Trender i syremättnad hos friska spädbarn under de första dagarna av livet: "TOST"-studien

BAKGRUND:

Nyföddsperioden är en övergångstid från den intrauterina till den extrauterina miljön. Arteriell fetal syremättnad före födseln är cirka 65 %. Inom några minuter efter förlossningen, och med början av andningen, stiger den nyföddas syremättnad nära normala postnatala värden.

I praktiken mäts syremättnaden kontinuerligt med en transkutan sond ansluten till en pulsoximeter. Sonden belyser den lokala vävnaden och den verkliga syremättnaden uppskattas genom att mäta våglängderna av ljus som inte absorberas. Denna metod för transkutan syremättnadsmätning (SpO2) ger en exakt uppskattning av den verkliga syremättnaden jämförbar med mätningar gjorda via kooximetri med helblod (1,2).

Beskrivning av problem: Friska nyfödda genomgår inte rutinmässig övervakning av syremättnad. Därför vet vårdteamet inte om fluktuationer i syremättnad är ett normalt fenomen. Det är viktigt att ha en klar förståelse för postnatala syremättnadstrender och deras variation hos friska spädbarn för att hjälpa till att identifiera spädbarn som kräver ytterligare utredning eller intervention, både på neonatal intensivvårdsavdelning (NICU) och i den "normala" nyfödda barnkammaren.

Identifiera "i riskzonen" nyfödda:

Studier av syremättnad hos till synes friska spädbarn beskriver en postnatal syremättnad på 95-98 % under de första dagarna efter födseln (3-5). Det finns ytterligare en liten ökning av SpO2 på 2 till 3 % under de kommande 72 timmarna efter stängning av ductus arteriosus. I dessa studier föranledde syremättnad under ett tröskelvärde ytterligare utredning och/eller behandlingsändring. En studie blindade vårdteamet för syremättnadsvärdena hos endast en liten delmängd av de rekryterade patienterna (6). Dessa studier definierade "normal" syremättnad baserat på om signifikant patologi upptäcktes vid ytterligare undersökningar. Genom att sätta ett tröskelvärde för SpO2 för att bestämma behovet av ytterligare undersökningar eller interventioner och selektivt rikta in sig på denna grupp, introducerade utredarna potentiellt bias.

Det är ofta svårt att kliniskt identifiera spädbarn i de tidiga stadierna av potentiellt allvarliga sjukdomar som infektion eller kritisk medfödd hjärtsjukdom. Sådana barn kan verka bra i flera dagar efter födseln och skrivs därför ut hem innan en diagnos kan ställas. I dessa fall finns det en allvarlig risk för snabb försämring utanför sjukhuset vilket resulterar i att barnet återvänder till akutmottagningen med efterföljande återinläggning på sjukhus. Syremättnadsscreening före utskrivning hem efter födseln kan hjälpa till att identifiera snygga bebisar som har ett allvarligt underliggande tillstånd. Av dessa skäl antar många centra en policy att utföra screening av SpO2-mätningar av alla nyfödda. En nyligen genomförd systematisk genomgång av pulsoximetriscreening för upptäckt av kritisk medfödd hjärtsjukdom med 229421 nyfödda visade en sensitivitet på 76•5%, specificitet på 99•9% och falsk-positiv frekvens på 0•14%(7). I denna recension fanns det 748 falskt positiva resultat, sex gånger fler än sant positiva tester. Ännu viktigare, 33 barn med kritisk medfödd hjärtsjukdom identifierades inte. Det positiva prediktiva värdet för detta test var lågt (13 %) på grund av den låga prevalensen av sjukdomen och mycket hög andel falska positiva. Den höga falska positiva frekvensen stöder ett behov av normativ mättnadsdata av hög kvalitet innan dessa tester implementeras i samhället. Det finns osäkerhet i hur sådan information ska tolkas eftersom nuvarande policyer tenderar att sätta ett enda gränsvärde för SpO2 som ett tröskelvärde för ytterligare undersökningar, såsom ett ekokardiogram. Detta kan vara ett alltför förenklat tillvägagångssätt eftersom det inte tar hänsyn till normala fluktuationer i syremättnad som utredarna förväntar sig att inträffa hos friska nyfödda. Att ha högkvalitativa SpO2-värden från friska fullgångna spädbarn som jämförelsegrund kan leda till en mer exakt identifiering av "risk" nyfödda.

Test av bilstol:

Många spädbarn som tas in på neonatalvården genomgår 90 minuters kontinuerlig SpO2-registrering medan de sitter i sin bilbarnstol innan de lämnar hemmet. Proceduren, som hänvisas till en bilbarnstolstestning, är avsedd att identifiera spädbarn som inte kan tolerera den böjda kroppsställning som blir resultatet av att sitta i en bilbarnstol. 90-minutersregistreringen presenteras som ett frekvenshistogram av SpO2-värden så att läkaren kan identifiera spädbarn som tillbringar en alltför stor del av tiden med för låg syremättnad. Tolkningen av testresultat för bilstolar är till stor del subjektiv. Genom att jämföra testresultaten med SpO2-histogram från friska spädbarn, kunde läkaren mer objektivt identifiera spädbarn som "godkänt" eller "underkänt" ett bilstolstest.

Tolkning av syremättnadshistogram:

För tidigt födda spädbarn vid 37 veckors korrigerad graviditet som kräver pågående mekanisk ventilation, kontinuerligt positivt luftvägstryck eller syre som levereras via nasala utsprång har rutinmässigt SpO2-frekvenshistogram skapade för att hjälpa till att avgöra när de är redo för extubation eller övergång från kontinuerligt positivt luftvägstryck. För närvarande finns det inga normativa SpO2-data av god kvalitet som hjälper till att definiera kriterier för bedömning av SpO2-histogram för att avgöra om ett barn är redo att övergå från andningsstöd.

METODER

STUDIEDESIGN: Prospektiv, longitudinell, observationsstudie.

STUDIECENTER: Denna studie kommer att genomföras i staden Calgary, Alberta (höjd 1054 meter) på postpartumavdelningarna på tre geografiskt åtskilda sjukhus: Foothills Medical Center, Rocky View General Hospital och Peter-Lougheed Hospital. Calgary har cirka 18 000 födslar per år.

I referensstudier för syremättnad som utförts på olika höjder skilde sig postnatal syremättnad vid centra under 1500 meter inte signifikant från dem som uppmätts vid havsnivån. Därför förväntar sig utredarna att våra resultat kommer att tillämpas på alla centra under 1500 meters höjd.

Som en del av denna studie genomför utredarna också en pilotstudie av samma design i Bogota, Columbia. Bogotá ligger på en höjd av 2625 meter. Pilotstudien kommer att undersöka om mönstren för syremättnad hos friska spädbarn är desamma på hög höjd som de är i Calgary (höjd 1045 meter).

ÄMNESIDENTIFIKATION OCH REGISTRERING:

Utredarna kommer dagligen att granska de elektroniska hälsojournalerna för spädbarn som tas in på förlossningsavdelningarna för att identifiera potentiella försökspersoner. Den elektroniska journalen visar åldern på varje patient. Nyfödda identifieras med en ålder på 0 dagar. Efter att personal som tar hand om mamman bekräftat att hon är villig att prata med oss ​​angående vår studie, kommer en lokal medutredare att kontakta mamman till potentiella försökspersoner för att begära samtycke för studieregistrering. För inskrivna spädbarn kommer födelsebeskedet att ha en etikett bifogad som uppmärksammar hälsosköterskan om att barnet är en del av studien. För de föräldrar som vägrar att delta i studien kommer utredarna att begära tillstånd att följa upp dessa spädbarn i 8 veckor för att identifiera akutbesök och sjukhusinläggningar. Att jämföra data från dessa spädbarn med data från andra spädbarn i studien kommer att hjälpa oss att upptäcka partiskhet i vår rekrytering.

DATA SOM SKA INSAMLAS Graviditetsålder, ålder (timmar/levnadsdagar), kön, födelsevikt, multiplar, förlossningssätt, grupp-B streptokockstatus, varaktighet av membranruptur, förekomst av förlossning, chorioamnionit, moderns medicinska historia och obstetrisk sjukdom historia, moderns rökning, graviditetsdiabetes, graviditetsinducerad hypertoni, ultraljudsresultat från före födseln, resultat av fostervattenprov/korionprovtagning, Apgar-poäng, återupplivningsdetaljer och resultat från navelsträngsblodgaser kommer att samlas in från patientens elektroniska och pappersjournal. Syremättnadsdata kommer att samlas in enligt nedan.

MÄTNING AV SYRMÄTTNING:

När de väl har registrerats kommer nyfödda spädbarn att mäta syremättnaden i 90 minuter med en Masimo Radical 7 pulsoximeter. Denna pulsoximeter valdes på grund av dess motståndskraft mot rörelseartefakter och goda prestanda i tillstånd med låg perfusion (14,15). Pulsoximetern ställs in på normal känslighet med 8 sekunders medelvärdestid och sparar datapunkter varannan sekund. En pulsoximetersond kommer att placeras på höger handled (preduktal) och den andra sonden kommer att placeras på vardera foten (postduktal) för att ta kontinuerliga mätningar i 10 minuter, med början från den punkt där perfusionsindexet är ett mått av vävnadsperfusion och signalkvalitet, är acceptabelt (>1,0). Denna inledande fas av inspelningen kommer att ske under överinseende av en medutredare i barnkammarens undersökningsrum med barnet i ett lugnt tillstånd för att säkerställa förvärvet av korrekta avläsningar. Varje spädbarns vakenhetstillstånd kommer att klassificeras enligt March of Dimes "States of the Term Newborn"-beskrivning (16).

Barnet kommer att återlämnas till mamman med en pulsoximeter kvar på höger handled för att den 90 minuter långa inspelningsperioden ska slutföras. Under denna 80-minutersperiod kommer utredarna endast att registrera preduktal mättnad eftersom det kommer att vara obekvämt för mamman att ha två sonder kopplade till barnet.

Ytterligare 15 minuter av samtidiga pre- och postduktala SpO2-mätningar kommer att utföras på kliniken Public Health Nurse (PHN) 2-3 dagar efter utskrivning av en PHN som är utbildad i att använda pulsoximetri.

NEONATALSTAT:

Neonatalt tillstånd är en grupp av karaktäristiska beteenden och fysiologiska förändringar som återkommer i ett regelbundet mönster (17). Med varje neonatalt tillstånd kan det förekomma förändringar med hjärtfrekvens, blodflöde, elektroencefalografiska och mättnadsförändringar (18-20) . Identifiering av det neonatala tillståndet under syremättnadsregistrering kan hjälpa till med tolkningen av mättnadstrenderna med sammanhanget för varje neonatalt tillstånd, och därför kommer det att kontrolleras i analysen. För att kategorisera spädbarnets tillstånd, kommer att använda "March of Dimes" tillstånden för termen nyfödd (Ref: March of dimes) (se bilagan). Även om denna metod inte har validerats i jämförelse med elektrofysiologiska studier, är den enkel och snabb att utföra, icke-invasiv och kräver ingen sofistikerad utrustning.

TIDNING FÖR INSPELNINGAR:

Oximetriregistreringar kommer att göras var 12-24:e timme före utskrivning under ordinarie arbetstid, med den första registreringen mellan 6 och 24 timmar efter födseln (21). Inspelningar kommer inte att göras före 6 timmars ålder för att tillåta normal övergång till den extrauterina miljön att slutföras. Ytterligare en SpO2-registrering kommer att utföras av PHN 2 till 3 dagar efter utskrivning på folkhälsokliniken. Observera att i Calgary följs alla barn rutinmässigt upp av folkhälsan inom några dagar efter utskrivningen.

BLÄNDANDE:

Pulsoximeterns avläsningar kommer att döljas genom att fästa ett ogenomskinligt lock över oximeterns display. Perfusionsindexet, ett mått på signalens styrka, kommer att vara synligt så att utredaren kan säkerställa att en signal av god kvalitet erhålls. Tonfunktionen för slag till slag kommer att stängas av och hög/låg SpO2-larm kommer att tystas eftersom de är indirekta indikatorer på syremättnaden. På detta sätt kommer utredarna och personalen att bli blinda för syremättnadsavläsningarna.

INTER OBSERVERATAVTAL FÖR BEDÖMNING AV NEONATALT TILLSTÅND (MARS OF DIMES):

Med flera utredare i vår studie är det viktigt att definiera neonataltillståndet enhetligt. Med denna enkla bedömningsmetod förväntar sig utredarna att överenskommelsen mellan observatörerna kommer att vara hög. För att uppskatta variationen mellan observatörer kommer de första 10 spädbarnen på varje plats (totalt 30 spädbarn för 3 platser) som rekryteras till studien att observeras samtidigt av två utredare. Varje observation kommer att ske under de första 10 minuterna av inspelningar (i den normala barnkammaren för nyfödda) och kommer att spelas in oberoende av utredarna på förtryckta formulär.

Variabilitet mellan observatörer kommer att bestämmas med hjälp av nominell kappa-statistik med bootstrapped bias-korrigerade 95 % konfidensintervall. Kappa-värden kan klassificeras enligt följande: under noll = dålig, noll till 0,20 = liten, 0,21 till 0,4 = rättvis, 0,41 till 0,6 = måttlig, 0,61 till 0,8 = betydande, 0,81 till 1 = nästan perfekt. Eftersom huvudsyftet med denna bedömning inte är att validera bedömningen av neonataltillståndet, utan att förstå graden av variation mellan observationerna, valde utredarna ett bekvämlighetsurval på 30 spädbarn.

DATAHANTERING:

Data registreras automatiskt och lagras i pulsoximetern i realtid. Före varje mätning kommer medutredaren eller folkhälsovårdaren att registrera datum och tid på pulsoximetern vid början av SpO2-mätningarna. Detta kommer att underlätta länkningen av varje patient med deras oximetridata när den registrerade informationen laddas ner från pulsoximetern.

Pulsoximetern lagrar 3 olika typer av data för varje tidpunkt: syremättnad, hjärtfrekvens och en hexadecimal kod som innehåller information om kvaliteten på inspelningen. Data kommer att importeras från pulsoximetern till Microsoft Excel med hjälp av en bärbar forskningsdator som kör ett hyperterminalprogram. Varje oximeter kan ta emot alla mätningar utan att överskrida dess lagringskapacitet. Oximeternedladdningar kommer dock att ske kort efter insamlingen för att säkerställa att data lagras säkert i rätt tid.

Studiedata kommer att samlas in och hanteras med hjälp av REDCap (Research Electronic Data Capture), en onlineforskningsdatabas.1 REDCap är en säker, webbaserad applikation utformad för att stödja datafångst för forskningsstudier, vilket ger: 1) ett intuitivt gränssnitt för validerad data inträde; 2) revisionsspår för spårning av datamanipulation och exportprocedurer; 3) automatiserade exportprocedurer för sömlösa datanedladdningar till vanliga statistiska paket; och 4) förfaranden för import av data från externa källor(22) . Identifierande information kommer att förvaras i en studiepärm och kommer inte att föras in i REDCap-databasen.

UPPFÖLJNING AV BABY:

Bebisar kommer att följas fram till 8 veckors ålder, genom att granska deras elektroniska journal, för att identifiera de som dog, behövde återinläggas på sjukhus eller besökte akuten. För dessa spädbarn kommer utredarna att granska sjukhusets diagram och elektroniska hälsojournaler för att identifiera eventuella viktiga diagnoser som har ställts. Utredarna kommer också att granska alla ekokardiogram som utfördes under uppföljningsperioden. Bebisar som senare befinns ha diagnosen medfödd hjärtsjukdom, luftvägssjukdom (medfödda andningsstörningar/missbildningar), bloddyskrasi eller intrauterin/perinatalt förvärvad infektion (baserat på kliniska egenskaper eller mikrobiologiska bevis tillsammans med individuell kartöversikt) kommer inte att få sina data inkluderade i nomogrammet. Spädbarn med något av ovanstående tillstånd kommer att analyseras separat för att avgöra om deras syremättnad skilde sig från friska spädbarns.

PROVSTORLEK:

Om man antar att genomsnittlig syremättnadsmätning ligger inom en felmarginal på 0,25 % och baserat på publicerade uppskattningar av standardavvikelser för mätningar av syremättnad i denna population, ansåg utredarna en standardavvikelse på 3,35. Detta kommer också att tjäna till att uppskatta den genomsnittliga variationskoefficienten inom en sådan felmarginal. Den faktiska beräkningen av provstorleken är 14. Men med tanke på vårt primära mål att skapa ett nomogram med percentiler av syremättnad, är det nödvändigt att registrera ett större antal spädbarn. Om man antar en 10 till 15 % avhoppsfrekvens och 1-2 % av spädbarn som utesluts efter utskrivning på grund av diagnoser av hjärtsjukdomar etc. planerar utredarna att registrera 625 spädbarn för att uppnå en slutlig provstorlek på 500 spädbarn.

ANALYS:

Utredarna kommer att analysera trenderna i postduktal SpO2, SpO2-variabilitet och skillnader mellan pre- och postduktal syremättnad för denna inledande fas. "R-projektets" statistiska beräkningspaket kommer att användas för analyser under överinseende av en av våra medutredare (A Nettel-Agguire, PhD statistiker). Utredarna kommer att presentera beskrivande statistik för populationsegenskaper. Kategoriska variabler kommer att presenteras som proportioner och 95 % CI, medan numeriska variabler kommer att presenteras som medelvärde (standardavvikelse) eller median (IQR) beroende på vad som är lämpligt.

För varje bebis kommer syremättnadsmedelvärdena att beräknas tillsammans med SD (standardavvikelse) och variationskoefficienten (SD/medelvärde) för varje tidsperiod (dag 0, dag 1, dag 2, etc). Exempelmedelvärden för dessa tre parametrar kommer att beräknas med motsvarande konfidensintervall.

Utredarna kommer att beräkna syremättnadspercentiler med LMS-metoden (skewness-median-coefficient of variation method) baserat på de individuella medelvärdena separat för varje dag som SpO2-mätningar gjordes.

Utredarna förväntar sig att SpO2 förblir stabil över tiden. För att bedöma detta, åtminstone grafiskt, kommer funktionell dataanalys (FDA) på alla fullständiga individuella profiler att utföras. FDA skapar en kurvprofil (via statistiskt straffad anpassning av splines) för SpO2-data med avseende på tid för varje individ. Följaktligen kan en medelprofil eller medelkurva härledas från alla försökspersoner med deras motsvarande 95 % konfidensband. Detta kommer att göras separat för dag 0 och dag 1, dag 2 osv.

Logistisk regression kommer att göras för att bedöma kovariaterna för syremättnad, variation av syremättnad, gestationsålder, födelsevikt och kön för 8-veckors utfall av död, allvarlig sjukdom eller återinläggning på sjukhus.

STUDIENYHET:

Denna studie lägger till detta område på följande sätt:

1. Såvitt vi vet är detta den första studien som blindar vårdteamet, medutredarna och föräldrarna för pulsoximeteravläsningarna för alla inskrivna spädbarn. Blindning för pulsoximeterns avläsningar tar bort en potentiellt viktig källa till bias.

2. Tidigare studier har tillhandahållit antingen ett enda syremättnadsvärde vid en enda tidpunkt eller ett enda syremättnadsvärde vid flera tidpunkter. Utredarna kommer att mäta kontinuerlig syremättnad vid flera tillfällen. Detta har två huvudsakliga potentiella fördelar:

   1. Utredarna kommer att kunna konstruera SpO2-histogram av minimum, medelvärde, standardavvikelse och variationskoefficient från de individuella observerade värdena
   2. Genom att utföra pulsoximetri vid mer än ett tillfälle kan vi identifiera och kvantifiera förändringar i syremättnad över tid
3. Denna studie är unik i sin definition av "frisk" som kommer att avgöras av spädbarnets välbefinnande vid 8 veckors ålder. Detta tillvägagångssätt kommer att tillåta utredare att identifiera spädbarn som verkade bra vid födseln men som senare identifierades som "inte friska".
4. Syremättnadsregistrering i samhället av PHN är ett nytt koncept för screening vid en annan tidpunkt och vid en tidpunkt då kritisk medfödd hjärtsjukdom är mer sannolikt att upptäckas med pulsoximetri eftersom ductus arteriosus normalt stänger inom 72 timmar efter födseln (23) . En nyligen genomförd systematisk genomgång visade att frekvensen av falskt positiva minskar 10 gånger om SpO2-mätningar görs efter 24 timmars ålder(7).
5. Mätning av både pre- och postduktal SpO2 kan öka förmågan att upptäcka sjukdom som inte är kliniskt uppenbar (24).

ETIK:

En etikansökan har lämnats in till Conjoint Health Research Ethics Board. Informerat samtycke kommer att erhållas innan spädbarn registreras i studien. Användningen av pulsoximetri med nyfödda på NICU är rutin. Det är en säker procedur utan kända skadliga effekter. Eftersom den rutinmässiga användningen av pulsoximetri för närvarande inte är standardvård på postpartum- och förlossningsavdelningarna, innebär det inte att göra personalen blind för pulsoximeteravläsningarna, vilket inte innebär några etiska utmaningar. Att blinda vårdpersonalen för SpO2-avläsningarna kan dessutom förhindra potentiellt olämpliga förändringar i ett spädbarns hantering baserat på SpO2-avläsningar.