Trends in zuurstofverzadiging bij gezonde voldragen baby's in de eerste paar dagen van het leven: de "TOST" -studie

ACHTERGROND:

De pasgeboren periode is een tijd van overgang van de intra-uteriene naar de extra-uteriene omgeving. Arteriële foetale zuurstofverzadiging vóór de geboorte is ongeveer 65%. Binnen enkele minuten na de bevalling en met het begin van de ademhaling stijgt de zuurstofverzadiging van de pasgeborene in de buurt van de normale postnatale waarden.

In de praktijk wordt de zuurstofverzadiging continu gemeten met behulp van een transcutane sonde die is aangesloten op een pulsoximeter. De sonde verlicht het lokale weefsel en de werkelijke zuurstofverzadiging wordt geschat door de golflengten van licht te meten dat niet wordt geabsorbeerd. Deze methode van transcutane zuurstofsaturatiemeting (SpO2) geeft een nauwkeurige schatting van de werkelijke zuurstofsaturatie, vergelijkbaar met metingen via co-oximetrie met volbloed (1,2).

Beschrijving van het probleem: Gezonde pasgeborenen worden niet routinematig gecontroleerd op zuurstofverzadiging. Daarom weet het zorgteam niet of fluctuaties in zuurstofverzadiging een normaal verschijnsel zijn. Het is belangrijk om een ​​goed begrip te hebben van postnatale zuurstofverzadigingstrends en hun variabiliteit bij gezonde baby's om baby's te helpen identificeren die verder onderzoek of interventie rechtvaardigen, zowel in de neonatale intensive care (NICU) als in de "normale" pasgeboren kinderkamer.

Identificatie van "risico"-pasgeborenen:

Studies naar de zuurstofverzadiging bij ogenschijnlijk gezonde baby's beschrijven een postnatale zuurstofverzadiging van 95-98% in de eerste paar dagen na de geboorte (3-5). Er is nog een kleine toename van SpO2 van 2 tot 3% gedurende de volgende 72 uur na sluiting van de ductus arteriosus. In deze onderzoeken gaf een zuurstofverzadiging onder een drempelwaarde aanleiding tot verder onderzoek en/of verandering van behandeling. Eén studie verblindde het zorgteam voor de zuurstofverzadigingswaarden in slechts een kleine subgroep van de gerekruteerde patiënten (6). Deze onderzoeken definieerden "normale" zuurstofverzadiging op basis van het feit of bij verder onderzoek significante pathologie werd ontdekt. Door een SpO2-drempelwaarde vast te stellen om de noodzaak van verder onderzoek of interventies te bepalen en zich selectief op deze groep te richten, introduceerden onderzoekers mogelijk vooringenomenheid.

Het is vaak moeilijk om baby's klinisch te identificeren in de vroege stadia van mogelijk ernstige ziekten zoals infectie of kritieke aangeboren hartafwijkingen. Dergelijke baby's kunnen er enkele dagen na de geboorte goed uitzien en worden daarom naar huis ontslagen voordat een diagnose kan worden gesteld. In deze gevallen is er een ernstig risico op snelle achteruitgang buiten het ziekenhuis, waardoor de baby terugkeert naar de afdeling spoedeisende hulp en vervolgens weer wordt opgenomen in het ziekenhuis. Zuurstofverzadigingsscreening vóór ontslag naar huis na de geboorte kan helpen bij het identificeren van goed uitziende baby's met een ernstige onderliggende aandoening. Om deze redenen voeren veel centra een beleid om SpO2-screeningmetingen van alle pasgeborenen uit te voeren. Een recente systematische review van pulsoximetriescreening voor de detectie van kritieke aangeboren hartafwijkingen bij 229421 pasgeborenen toonde een sensitiviteit van 76,5%, een specificiteit van 99,9% en een vals-positief percentage van 0,14%(7). In deze review waren er 748 fout-positieve resultaten, zes keer meer dan echt positieve tests. Wat nog belangrijker is, 33 baby's met kritieke aangeboren hartafwijkingen werden niet geïdentificeerd. De positief voorspellende waarde voor deze test was laag (13%) vanwege de lage prevalentie van de ziekte en het zeer hoge percentage fout-positieven. Het hoge percentage fout-positieven ondersteunt de behoefte aan normatieve verzadigingsgegevens van hoge kwaliteit voordat deze tests in de gemeenschap worden geïmplementeerd. Er bestaat onzekerheid over hoe dergelijke informatie moet worden geïnterpreteerd, aangezien het huidige beleid de neiging heeft om een ​​enkele grenswaarde voor SpO2 vast te stellen als drempelwaarde voor verder onderzoek, zoals een echocardiogram. Dit kan een al te simplistische benadering zijn, aangezien er geen rekening wordt gehouden met normale fluctuaties in zuurstofverzadiging die onderzoekers verwachten bij gezonde pasgeborenen. Het hebben van SpO2-waarden van hoge kwaliteit van gezonde voldragen baby's als vergelijkingsbasis kan leiden tot een nauwkeurigere identificatie van "risico"-pasgeborenen.

Autostoel testen:

Veel baby's die op de NICU worden opgenomen, ondergaan 90 minuten continue SpO2-opname terwijl ze in hun autostoeltje zitten voordat ze naar huis worden ontslagen. De procedure, waarnaar wordt verwezen als het testen van een autostoeltje, is bedoeld om baby's te identificeren die de gebogen lichaamshouding die het gevolg is van het zitten in een autostoeltje niet kunnen verdragen. De opname van 90 minuten wordt gepresenteerd als een frequentiehistogram van SpO2-waarden, zodat de arts baby's kan identificeren die een buitensporig deel van de tijd doorbrengen met een te lage zuurstofverzadiging. De interpretatie van de testresultaten van autostoeltjes is grotendeels subjectief. Door de testresultaten te vergelijken met SpO2-histogrammen van gezonde baby's, kan de clinicus objectiever baby's identificeren die "geslaagd" of "gezakt" zijn voor een autostoeltest.

Zuurstofverzadiging Histogram Interpretatie:

Bij te vroeg geboren baby's na een gecorrigeerde zwangerschap van 37 weken die voortdurende mechanische beademing, continue positieve luchtwegdruk of zuurstof via neustanden nodig hebben, worden routinematig SpO2-frequentiehistogrammen gemaakt om te helpen beslissen wanneer ze klaar zijn voor extubatie of overgang van continue positieve luchtwegdruk. Momenteel zijn er geen SpO2-normatieve gegevens van goede kwaliteit om te helpen bij het definiëren van criteria voor het beoordelen van SpO2-histogrammen om te bepalen of een baby klaar is om over te stappen van ademhalingsondersteuning.

METHODEN

STUDIEPLAN: Prospectief, longitudinaal, observationeel onderzoek.

STUDIECENTRUM: Deze studie zal worden uitgevoerd in de stad Calgary, Alberta (hoogte 1054 meter) in de postpartumafdelingen van 3 geografisch gescheiden ziekenhuizen: Foothills Medical Center, Rocky View General Hospital en Peter-Lougheed Hospital. Calgary heeft ongeveer 18.000 geboorten per jaar.

In referentieonderzoeken naar zuurstofverzadiging die op verschillende hoogten werden uitgevoerd, verschilden de postnatale zuurstofverzadigingen in centra onder de 1500 meter niet significant van die gemeten op zeeniveau. Daarom verwachten onderzoekers dat onze resultaten van toepassing zullen zijn op alle centra onder de 1500 meter hoogte.

Als onderdeel van deze studie voeren onderzoekers ook een pilotstudie uit met hetzelfde ontwerp in Bogota, Columbia. Bogota ligt op een hoogte van 2625 meter. De pilootstudie zal onderzoeken of patronen van zuurstofverzadiging bij gezonde baby's op grote hoogte hetzelfde zijn als in Calgary (hoogte 1045 meter).

ONDERWERPIDENTIFICATIE & INSCHRIJVING:

Onderzoekers zullen dagelijks de elektronische medische dossiers bekijken van baby's die zijn opgenomen in de arbeids- en bevallingsafdelingen om potentiële proefpersonen te identificeren. In het elektronisch patiëntendossier wordt de leeftijd van elke patiënt weergegeven. Pasgeborenen worden geïdentificeerd door een leeftijd van 0 dagen. Nadat het personeel dat voor de moeder zorgt haar bereidheid heeft bevestigd om met ons te praten over onze studie, zal een lokale mede-onderzoeker de moeder van potentiële proefpersonen benaderen om toestemming te vragen voor deelname aan de studie. Voor ingeschreven baby's zal het geboortebericht een label bevatten dat de GGD-verpleegkundige waarschuwt dat de baby deel uitmaakt van het onderzoek. Voor die ouders die weigeren deel te nemen aan het onderzoek, zullen onderzoekers toestemming vragen om deze baby's gedurende 8 weken te volgen om SEH-bezoeken en ziekenhuisopnames te identificeren. Door de gegevens van deze baby's te vergelijken met de gegevens van de andere baby's in het onderzoek, kunnen we vertekening in onze werving opsporen.

TE VERZAMELEN GEGEVENS Zwangerschapsleeftijd, leeftijd (uren/dagen van het leven), geslacht, geboortegewicht, veelvouden, wijze van bevalling, groep-B-streptokokkenstatus, duur van gebroken vliezen, aanwezigheid van weeën, chorioamnionitis, maternale medische voorgeschiedenis en verloskundige geschiedenis, roken van de moeder, zwangerschapsdiabetes, zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie, resultaten van prenatale echografie, resultaten van vruchtwaterpunctie/vlokkentest, Apgar-scores, reanimatiedetails en resultaten van navelstrengbloedgas worden verzameld uit het elektronische en papieren gezondheidsdossier van de patiënt. Zuurstofverzadigingsgegevens worden verzameld zoals hieronder beschreven.

ZUURSTOFVERZADIGINGSMETINGEN:

Eenmaal ingeschreven, wordt de zuurstofverzadiging van pasgeboren baby's gedurende 90 minuten gemeten met behulp van een Masimo Radical 7-pulsoximeter. Deze pulsoximeter werd gekozen vanwege zijn weerstand tegen bewegingsartefacten en goede prestaties in toestanden van lage perfusie (14,15). De pulsoximeter wordt ingesteld op normale gevoeligheid met een gemiddelde tijd van 8 seconden en slaat elke 2 seconden gegevenspunten op. Eén pulsoximetersonde wordt op de rechterpols geplaatst (pre-ductaal) en de andere sonde wordt op een van beide voeten geplaatst (post-ductaal) om gedurende 10 minuten continu metingen uit te voeren, te beginnen vanaf het punt waarop de perfusie-index, een meting van weefselperfusie en signaalkwaliteit is acceptabel (>1,0). Deze eerste opnamefase vindt plaats onder supervisie van een mede-onderzoeker in de onderzoekskamer van de kinderkamer, waarbij de baby in een rustige toestand is om ervoor te zorgen dat nauwkeurige metingen worden verkregen. De staat van alertheid van elke baby zal worden geclassificeerd volgens de "States of the Term Newborn"-beschrijving van March of Dimes (16).

De baby wordt teruggegeven aan de moeder met één pulsoximeter nog steeds aan de rechterpols bevestigd voor voltooiing van de opnameperiode van 90 minuten. Gedurende deze periode van 80 minuten zullen de onderzoekers alleen de preductale saturatie registreren, aangezien het voor de moeder onhandig is om twee sondes aan het kind vast te maken.

Nog eens 15 minuten gelijktijdige pre- en postductale SpO2-metingen zullen worden uitgevoerd in de Public Health Nurse (PHN)-kliniek 2-3 dagen na ontslag door een PHN die getraind is in het gebruik van pulsoximetrie.

NEONATALE STAAT:

Neonatale toestand is een groep kenmerkende gedragingen en fysiologische veranderingen die in een regelmatig patroon terugkeren (17). Bij elke neonatale toestand kunnen er veranderingen optreden in hartslag, bloedstroom, elektro-encefalografische veranderingen en veranderingen in de saturatie (18-20). Identificatie van de neonatale toestand tijdens het opnemen van zuurstofverzadiging kan helpen bij de interpretatie van de verzadigingstrends met de context van elke neonatale toestand, en daarom zal er in de analyse op worden gecontroleerd. Om de toestand van het kind te categoriseren, gebruiken we de "March of Dimes"-staten van de term pasgeborene (Ref: March of dimes) (zie bijlage). Hoewel deze methode niet gevalideerd is in vergelijking met elektrofysiologische studies, is ze eenvoudig en snel uit te voeren, niet-invasief en vereist geen geavanceerde apparatuur.

TIMING VAN OPNAMES:

Oximetrie-opnamen worden elke 12-24 uur voorafgaand aan het ontslag tijdens reguliere werkuren uitgevoerd, waarbij de eerste opname tussen 6 en 24 uur na de geboorte plaatsvindt (21). Er worden geen opnames gemaakt vóór de leeftijd van 6 uur om de normale overgang naar de extra-uteriene omgeving mogelijk te maken. 2 tot 3 dagen na ontslag in de GGD wordt nog één SpO2-opname uitgevoerd door de PHN. Merk op dat in Calgary alle baby's binnen een paar dagen na ontslag routinematig worden opgevolgd door Public Health.

VERBLINDEN:

De uitlezingen van de pulsoximeter worden verborgen door een ondoorzichtig deksel over het display van de oximeter te bevestigen. De perfusie-index, een maat voor de sterkte van het signaal, wordt zichtbaar gelaten zodat de onderzoeker ervoor kan zorgen dat er een signaal van goede kwaliteit wordt verkregen. De beat-to-beat-toonfunctie wordt uitgeschakeld en de hoge/lage SpO2-alarmen worden gedempt omdat dit indirecte indicatoren zijn van de zuurstofverzadiging. Op deze manier zijn de onderzoekers en het personeel blind voor de zuurstofverzadigingsmetingen.

INTER WAARNEMERSOVEREENKOMST VOOR BEOORDELING VAN DE NEONATALE TOESTAND (MAART VAN DIMES):

Met meerdere onderzoekers in onze studie is het belangrijk om de neonatale toestand uniform te definiëren. Met deze eenvoudige beoordelingsmethode verwachten onderzoekers dat de overeenstemming tussen de waarnemers hoog zal zijn. Om de variabiliteit tussen waarnemers te schatten, zullen de eerste 10 baby's op elke locatie (totaal 30 baby's voor 3 locaties) die voor het onderzoek worden gerekruteerd, gelijktijdig worden geobserveerd door 2 onderzoekers. Elke observatie vindt plaats tijdens de eerste 10 minuten van opnames (in de normale babykamer) en wordt onafhankelijk door de onderzoekers op voorgedrukte formulieren vastgelegd.

Variabiliteit tussen waarnemers zal worden bepaald met behulp van nominale kappa-statistieken met bootstrapped bias gecorrigeerde 95% betrouwbaarheidsintervallen. Kappa-waarden kunnen als volgt worden geclassificeerd: onder nul=slecht, nul tot 0,20=licht, 0,21 tot 0,4=redelijk, 0,41 tot 0,6=matig, 0,61 tot 0,8=aanzienlijk, 0,81 tot 1=bijna perfect. Aangezien het belangrijkste doel van deze beoordeling niet is om de beoordeling van de neonatale toestand te valideren, maar om de mate van variabiliteit tussen de waarnemingen te begrijpen, kozen de onderzoekers een gemakssteekproef van 30 baby's.

GEGEVENSBEHEER:

Gegevens worden automatisch in realtime geregistreerd en opgeslagen in de pulsoximeter. Voorafgaand aan elke meting registreert de mede-onderzoeker of GGD-verpleegkundige de datum en tijd op de pulsoximeter bij het begin van de SpO2-metingen. Dit vergemakkelijkt het koppelen van elke patiënt aan zijn oximetriegegevens bij het downloaden van de geregistreerde informatie van de pulsoximeter.

De pulsoximeter slaat 3 verschillende soorten gegevens op voor elk tijdstip: zuurstofverzadiging, hartslag en een hexadecimale code die informatie bevat over de kwaliteit van de opname. De gegevens worden geïmporteerd van de pulsoximeter naar Microsoft Excel met behulp van een onderzoekslaptop met een hyperterminalprogramma. Elke oximeter is geschikt voor alle metingen zonder de opslagcapaciteit te overschrijden. De downloads van de oximeter zullen echter kort na het verzamelen plaatsvinden om ervoor te zorgen dat de gegevens tijdig en veilig worden opgeslagen.

Studiegegevens worden verzameld en beheerd met behulp van REDCap (Research Electronic Data Capture), een online onderzoeksdatabase.1 REDCap is een veilige, webgebaseerde applicatie die is ontworpen om gegevensverzameling voor onderzoeksstudies te ondersteunen en biedt: 1) een intuïtieve interface voor gevalideerde gegevens binnenkomst; 2) auditsporen voor het volgen van gegevensmanipulatie en exportprocedures; 3) geautomatiseerde exportprocedures voor naadloze gegevensdownloads naar gangbare statistische pakketten; en 4) procedures voor het importeren van gegevens uit externe bronnen(22) . Identificerende informatie wordt bewaard in een studiemap en wordt niet ingevoerd in de REDCap-database.

FOLLOW-UP VAN BABY'S:

Baby's worden gevolgd tot een leeftijd van 8 weken, door hun elektronische gezondheidsdossier te bekijken, om degenen te identificeren die zijn overleden, opnieuw moeten worden opgenomen in het ziekenhuis of de spoedeisende hulp hebben bezocht. Voor deze baby's zullen onderzoekers de ziekenhuiskaarten en elektronische medische dossiers bekijken om eventuele belangrijke diagnoses te identificeren. Onderzoekers zullen ook alle echocardiogrammen bekijken die tijdens de follow-upperiode zijn gemaakt. Van baby's die later de diagnose aangeboren hartaandoening, luchtwegaandoening (aangeboren ademhalingsstoornissen/misvormingen), bloeddyscrasie of intra-uteriene/perinataal opgelopen infectie (gebaseerd op klinische kenmerken of microbiologisch bewijs samen met individuele beoordeling van de dossiers) hebben, worden hun gegevens niet opgenomen in het nomogram. Baby's met een van de bovenstaande aandoeningen worden afzonderlijk geanalyseerd om te bepalen of hun zuurstofverzadiging afwijkt van die van gezonde baby's.

STEEKPROEFGROOTTE:

Ervan uitgaande dat de gemiddelde zuurstofverzadigingsmeting binnen een foutmarge van 0,25% ligt en op basis van gepubliceerde schattingen van standaarddeviaties voor zuurstofverzadigingsmetingen in deze populatie, gingen de onderzoekers uit van een standaarddeviatie van 3,35. Dit zal ook dienen om de gemiddelde variatiecoëfficiënt binnen een dergelijke foutenmarge te schatten. De werkelijke berekening van de steekproefomvang is 14. Gezien ons primaire doel om een ​​nomogram te maken met percentielen van zuurstofsaturaties, is het echter noodzakelijk om een ​​groter aantal baby's in te schrijven. Uitgaande van een uitvalpercentage van 10 tot 15% en een percentage van 1-2% van baby's die na ontslag worden uitgesloten vanwege diagnoses van hartaandoeningen, enz., zijn de onderzoekers van plan om 625 baby's in te schrijven om een ​​uiteindelijke steekproefomvang van 500 baby's te bereiken.

ANALYSE:

Onderzoekers zullen de trends analyseren in post-ductale SpO2, SpO2-variabiliteit en verschillen tussen pre- en postductale zuurstofverzadiging voor deze eerste fase. Het statistische rekenpakket "R-project" zal worden gebruikt voor analyses onder supervisie van een van onze mede-onderzoekers (A Nettel-Agguire, PhD statisticus). Onderzoekers zullen beschrijvende statistieken presenteren voor populatiekenmerken. Categorische variabelen worden gepresenteerd als proporties en 95% BI, terwijl numerieke variabelen worden gepresenteerd als gemiddelde (standaarddeviatie) of mediaan (IQR), naargelang het geval.

Voor elke baby worden de gemiddelde zuurstofverzadiging berekend samen met de SD (standaarddeviatie) en de variatiecoëfficiënt (SD/gemiddelde) voor elke tijdsperiode (dag 0, dag 1, dag 2, enz.). Steekproefgemiddelden van deze drie parameters worden berekend met bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen.

Onderzoekers zullen zuurstofverzadigingspercentielen berekenen met behulp van de LMS-methode (skewness-mediaan-variatiecoëfficiëntmethode) op basis van de individuele gemiddelden afzonderlijk voor elke dag dat SpO2-metingen werden uitgevoerd.

Onderzoekers verwachten dat de SpO2 in de loop van de tijd stabiel blijft. Om dit, in ieder geval grafisch, te beoordelen, zal Functionele data-analyse (FDA) op alle volledige individuele profielen worden uitgevoerd. De FDA creëert een curveprofiel (via statistische bestrafte aanpassing van splines) voor de SpO2-gegevens met betrekking tot de tijd voor elk individu. Daarom kan een gemiddeld profiel of gemiddelde curve worden afgeleid van alle proefpersonen met hun overeenkomstige 95%-betrouwbaarheidsbanden. Dit wordt apart gedaan voor dag 0 en dag 1, dag 2, etc.

Logistische regressie zal worden uitgevoerd om de covariaten van zuurstofverzadiging, variabiliteit van zuurstofverzadiging, zwangerschapsduur, geboortegewicht en geslacht te beoordelen voor de 8-weekse uitkomsten van overlijden, ernstige ziekte of heropname in het ziekenhuis.

NIEUWIGHEID VAN STUDIE:

Deze studie draagt ​​op de volgende manieren bij aan dit veld:

1. Voor zover wij weten, is dit de eerste studie waarbij het zorgteam, mede-onderzoekers en ouders blind zijn voor de pulsoximeterwaarden van alle ingeschreven baby's. Verblinding voor de pulsoximetermetingen verwijdert een potentieel belangrijke bron van vertekening.

2. Eerdere studies hebben ofwel een enkele zuurstofverzadigingswaarde op een enkel tijdstip of een enkele zuurstofverzadigingswaarde op meerdere tijdstippen opgeleverd. Onderzoekers zullen bij meerdere gelegenheden continue zuurstofsaturaties meten. Dit heeft 2 belangrijke potentiële voordelen:

   1. Onderzoekers zullen in staat zijn om SpO2-histogrammen te construeren van het minimum, het gemiddelde, de standaarddeviatie en de variatiecoëfficiënt van de individuele waargenomen waarden
   2. Door meer dan één keer pulsoximetrie uit te voeren, kunnen we veranderingen in zuurstofverzadiging in de loop van de tijd identificeren en kwantificeren
3. Deze studie is uniek in zijn definitie van "gezond", die zal worden bepaald door het welzijn van het kind op een leeftijd van 8 weken. Deze aanpak stelt onderzoekers in staat baby's te identificeren die er bij de geboorte goed uitzagen, maar later werden geïdentificeerd als "niet gezond".
4. Registratie van de zuurstofsaturatie in de gemeenschap door de PHN is een nieuw concept van screening op een ander tijdstip en in een tijd waarin de kans groter is dat kritieke aangeboren hartaandoeningen worden gedetecteerd door pulsoximetrie, aangezien de ductus arteriosus normaal gesproken binnen 72 uur na de geboorte sluit (23) . Een recente systematische review toonde aan dat het percentage vals-positieven 10 keer afneemt als SpO2-metingen worden uitgevoerd na 24 uur oud(7).
5. Meting van zowel pre- als postductale SpO2 kan het vermogen vergroten om ziekten op te sporen die niet klinisch duidelijk zijn (24).

ETHIEK:

Er is een ethische aanvraag ingediend bij de Conjoint Health Research Ethics Board. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen voordat baby's in het onderzoek worden opgenomen. Het gebruik van pulsoximetrie bij pasgeborenen in de NICU is routine. Het is een veilige procedure zonder bekende schadelijke effecten. Aangezien het routinematige gebruik van pulsoximetrie momenteel geen standaardbehandeling is op postpartum- en verlosafdelingen, vormt het verblinden van het personeel voor de pulsoximetermetingen geen ethische uitdagingen. Bovendien kan het verblinden van het zorgpersoneel voor de SpO2-metingen mogelijk ongepaste wijzigingen in de behandeling van een baby op basis van SpO2-metingen voorkomen.