吸が始まると、新生児の酸素飽和度は通常の出生後の値に近づきます。

実際には、酸素飽和度は、パルス酸素濃度計に接続された経皮プローブを使用して連続的に測定されます。 プローブは局所組織を照らし、吸収されない光の波長を測定することによって真の酸素飽和度を推定します。 この経皮酸素飽和度測定法 (SpO2) は、全血を使用したコオキシメトリーによる測定値に匹敵する真の酸素飽和度の正確な推定値をもたらします (1,2)。

問題の説明: 健康な新生児は、酸素飽和度の定期的なモニタリングを受けていません。 したがって、医療チームは、酸素飽和度の変動が正常な現象であるかどうかを知りません. 新生児集中治療室 (NICU) と「通常の」新生児保育園の両方で、さらなる調査または介入が必要な乳児を特定するために、健康な赤ちゃんの出生後の酸素飽和度の傾向とその変動性を明確に理解することが重要です。

「危険にさらされている」新生児の識別:

明らかに健康な赤ちゃんの酸素飽和度に関する研究では、出生後の最初の数日間で 95 ～ 98% の出生後の酸素飽和度が示されています (3-5)。 動脈管の閉鎖後、次の 72 時間で 2 ～ 3% の SpO2 のさらなるわずかな増加があります。 これらの研究では、酸素飽和度が閾値を下回ると、さらなる調査および/または治療の変更が促されました。 ある研究では、募集された患者のごく一部のサブセットのみの酸素飽和度値を医療チームに知らせませんでした (6)。 これらの研究では、さらなる調査で重大な病状が発見されたかどうかに基づいて、「正常な」酸素飽和度が定義されました。 さらなる調査や介入の必要性を判断するための閾値 SpO2 値を設定し、このグループを選択的に対象とすることで、調査者はバイアスを導入する可能性がありました。

感染症や重大な先天性心疾患など、潜在的に深刻な病気の初期段階にある赤ちゃんを臨床的に特定することは、しばしば困難です。 このような赤ちゃんは、出生後数日間は元気に見えることがあるため、診断が下される前に退院します。 このような場合、病院の外で急速に悪化する深刻なリスクがあり、その結果、赤ちゃんは救急部門に戻り、その後再入院することになります。 出生後の退院前の酸素飽和度スクリーニングは、深刻な基礎疾患を持つ見た目の良い赤ちゃんを特定するのに役立つ場合があります。 これらの理由から、多くのセンターでは、すべての新生児のスクリーニング SpO2 測定を実施する方針を採用しています。 229421 人の新生児を対象とした重篤な先天性心疾患の検出のためのパルスオキシメトリー スクリーニングの最近のシステマティック レビューでは、感度 76•5%、特異度 99•9%、偽陽性率 0•14% が示されました(7)。 このレビューでは、偽陽性の結果が 748 件あり、これは真の陽性テストの 6 倍です。 さらに重要なことに、重篤な先天性心疾患を持つ 33 人の赤ちゃんが特定されませんでした。 この検査の陽性適中率は低く（13%）、この疾患の有病率が低く、偽陽性率が非常に高かったためです。 高い偽陽性率は、コミュニティでこれらのテストを実装する前に、高品質の規範的飽和データの必要性をサポートしています。 現在のポリシーでは、心エコー図などのさらなる調査のしきい値として単一のカットオフ SpO2 値を設定する傾向があるため、このような情報を解釈する方法には不確実性があります。 これは、研究者が健康な新生児に発生すると予想する酸素飽和度の通常の変動を考慮していないため、過度に単純化されたアプローチである可能性があります。 健康な正期産児の高品質の SpO2 値を比較の基礎として持つことは、「リスクのある」新生児のより正確な識別につながる可能性があります。

カーシートのテスト:

NICU に入院した多くの赤ちゃんは、家に帰る前に車の座席に座った状態で 90 分間連続して SpO2 を記録します。 カーシートテストと呼ばれるこの手順は、カーシートに座っていることによる屈曲した体位に耐えられない赤ちゃんを特定することを目的としています。 90 分間の記録は、SpO2 値の頻度ヒストグラムとして表示されるため、臨床医は、低すぎる酸素飽和度で過剰な時間を過ごす赤ちゃんを特定できます。 カーシートのテスト結果の解釈は、主に主観的なものです。 テスト結果を健康な赤ちゃんの SpO2 ヒストグラムと比較することで、臨床医はカーシート テストに「合格」または「不合格」の赤ちゃんをより客観的に特定できます。

酸素飽和度ヒストグラムの解釈:

妊娠 37 週の早産児で、継続的な機械換気、持続的な気道陽圧、または鼻プロングからの酸素供給が必要な場合、SpO2 頻度ヒストグラムが定期的に作成され、いつ抜管の準備ができているか、または持続的な気道陽圧からの移行の準備ができているかを判断するのに役立ちます。 現在、赤ちゃんが呼吸サポートから移行する準備ができているかどうかを判断するために SpO2 ヒストグラムを評価するための基準を定義するのに役立つ、高品質の SpO2 規範データはありません。

方法

研究デザイン: 前向き、縦断的、観察研究。

研究センター: この研究は、アルバータ州カルガリー市 (標高 1054 メートル) で、地理的に離れた 3 つの病院の産後病棟で実施されます: フットヒルズ医療センター、ロッキー ビュー総合病院、ピーター ローヒード病院。 カルガリーでは、年間約 18,000 人の出産があります。

さまざまな高度で実施された酸素飽和度の参照研究では、1500 メートル以下のセンターでの生後酸素飽和度は、海面で測定された酸素飽和度と有意な差はありませんでした。 したがって、研究者は、私たちの結果が高度 1500 メートル以下のすべてのセンターに適用できると期待しています。

この研究の一環として、捜査官はコロンビアのボゴタでも同じデザインのパイロット研究を行っています。 ボゴタの標高は 2625 メートルです。 パイロット研究では、健康な赤ちゃんの酸素飽和度のパターンが、カルガリー (標高 1045 メートル) と同じ高地でも同じであるかどうかを調べます。

被験者の特定と登録:

捜査官は、潜在的な対象を特定するために、労働病棟と分娩病棟に入院した赤ちゃんの電子健康記録を毎日確認します。 電子健康記録には、すべての患者の年齢が表示されます。 新生児は、0 日齢で識別されます。 母親の世話をしているスタッフが、私たちの研究に関して私たちと話をする意思があることを確認した後、地元の共同研究者が潜在的な被験者の母親に連絡して、研究登録の同意を求めます. 登録された乳児の場合、出生通知には、赤ちゃんが研究の一部であることを保健師に警告するラベルが添付されます。 研究への参加を拒否した親の場合、治験責任医師は、これらの乳児を 8 週間追跡調査して、ER の訪問と入院を確認する許可を求めます。 これらの乳児のデータを研究中の他の乳児のデータと比較すると、採用におけるバイアスを検出するのに役立ちます。

収集するデータ 妊娠期間、年齢（生存時間/日数）、性別、出生時体重、倍数、分娩様式、グループ B レンサ球菌の状態、破水期間、分娩の有無、絨毛膜羊膜炎、母体の病歴および産科病歴、母親の喫煙、妊娠糖尿病、妊娠誘発性高血圧、出生前の超音波結果、羊水穿刺/絨毛膜絨毛サンプリングの結果、アプガースコア、蘇生の詳細、臍帯血ガスの結果は、患者の電子および紙の健康記録から収集されます。 酸素飽和度データは、以下に概説するように収集されます。

酸素飽和度測定:

登録が完了すると、新生児の酸素飽和度が Masimo Radical 7 パルスオキシメーターを使用して 90 分間測定されます。 このパルス酸素濃度計が選択された理由は、運動アーティファクトに対する耐性と、低灌流状態での優れた性能 (1​​4,15) です。 パルス酸素濃度計は、8 秒の平均時間で通常の感度に設定され、2 秒ごとにデータ ポイントが保存されます。 1 つのパルス オキシメーター プローブを右手首 (管前) に配置し、もう 1 つのプローブをどちらかの足 (管後) に配置して、灌流指数、測定値が測定されるポイントから開始して、10 分間連続測定を行います。組織灌流と信号品質の許容範囲 (>1.0)。 記録のこの初期段階は、正確な測定値の取得を確保するために、静かな状態の赤ちゃんと一緒に保育園の診察室で共同研究者の監督の下で行われます。 各乳児の覚醒状態は、マーチ オブ ダイムズの「新生児期の状態」の説明 (16) に従って分類されます。

赤ちゃんは、90 分間の記録期間を完了するために、1 つのパルスオキシメータを右手首に取り付けたまま母親に戻されます。 この 80 分間、研究者は、乳児に 2 つのプローブを取り付けることは母親にとって不便であるため、乳管前飽和のみを記録します。

さらに 15 分間の乳管前および乳管後の SpO2 測定が、退院の 2 ～ 3 日後に公衆衛生看護師 (PHN) クリニックで、パルスオキシメトリの使用について訓練を受けた PHN によって行われます。

新生児の状態:

新生児状態は、規則的なパターンで繰り返される特徴的な行動と生理的変化のグループです (17)。 新生児の状態ごとに、心拍数、血流、脳波、および飽和度が変化する可能性があります (18-20) 。 酸素飽和度記録中の新生児状態の識別は、各新生児状態のコンテキストでの飽和傾向の解釈に役立つ可能性があるため、分析で制御されます。 乳児の状態を分類するために、新生児という用語の「マーチ オブ ダイム」状態を使用します (参照: マーチ オブ ダイム) (付録を参照)。 この方法は、電気生理学的研究と比較して検証されていませんが、シンプルで迅速に実行でき、非侵襲的であり、洗練された機器を必要としません。

録音のタイミング:

オキシメトリの記録は、通常の勤務時間中に退院の 12 ～ 24 時間前に行われ、最初の記録は生後 6 ～ 24 時間の間に行われます (21)。 記録は、子宮外環境への正常な移行を完了するために、生後 6 時間より前には実行されません。 公衆衛生クリニックでの退院後 2 ～ 3 日後に、PHN によってさらに 1 回の SpO2 記録が行われます。 カルガリーでは、すべての赤ちゃんが退院後数日以内に公衆衛生局によって定期的にフォローアップされていることに注意してください。

目隠し:

パルスオキシメータの表示は、不透明なカバーを装着することでわかりにくくなります。 信号の強度の尺度である灌流指数は、調査者が高品質の信号が得られることを確認できるように表示されたままになります。 心拍間トーン機能はオフになり、高/低 SpO2 アラームは酸素飽和度の間接的な指標であるため、消音されます。 このようにして、研究者とスタッフは酸素飽和度の測定値を知らされなくなります。

新生児状態の評価に関するインターオブザーバー契約（マーチオブダイムズ）：

私たちの研究では複数の研究者がいるため、新生児の状態を一様に定義することが重要です。 この単純な評価方法により、研究者は観察者間の合意が高くなると予想しています。 観察者間の変動性を推定するために、研究に採用された各サイトの最初の 10 人の乳児 (3 つのサイトで合計 30 人の乳児) が、2 人の研究者によって同時に観察されます。 各観察は、記録の最初の 10 分間 (通常の新生児保育園で) に行われ、事前に印刷された用紙に研究者によって個別に記録されます。

観測者間の変動性は、ブートストラップ バイアスで補正された 95% 信頼区間を含む公称カッパ統計を使用して決定されます。 カッパ値は次のように分類できます。ゼロ未満 = 悪い、0 ～ 0.20 = わずか、0.21 ～ 0.4 = 普通、0.41 ～ 0.6 = 中程度、0.61 ～ 0.8 = 実質的、0.81 ～ 1 = ほぼ完全。 この評価の主な目的は、新生児状態の評価を検証することではなく、観察結果のばらつきの程度を理解することであるため、研究者は 30 人の乳児の都合のよいサンプルを選択しました。

データ管理：

データは自動的に記録され、リアルタイムでパルスオキシメータに保存されます。 各測定の前に、共同研究者または保健師が、SpO2 測定の開始時にパルスオキシメータに日付と時刻を記録します。 これにより、パルスオキシメータから記録された情報をダウンロードする際に、各患者をオキシメトリデータにリンクすることが容易になります。

パルス酸素濃度計は、各時点の 3 種類のデータを保存します: 酸素飽和度、心拍数、および記録の品質に関する情報を含む 16 進コードです。 データは、ハイパー ターミナル プログラムを実行している研究用ラップトップ コンピューターを使用して、パルス オキシメーターから Microsoft Excel にインポートされます。 各酸素濃度計は、そのストレージ容量を超えることなく、すべての測定値に対応できます。 ただし、データがタイムリーに安全に保存されるように、収集後すぐにオキシメータのダウンロードが行われます。

研究データは、オンラインの研究データベースである REDCap (Research Electronic Data Capture) を使用して収集および管理されます。エントリ; 2) データ操作およびエクスポート手順を追跡するための監査証跡。 3) 一般的な統計パッケージへのシームレスなデータ ダウンロードのための自動化されたエクスポート手順。 4) 外部ソースからデータをインポートする手順(22)。 識別情報は研究バインダーに保管され、REDCap データベースには入力されません。

赤ちゃんの経過観察:

赤ちゃんは生後 8 週まで追跡され、電子健康記録を確認して、死亡した人、病院への再入院が必要な人、または緊急治療室を訪れた人を特定します。 これらの赤ちゃんについては、調査員が病院のカルテと電子カルテを確認して、行われた重要な診断を特定します。 治験責任医師は、フォローアップ期間中に実施された心エコー図も確認します。 その後、先天性心疾患、呼吸器疾患 (先天性呼吸器障害/奇形)、血液疾患、または子宮内/周産期感染症 (臨床的特徴または個々のカルテレビューに沿った微生物学的証拠に基づく) の診断を受けた赤ちゃんは、そのデータが含まれません。ノモグラム。 上記の条件のいずれかを持つ乳児は、酸素飽和度が健康な乳児と異なるかどうかを判断するために個別に分析されます。

サンプルサイズ：

平均酸素飽和度測定値が 0.25% の誤差範囲内にあり、この母集団における酸素飽和度測定値の標準偏差の公表された推定値に基づいていると仮定すると、研究者は 3.35 の標準偏差を考慮しました。 これは、そのような誤差範囲内の平均変動係数を推定するのにも役立ちます。 実際のサンプル サイズの計算は 14 です。 ただし、酸素飽和度のパーセンタイルでノモグラムを作成するという主な目的を考えると、より多くの赤ちゃんを登録する必要があります。 10～15%のドロップアウト率と、心臓病などの診断により退院後に除外される赤ちゃんの割合が1～2%であると仮定すると、研究者は625人の赤ちゃんを登録して、500人の赤ちゃんの最終サンプルサイズを達成することを計画しています.

分析：

研究者は、この初期段階について、乳管後の SpO2、SpO2 の変動性、および乳管前と後の酸素飽和度の差の傾向を分析します。 「R プロジェクト」統計計算パッケージは、共同研究者の 1 人 (Nettel-Agguire、PhD 統計学者) の監督の下で分析に使用されます。 調査官は、集団の特徴に関する記述統計を提示します。 カテゴリ変数は比率と 95%CI として表示され、数値変数は必要に応じて平均 (標準偏差) または中央値 (IQR) として表示されます。

各赤ちゃんの酸素飽和度平均は、各期間 (0 日目、1 日目、2 日目など) の SD (標準偏差) および変動係数 (SD/平均) とともに計算されます。 これら 3 つのパラメーターの標本平均は、対応する信頼区間を使用して計算されます。

研究者は、SpO2測定が行われた日ごとに個別の平均に基づいて、LMS法（歪度中央値変動係数法）を使用して酸素飽和度パーセンタイルを計算します。

研究者は、SpO2 が長期にわたって安定していると予想しています。 これを評価するために、少なくともグラフィカルに、すべての完全な個々のプロファイルに対して機能データ分析 (FDA) が実行されます。 FDA は、各個人の時間に関する SpO2 データの曲線プロファイルを作成します (スプラインの統計的ペナルティ付きフィッティングを介して)。 したがって、平均プロファイルまたは平均曲線は、対応する 95% 信頼帯を使用してすべての被験者から導き出すことができます。 これは、0 日目と 1 日目、2 日目などで別々に行われます。

酸素飽和度、酸素飽和度の変動性、妊娠期間、出生時体重、性別の共変量を評価するためにロジスティック回帰が行われ、死亡、重病、または再入院の8週間の結果が得られます。

研究の目新しさ:

この研究は、次の方法でこの分野に追加されます。

1. 私たちの知る限り、これは医療チーム、共同研究者、および保護者に、登録されたすべての乳児のパルスオキシメーターの測定値を知らしめた最初の研究です。 パルスオキシメータの測定値を盲目にすることで、潜在的に重要なバイアスの原因が取り除かれます。

2. 以前の研究では、単一の時点での単一の酸素飽和度値、または複数の時点での単一の酸素飽和度値のいずれかが提供されていました。 調査官は、複数の機会に継続的な酸素飽和度を測定します。 これには 2 つの主な利点があります。

   1. 研究者は、個々の観測値から、最小値、平均値、標準偏差、および変動係数の SpO2 ヒストグラムを作成できます。
   2. パルスオキシメトリを複数回実行することで、経時的な酸素飽和度の変化を特定して定量化することができます
3. この研究は、生後 8 週の乳児の健康状態によって決定される「健康」の定義がユニークです。 このアプローチにより、研究者は、出生時には健康に見えたが、その後「健康ではない」と識別された乳児を特定できます。
4. PHN による地域の酸素飽和度の記録は、動脈管が通常生後 72 時間以内に閉鎖するため、パルスオキシメトリーによって重篤な先天性心疾患が検出される可能性が高い、異なる時点でのスクリーニングの新しい概念です (23)。 . 最近のシステマティック レビューでは、生後 24 時間後に SpO2 測定を行うと、偽陽性率が 10 分の 1 に減少することが示されました (7)。
5. 乳管前および乳管後の両方の SpO2 の測定は、臨床的に明らかではない病気を検出する能力を高める可能性があります (24)。

倫理：

倫理申請書がコンジョイント健康研究倫理委員会に提出されました。 赤ちゃんを研究に登録する前に、インフォームドコンセントが得られます。 NICU で新生児にパルスオキシメトリーを使用することは日常的に行われています。 これは、既知の有害な影響のない安全な手順です。 パルスオキシメトリの日常的な使用は現在、産後病棟、分娩病棟では標準的なケアではないため、スタッフにパルスオキシメータの測定値を知らなくても、倫理的な問題は生じません。 さらに、医療スタッフに SpO2 測定値を知らなくすることで、SpO2 測定値に基づいて乳児の管理が不適切に変更される可能性を防ぐことができます。