Trendy wysycenia tlenem u zdrowych noworodków w ciągu pierwszych kilku dni życia: badanie „TOST”

TŁO:

Okres noworodkowy to czas przejścia ze środowiska wewnątrzmacicznego do pozamacicznego. Tętnicze nasycenie tlenem płodu przed urodzeniem wynosi około 65%. W ciągu kilku minut od porodu i wraz z początkiem oddychania wysycenie tlenem noworodka wzrasta blisko normalnych wartości postnatalnych.

W praktyce nasycenie tlenem mierzy się w sposób ciągły za pomocą sondy przezskórnej podłączonej do pulsoksymetru. Sonda oświetla lokalną tkankę, a rzeczywiste nasycenie tlenem jest szacowane poprzez pomiar długości fali światła, które nie jest pochłaniane. Ta metoda przezskórnego pomiaru nasycenia tlenem (SpO2) daje dokładne oszacowanie rzeczywistego nasycenia tlenem, porównywalne z pomiarami wykonanymi za pomocą kooksymetrii z użyciem pełnej krwi (1,2).

Opis problemu: Zdrowe noworodki nie są poddawane rutynowej kontroli saturacji. Dlatego personel medyczny nie wie, czy wahania wysycenia tlenem są zjawiskiem normalnym. Ważne jest, aby mieć jasne zrozumienie trendów wysycenia tlenem po urodzeniu i ich zmienności u zdrowych dzieci, aby pomóc zidentyfikować niemowlęta, które wymagają dalszych badań lub interwencji, zarówno na oddziale intensywnej terapii noworodków (NICU), jak iw „normalnym” żłobku dla noworodków.

Identyfikacja noworodków „zagrożonych”:

Badania wysycenia tlenem u pozornie zdrowych dzieci opisują wysycenie tlenem po urodzeniu na poziomie 95-98% w ciągu pierwszych kilku dni po urodzeniu (3-5). W ciągu następnych 72 godzin po zamknięciu przewodu tętniczego dochodzi do dalszego niewielkiego wzrostu SpO2 o 2 do 3%. W badaniach tych wysycenie tlenem poniżej wartości progowej skłoniło do dalszych badań i/lub zmiany leczenia. Jedno badanie zaślepiło zespół medyczny na wartości nasycenia tlenem tylko u niewielkiej podgrupy rekrutowanych pacjentów (6). W badaniach tych zdefiniowano „normalne” nasycenie tlenem na podstawie tego, czy podczas dalszych badań wykryto znaczącą patologię. Ustalając wartość progową SpO2 w celu określenia potrzeby dalszych badań lub interwencji i selektywnie kierując się do tej grupy, badacze potencjalnie wprowadzili błąd systematyczny.

Często trudno jest klinicznie zidentyfikować dzieci we wczesnych stadiach potencjalnie poważnych chorób, takich jak infekcja lub krytyczna wrodzona wada serca. Takie dzieci mogą wyglądać dobrze przez kilka dni po urodzeniu i dlatego są wypisywane do domu przed postawieniem diagnozy. W takich przypadkach istnieje poważne ryzyko szybkiego pogorszenia stanu zdrowia dziecka po wyjęciu ze szpitala, co spowoduje powrót dziecka na oddział ratunkowy z następczą ponowną hospitalizacją. Badanie nasycenia tlenem przed wypisem do domu po urodzeniu może pomóc w identyfikacji dobrze wyglądających dzieci z poważnymi chorobami podstawowymi. Z tych powodów wiele ośrodków przyjmuje politykę wykonywania skriningowych pomiarów SpO2 u wszystkich noworodków. Niedawny przegląd systematyczny przesiewowych badań pulsoksymetrycznych w celu wykrycia krytycznych wrodzonych wad serca u 229421 noworodków wykazał czułość 76•5%, swoistość 99•9% i odsetek wyników fałszywie dodatnich 0•14%(7). W tym przeglądzie było 748 wyników fałszywie dodatnich, sześć razy więcej niż testy prawdziwie pozytywne. Co ważniejsze, nie zidentyfikowano 33 dzieci z krytyczną wrodzoną wadą serca. Pozytywna wartość predykcyjna tego testu była niska (13%) ze względu na niską częstość występowania choroby i bardzo wysoki odsetek wyników fałszywie dodatnich. Wysoki odsetek wyników fałszywie dodatnich potwierdza potrzebę uzyskania wysokiej jakości normatywnych danych nasycenia przed wdrożeniem tych testów w społeczności. Nie ma pewności, jak interpretować takie informacje, ponieważ obecne zasady zwykle ustalają pojedynczą wartość graniczną SpO2 jako próg dla dalszych badań, takich jak echokardiogram. Może to być zbyt uproszczone podejście, ponieważ nie uwzględnia normalnych wahań nasycenia tlenem, które badacze przewidują u zdrowych noworodków. Uzyskanie wysokiej jakości wartości SpO2 od zdrowych noworodków donoszonych jako podstawy do porównania może prowadzić do dokładniejszej identyfikacji noworodków „zagrożonych”.

Testowanie fotelika samochodowego:

Wiele dzieci przyjętych na OIOM przechodzi 90-minutowy ciągły pomiar SpO2, gdy są umieszczone w foteliku samochodowym przed wypisem do domu. Procedura, nawiązująca do testu fotelika samochodowego, ma na celu identyfikację niemowląt, które nie tolerują zgiętej pozycji ciała wynikającej z siedzenia w foteliku samochodowym. Zapis 90-minutowy jest prezentowany jako histogram częstotliwości wartości SpO2, dzięki czemu lekarz może zidentyfikować dzieci, które spędzają nadmierną część czasu ze zbyt niskim nasyceniem tlenem. Interpretacja wyników testów fotelików samochodowych jest w dużej mierze subiektywna. Porównując wyniki testów z histogramami SpO2 zdrowych dzieci, lekarz może bardziej obiektywnie zidentyfikować dzieci, które „przejdą” lub „nie zdadzą” testu w foteliku samochodowym.

Interpretacja histogramu nasycenia tlenem:

Wcześniaki w 37 tygodniu ciąży skorygowanej, które wymagają ciągłej wentylacji mechanicznej, stałego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych lub podawania tlenu przez sondę nosową, mają rutynowo tworzone histogramy częstotliwości SpO2, aby pomóc w podjęciu decyzji, kiedy są gotowe do ekstubacji lub przejścia ze stałego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych. Obecnie nie ma dobrej jakości danych normatywnych SpO2, które mogłyby pomóc w zdefiniowaniu kryteriów oceny histogramów SpO2 w celu określenia, czy dziecko jest gotowe do przejścia ze wspomagania oddychania.

METODY

PROJEKT BADANIA: Badanie prospektywne, podłużne, obserwacyjne.

CENTRUM BADAŃ: To badanie zostanie przeprowadzone w mieście Calgary, Alberta (wysokość 1054 m n.p.m.) na oddziałach poporodowych 3 geograficznie oddzielnych szpitali: Foothills Medical Center, Rocky View General Hospital i Peter-Lougheed Hospital. Calgary ma około 18 000 urodzeń rocznie.

W badaniach referencyjnych nasycenia tlenem przeprowadzonych na różnych wysokościach wysycenie tlenem po urodzeniu w ośrodkach położonych poniżej 1500 metrów nie różniło się istotnie od tych mierzonych na poziomie morza. Dlatego badacze oczekują, że nasze wyniki będą miały zastosowanie do wszystkich ośrodków położonych poniżej 1500 metrów nad poziomem morza.

W ramach tego badania śledczy prowadzą również badanie pilotażowe tego samego projektu w Bogocie w Kolumbii. Bogota leży na wysokości 2625 metrów. Badanie pilotażowe sprawdzi, czy wzorce nasycenia tlenem u zdrowych niemowląt są takie same na dużych wysokościach, jak w Calgary (wysokość 1045 metrów).

IDENTYFIKACJA PRZEDMIOTÓW I REKRUTACJA:

Śledczy będą codziennie przeglądać elektroniczną dokumentację medyczną dzieci przyjmowanych na oddziały porodowe i porodowe, aby zidentyfikować potencjalne osoby. Elektroniczna karta zdrowia wyświetla wiek każdego pacjenta. Noworodki są identyfikowane przez wiek 0 dni. Po tym, jak personel opiekujący się matką potwierdzi chęć rozmowy z nami na temat naszego badania, lokalny współbadacz zwróci się do matki potencjalnych pacjentów z prośbą o zgodę na włączenie do badania. W przypadku zapisanych niemowląt do zawiadomienia o narodzinach będzie dołączona etykieta ostrzegająca pielęgniarkę zdrowia publicznego, że dziecko jest częścią badania. W przypadku rodziców, którzy odmówią udziału w badaniu, badacze poproszą o pozwolenie na obserwację tych niemowląt przez 8 tygodni w celu zidentyfikowania wizyt na ostrym dyżurze i przyjęć do szpitala. Porównanie danych tych niemowląt z danymi innych niemowląt w badaniu pomoże nam wykryć stronniczość w naszej rekrutacji.

DANE, KTÓRE NALEŻY ZBRAĆ Wiek ciążowy, wiek (godziny/dni życia), płeć, masa urodzeniowa, wielokrotności, sposób porodu, status paciorkowców grupy B, czas trwania pęknięcia błon płodowych, obecność porodu, zapalenie błon płodowych, historia medyczna matki i położnictwo historia, palenie tytoniu przez matkę, cukrzyca ciążowa, nadciśnienie indukowane ciążą, wyniki USG przedporodowego, wyniki amniopunkcji/kosmków kosmówki, wyniki w skali Apgar, szczegóły dotyczące resuscytacji oraz wyniki gazometrii krwi pępowinowej zostaną zebrane z elektronicznej i papierowej karty zdrowia pacjentki. Dane nasycenia tlenem zostaną zebrane w sposób przedstawiony poniżej.

POMIARY NASYCENIA TLENEM:

Po wpisaniu noworodków przez 90 minut będzie mierzone nasycenie tlenem za pomocą pulsoksymetru Masimo Radical 7. Ten pulsoksymetr został wybrany ze względu na jego odporność na artefakty ruchowe i dobre działanie w stanach niskiej perfuzji (14,15). Pulsoksymetr zostanie ustawiony na normalną czułość z czasem uśredniania 8 sekund i będzie zapisywał punkty danych co 2 sekundy. Jedna sonda pulsoksymetru zostanie umieszczona na prawym nadgarstku (przed przewodem), a druga na dowolnej stopie (za przewodem), aby wykonywać ciągłe pomiary przez 10 minut, zaczynając od punktu, w którym wskaźnik perfuzji, pomiar perfuzji tkanek i jakości sygnału jest akceptowalna (>1,0). Ta początkowa faza rejestracji będzie przebiegać pod nadzorem współbadacza w pokoju badań przedszkola, gdy dziecko będzie spokojne, aby zapewnić uzyskanie dokładnych odczytów. Stan czujności każdego niemowlęcia zostanie sklasyfikowany zgodnie z opisem „Stany noworodków urodzonych w terminie” March of Dimes (16).

Dziecko zostanie zwrócone matce z jednym pulsoksymetrem wciąż przymocowanym do prawego nadgarstka w celu zakończenia 90-minutowego okresu rejestracji. Podczas tego 80-minutowego okresu badacze będą rejestrować tylko saturację przedprzewodową, ponieważ przyłączenie do niemowlęcia dwóch sond będzie dla matki niewygodne.

Kolejne 15 minut równoczesnych pomiarów SpO2 przed i za przewodem zostanie wykonane w klinice pielęgniarki zdrowia publicznego (PHN) 2-3 dni po wypisie przez lekarza PHN przeszkolonego w stosowaniu pulsoksymetrii.

STAN NOWORODKA:

Stan noworodkowy to zespół charakterystycznych zachowań i zmian fizjologicznych, które powtarzają się w regularny sposób (17). W każdym stanie noworodkowym mogą wystąpić zmiany częstości akcji serca, przepływu krwi, zmiany elektroencefalograficzne i saturacji (18-20). Identyfikacja stanu noworodkowego podczas rejestracji saturacji może pomóc w interpretacji trendów saturacji w kontekście każdego stanu noworodkowego, dlatego też zostanie uwzględniona w analizie. Aby sklasyfikować stan niemowlęcia, użyjemy stanów „marszu dziesięciocentówek” terminu noworodek (zob. marsz dziesięciocentówek) (patrz dodatek). Mimo że metoda ta nie została potwierdzona w porównaniu z badaniami elektrofizjologicznymi, jest prosta i szybka w wykonaniu, nieinwazyjna i nie wymaga zaawansowanej aparatury.

CZAS NAGRYWANIA:

Zapisy oksymetryczne będą wykonywane co 12-24 godziny przed wypisem w normalnych godzinach pracy, przy czym pierwszy zapis będzie miał miejsce między 6 a 24 godziną po urodzeniu (21). Nagrania nie będą wykonywane przed ukończeniem 6. godziny życia, aby umożliwić zakończenie normalnego przejścia do środowiska pozamacicznego. Kolejny pomiar SpO2 zostanie wykonany przez PHN 2 do 3 dni po wypisaniu ze szpitala w Poradni Zdrowia Publicznego. Należy pamiętać, że w Calgary wszystkie dzieci są rutynowo monitorowane przez służbę zdrowia publicznego w ciągu kilku dni od wypisu ze szpitala.

OŚLEPIAJĄCY:

Odczyty pulsoksymetru zostaną zasłonięte przez zamocowanie nieprzezroczystej osłony na wyświetlaczu pulsoksymetru. Wskaźnik perfuzji, będący miarą siły sygnału, pozostanie widoczny, aby badacz mógł upewnić się, że uzyskano sygnał dobrej jakości. Funkcja beat to beat zostanie wyłączona, a alarmy wysokiego/niskiego poziomu SpO2 zostaną wyciszone, ponieważ są one pośrednimi wskaźnikami nasycenia tlenem. W ten sposób badacze i personel będą ślepi na odczyty nasycenia tlenem.

UMOWA MIĘDZY OBSERWATORAMI DOTYCZĄCA OCENY STANU NOWORODKA (MASZ DZIESIĄTEK):

Przy wielu badaczach w naszym badaniu ważne jest jednolite zdefiniowanie stanu noworodkowego. Dzięki tej prostej metodzie oceny badacze oczekują, że zgodność między obserwatorami będzie wysoka. Aby oszacować zmienność między obserwatorami, pierwszych 10 niemowląt w każdym ośrodku (łącznie 30 niemowląt w 3 ośrodkach), które zostaną zrekrutowane do badania, będzie obserwowanych jednocześnie przez 2 badaczy. Każda obserwacja będzie miała miejsce podczas pierwszych 10 minut nagrań (w normalnym pokoju dla noworodków) i zostanie niezależnie odnotowana przez badaczy na wcześniej wydrukowanych formularzach.

Zmienność między obserwatorami zostanie określona przy użyciu nominalnych statystyk kappa z 95% przedziałami ufności skorygowanymi o błąd początkowy. Wartości kappa można sklasyfikować następująco: poniżej zera = słaba, od zera do 0,20 = niewielka, od 0,21 do 0,4 = zadowalająca, od 0,41 do 0,6 = umiarkowana, od 0,61 do 0,8 = znaczna, od 0,81 do 1 = prawie doskonała. Ponieważ głównym celem tej oceny nie jest walidacja oceny stanu noworodka, ale zrozumienie stopnia zmienności między obserwacjami, badacze wybrali dogodną próbę 30 niemowląt.

ZARZĄDZANIE DANYMI:

Dane są automatycznie rejestrowane i zapisywane w pulsoksymetrze w czasie rzeczywistym. Przed każdym pomiarem współbadacz lub pielęgniarka środowiskowa zapisze datę i godzinę na pulsoksymetrze na początku pomiarów SpO2. Ułatwi to powiązanie każdego pacjenta z jego danymi oksymetrycznymi podczas pobierania zarejestrowanych informacji z pulsoksymetru.

Pulsoksymetr przechowuje 3 różne rodzaje danych dla każdego punktu czasowego: nasycenie tlenem, tętno i kod szesnastkowy, który zawiera informacje dotyczące jakości zapisu. Dane zostaną zaimportowane z pulsoksymetru do programu Microsoft Excel za pomocą laptopa badawczego z uruchomionym programem hiperterminalnym. Każdy pulsoksymetr może pomieścić wszystkie pomiary bez przekraczania pojemności pamięci. Jednak pobranie pulsoksymetru nastąpi wkrótce po pobraniu, aby zapewnić bezpieczne przechowywanie danych w odpowiednim czasie.

Dane badawcze będą gromadzone i zarządzane za pomocą REDCap (Research Electronic Data Capture), internetowej bazy danych badań1. REDCap to bezpieczna, internetowa aplikacja zaprojektowana do wspierania gromadzenia danych do badań naukowych, zapewniająca: 1) intuicyjny interfejs dla zweryfikowanych danych wejście; 2) ścieżki audytu śledzenia manipulacji danymi i procedur eksportu; 3) zautomatyzowane procedury eksportu umożliwiające bezproblemowe pobieranie danych do wspólnych pakietów statystycznych; oraz 4) procedury importu danych ze źródeł zewnętrznych(22) . Dane identyfikacyjne będą przechowywane w segregatorze i nie będą wprowadzane do bazy danych REDCap.

OBSERWACJA DZIECI:

Niemowlęta będą obserwowane do 8 tygodnia życia, przeglądając ich elektroniczną dokumentację medyczną, aby zidentyfikować osoby, które zmarły, wymagały ponownego przyjęcia do szpitala lub odwiedziły izbę przyjęć. W przypadku tych dzieci śledczy przejrzą karty szpitalne i elektroniczną dokumentację medyczną, aby zidentyfikować wszelkie ważne diagnozy, które zostały postawione. Badacze dokonają również przeglądu wszystkich echokardiogramów wykonanych w okresie obserwacji. Niemowlęta, u których później wykryto wrodzoną wadę serca, chorobę układu oddechowego (wrodzone wady układu oddechowego/wady rozwojowe), dyskrazję krwi lub zakażenie wewnątrzmaciczne/okołoporodowe (na podstawie cech klinicznych lub dowodów mikrobiologicznych wraz z indywidualnym przeglądem karty) nie zostaną uwzględnione w nomogram. Niemowlęta z którymkolwiek z powyższych schorzeń będą analizowane oddzielnie w celu ustalenia, czy ich nasycenie tlenem różni się od saturacji zdrowych niemowląt.

WIELKOŚĆ PRÓBKI:

Zakładając, że średnie pomiary nasycenia tlenem mieszczą się w marginesie błędu 0,25% i na podstawie opublikowanych szacunków odchyleń standardowych pomiarów nasycenia tlenem w tej populacji, badacze przyjęli odchylenie standardowe 3,35. Posłuży to również do oszacowania średniego współczynnika zmienności w ramach takiego marginesu błędu. Rzeczywista wielkość próby wynosi 14. Jednak biorąc pod uwagę nasz główny cel, jakim jest stworzenie nomogramu z percentylami nasycenia tlenem, konieczne jest zapisanie większej liczby dzieci. Zakładając od 10 do 15% wskaźnik rezygnacji i 1-2% odsetek dzieci wykluczonych po wypisaniu ze szpitala z powodu rozpoznania choroby serca itp., badacze planują zapisać 625 dzieci, aby osiągnąć ostateczną wielkość próby 500 dzieci.

ANALIZA:

Badacze przeanalizują trendy w SpO2 za przewodem, zmienność SpO2 oraz różnice między nasyceniem tlenem przed i za przewodem dla tej początkowej fazy. Pakiet statystyczno-obliczeniowy „R project” będzie wykorzystywany do analiz pod okiem jednego z naszych współbadaczy (dr naukowiec statystyk Nettel-Agguire). Badacze przedstawią statystyki opisowe dotyczące cech populacji. Zmienne kategoryczne zostaną przedstawione jako proporcje i 95% CI, podczas gdy zmienne liczbowe zostaną przedstawione odpowiednio jako średnia (odchylenie standardowe) lub mediana (IQR).

Dla każdego dziecka zostaną obliczone średnie nasycenia tlenem wraz z SD (odchylenie standardowe) i współczynnikiem zmienności (SD/średnia) dla każdego okresu (dzień 0, dzień 1, dzień 2 itd.). Próbne średnie tych trzech parametrów zostaną obliczone z odpowiednimi przedziałami ufności.

Badacze obliczą percentyle nasycenia tlenem metodą LMS (metoda skośności-mediany-współczynnika zmienności) w oparciu o poszczególne średnie oddzielnie dla każdego dnia, w którym wykonano pomiary SpO2.

Badacze spodziewają się, że SpO2 pozostanie stabilne w czasie. Aby to ocenić, przynajmniej graficznie, zostanie przeprowadzona analiza danych funkcjonalnych (FDA) na wszystkich pełnych profilach indywidualnych. FDA tworzy profil krzywej (poprzez dopasowanie splajnów z karą statystyczną) dla danych SpO2 w odniesieniu do czasu dla każdej osoby. W związku z tym średni profil lub krzywą średnią można wyprowadzić ze wszystkich osobników z odpowiadającymi im przedziałami ufności 95%. Zostanie to zrobione oddzielnie dla dnia 0 i dnia 1, dnia 2 itd.

Regresja logistyczna zostanie przeprowadzona w celu oceny współzmiennych nasycenia tlenem, zmienności nasycenia tlenem, wieku ciążowego, masy urodzeniowej i płci dla 8-tygodniowych wyników śmierci, poważnej choroby lub ponownej hospitalizacji.

NOWOŚĆ STUDIÓW:

Niniejsze badanie wzbogaca tę dziedzinę w następujący sposób:

1. Według naszej wiedzy jest to pierwsze badanie, w którym zespół medyczny, współbadacze i rodzice są zaślepieni odczytami pulsoksymetru dla wszystkich włączonych niemowląt. Zaślepienie odczytów pulsoksymetru eliminuje potencjalnie ważne źródło błędu.

2. Poprzednie badania dostarczyły albo pojedynczej wartości nasycenia tlenem w jednym punkcie w czasie, albo pojedynczej wartości nasycenia tlenem w wielu punktach czasowych. Badacze będą wielokrotnie mierzyć ciągłe nasycenie tlenem. Ma to 2 główne potencjalne zalety:

   1. Badacze będą mogli konstruować histogramy SpO2 minimum, średniej, odchylenia standardowego i współczynnika zmienności na podstawie poszczególnych obserwowanych wartości
   2. Wykonywanie pulsoksymetrii więcej niż jeden raz pozwoli nam zidentyfikować i określić ilościowo zmiany nasycenia tlenem w czasie
3. To badanie jest wyjątkowe pod względem definicji „zdrowego”, o którym zadecyduje dobre samopoczucie niemowlęcia w wieku 8 tygodni. Takie podejście pozwoli badaczom zidentyfikować niemowlęta, które wyglądały dobrze po urodzeniu, ale później zostały zidentyfikowane jako „niezdrowe”.
4. Rejestracja nasycenia tlenem w społeczności przez PHN to nowa koncepcja badań przesiewowych w innym punkcie czasowym i w czasie, gdy istnieje większe prawdopodobieństwo wykrycia krytycznej wrodzonej wady serca za pomocą pulsoksymetrii, ponieważ przewód tętniczy zwykle zamyka się w ciągu 72 godzin od urodzenia (23). . Niedawny przegląd systematyczny wykazał, że odsetek wyników fałszywie dodatnich zmniejsza się 10-krotnie, jeśli pomiary SpO2 są wykonywane po 24 godzinach życia(7).
5. Pomiar SpO2 zarówno przed, jak i za przewodem może zwiększyć zdolność wykrywania choroby, która nie jest klinicznie widoczna (24).

ETYKA:

Wniosek dotyczący etyki został złożony do Rady ds. Etyki Badań nad zdrowiem firmy Conjoint. Świadoma zgoda zostanie uzyskana przed włączeniem dzieci do badania. Stosowanie pulsoksymetrii u noworodków na OIOM-ach dla noworodków jest rutynowe. Jest to bezpieczna procedura bez znanych szkodliwych skutków. Ponieważ rutynowe stosowanie pulsoksymetrii nie jest obecnie standardem opieki na oddziałach poporodowych i porodowych, zaślepienie personelu na odczyty pulsoksymetru nie stanowi wyzwania etycznego. Ponadto zaślepienie personelu medycznego na odczyty SpO2 może zapobiec potencjalnie niewłaściwym zmianom w postępowaniu z niemowlęciem opartym na odczytach SpO2.