Tendenser i iltmætning hos sunde spædbørn i de første par dage af livet: "TOST"-undersøgelsen

BAGGRUND:

Den nyfødte periode er en overgangstid fra det intrauterine til det ekstrauterine miljø. Arteriel føtal iltmætning før fødslen er cirka 65%. Inden for få minutter efter fødslen, og med begyndelsen af ​​respirationen, stiger den nyfødtes iltmætning tæt på normale postnatale værdier.

I praksis måles iltmætning kontinuerligt ved hjælp af en transkutan probe forbundet med et pulsoximeter. Sonden oplyser det lokale væv, og den sande iltmætning estimeres ved at måle bølgelængderne af lys, der ikke absorberes. Denne metode til måling af transkutan iltmætning (SpO2) giver et nøjagtigt estimat af den sande iltmætning, der kan sammenlignes med målinger foretaget via co-oximetri med fuldblod (1,2).

Beskrivelse af problem: Raske nyfødte gennemgår ikke rutinemæssig overvågning af iltmætning. Derfor ved sundhedspersonalet ikke, om udsving i iltmætning er et normalt fænomen. Det er vigtigt at have en klar forståelse af postnatale iltmætningstendenser og deres variation hos raske babyer for at hjælpe med at identificere spædbørn, der berettiger yderligere undersøgelse eller intervention, både på neonatal intensivafdeling (NICU) og i den "normale" nyfødte vuggestue.

Identifikation af "udsatte" nyfødte:

Undersøgelser af iltmætning hos tilsyneladende raske babyer beskriver en postnatal iltmætning på 95-98 % i de første par dage efter fødslen (3-5). Der er en yderligere lille stigning i SpO2 på 2 til 3 % i løbet af de næste 72 timer efter lukning af ductus arteriosus. I disse undersøgelser førte iltmætning under en tærskelværdi til yderligere undersøgelse og/eller behandlingsændring. En undersøgelse blindede sundhedsteamet for iltmætningsværdierne hos kun en lille undergruppe af de rekrutterede patienter (6). Disse undersøgelser definerede "normal" iltmætning baseret på, om signifikant patologi blev opdaget ved yderligere undersøgelse. Ved at sætte en SpO2-tærskelværdi for at bestemme behovet for yderligere undersøgelser eller indgreb og selektivt målrette mod denne gruppe, indførte efterforskerne potentielt bias.

Det er ofte vanskeligt klinisk at identificere babyer i de tidlige stadier af potentielt alvorlige sygdomme som infektion eller kritisk medfødt hjertesygdom. Sådanne babyer kan se godt ud i flere dage efter fødslen og bliver derfor udskrevet hjem, før en diagnose kan stilles. I disse tilfælde er der en alvorlig risiko for hurtig forværring uden for hospitalet, hvilket resulterer i, at barnet vender tilbage til skadestuen med efterfølgende genindlæggelse på hospitalet. Iltmætningsscreening før udskrivelse efter fødslen kan hjælpe med at identificere velseende babyer, der har en alvorlig underliggende lidelse. Af disse grunde vedtager mange centre en politik med at udføre screening af SpO2-målinger af alle nyfødte. En nylig systematisk gennemgang af pulsoximetriscreening til påvisning af kritisk medfødt hjertesygdom med 229421 nyfødte viste en sensitivitet på 76•5%, specificitet på 99•9% og falsk-positiv rate på 0•14%(7). I denne anmeldelse var der 748 falske positive resultater, seks gange flere end sande positive tests. Endnu vigtigere, 33 babyer med kritisk medfødt hjertesygdom blev ikke identificeret. Positiv prædiktiv værdi for denne test var lav (13 %) på grund af den lave forekomst af sygdommen og meget høj falsk positiv rate. Den høje falsk positive rate understøtter et behov for normative mætningsdata af høj kvalitet, før disse tests implementeres i samfundet. Der er usikkerhed om, hvordan sådanne oplysninger skal fortolkes, da nuværende politikker har en tendens til at sætte en enkelt cutoff SpO2-værdi som en tærskel for yderligere undersøgelser, såsom et ekkokardiogram. Dette kan være en alt for forenklet tilgang, da den ikke tager højde for normale udsving i iltmætning, som efterforskere forventer at forekomme hos raske nyfødte. At have SpO2-værdier af høj kvalitet fra raske terminsbørn som sammenligningsgrundlag kan føre til mere nøjagtig identifikation af "i risiko" nyfødte.

Test af bilsæde:

Mange babyer, der er indlagt på NICU, gennemgår 90 minutters kontinuerlig SpO2-registrering, mens de er placeret i deres autostol, inden de udskrives hjem. Proceduren, der refereres til en bilsædetest, er beregnet til at identificere babyer, der ikke er i stand til at tolerere den bøjede kropsstilling, der er resultatet af at sidde i en autostol. 90-minutters registreringen præsenteres som et frekvenshistogram af SpO2-værdier, så klinikeren kan identificere babyer, der bruger en for stor del af tiden med iltmætninger, der er for lave. Fortolkningen af ​​testresultater for autostole er stort set subjektiv. Ved at sammenligne testresultater med SpO2-histogrammer fra raske babyer, kunne klinikeren mere objektivt identificere babyer, der "består" eller "ikke bestod" en bilsædetest.

Iltmætning Histogram fortolkning:

For tidligt fødte spædbørn ved 37 uger korrigeret svangerskab, som kræver løbende mekanisk ventilation, kontinuerligt positivt luftvejstryk eller ilt leveret via nasale ben, får rutinemæssigt lavet SpO2-frekvenshistogrammer for at hjælpe med at beslutte, hvornår de er klar til ekstubation eller overgang fra kontinuerligt positivt luftvejstryk. I øjeblikket er der ingen normative SpO2-data af god kvalitet til at hjælpe med at definere kriterier for vurdering af SpO2-histogrammer for at afgøre, om en baby er klar til at skifte fra respirationsstøtte.

METODER

STUDIEDESIGN: Prospektivt, longitudinelt, observationsstudie.

STUDIECENTER: Denne undersøgelse vil blive udført i byen Calgary, Alberta (højde 1054 meter) på postpartum-afdelingerne på 3 geografisk adskilte hospitaler: Foothills Medical Center, Rocky View General Hospital og Peter-Lougheed Hospital. Calgary har cirka 18.000 fødsler om året.

I iltmætningsreferenceundersøgelser udført i forskellige højder var postnatale iltmætninger i centre under 1500 meter ikke signifikant forskellige fra dem, der blev målt ved havoverfladen. Derfor forventer efterforskere, at vores resultater vil være gældende for alle centre under 1500 meters højde.

Som en del af denne undersøgelse udfører efterforskere også en pilotundersøgelse af det samme design i Bogota, Columbia. Bogota ligger i en højde af 2625 meter. Pilotstudiet vil undersøge, om mønstrene for iltmætning hos raske babyer er de samme i stor højde, som de er i Calgary (højde 1045 meter).

EMNEIDENTIFIKATION OG TILMELDING:

Efterforskere vil dagligt gennemgå de elektroniske helbredsjournaler for babyer, der er indlagt på føde- og fødeafdelingen for at identificere potentielle forsøgspersoner. Den elektroniske sygejournal viser alderen på hver patient. Nyfødte identificeres ved en alder på 0 dage. Efter at personalet, der tager sig af moderen, har bekræftet, at hun er villig til at tale med os om vores undersøgelse, vil en lokal co-investigator henvende sig til moderen til potentielle forsøgspersoner for at anmode om samtykke til studietilmelding. For tilmeldte spædbørn vil fødselsmeddelelsen have en etiket påsat, der gør sundhedsplejersken opmærksom på, at barnet er en del af undersøgelsen. For de forældre, der afslår at deltage i undersøgelsen, vil efterforskerne anmode om tilladelse til at følge disse spædbørn op i 8 uger for at identificere skadestuebesøg og hospitalsindlæggelser. Sammenligning af data fra disse spædbørn med data fra de andre spædbørn i undersøgelsen vil hjælpe os med at opdage bias i vores rekruttering.

DATA, DER SKAL INDSAMLES Svangerskabsalder, alder (timer/levedage), køn, fødselsvægt, multipler, fødselsmåde, gruppe-B streptokokker status, varighed af membranbrud, tilstedeværelse af fødsel, chorioamnionitis, moderens sygehistorie og obstetrisk anamnese, rygning hos mødre, svangerskabsdiabetes, graviditetsinduceret hypertension, prænatale ultralydsresultater, resultater fra fostervandsprøver/korionisk villøs prøvetagning, Apgar-score, genoplivningsdetaljer og resultater fra navlestrengsblodgas vil blive indsamlet fra patientens elektroniske og papirjournal. Oxygenmætningsdata vil blive indsamlet som beskrevet nedenfor.

MÅLING AF ILTMÆTNING:

Når de er tilmeldt, vil nyfødte spædbørn få målt iltmætninger i 90 minutter ved hjælp af et Masimo Radical 7 pulsoximeter. Dette pulsoximeter blev valgt på grund af dets modstand mod bevægelsesartefakter og gode ydeevne i tilstande med lav perfusion (14,15). Pulsoximeteret indstilles til normal følsomhed med 8 sekunders gennemsnitstid og gemmer datapunkter hvert 2. sekund. Den ene pulsoximetersonde placeres på højre håndled (præduktal), og den anden sonde placeres på begge fod (postduktal) for at tage kontinuerlige målinger i 10 minutter, startende fra det punkt, hvor perfusionsindekset er et mål. af vævsperfusion og signalkvalitet, er acceptabel (>1,0). Denne indledende fase af optagelsen vil finde sted under opsyn af en co-investigator i vuggestueundersøgelsesrummet med babyen i en rolig tilstand for at sikre opnåelse af nøjagtige aflæsninger. Hvert spædbarns alarmtilstand vil blive klassificeret i henhold til March of Dimes' beskrivelse af "States of the Term Newborn" (16).

Babyen vil blive returneret til moderen med et pulsoximeter stadig fastgjort til højre håndled for at afslutte den 90-minutters optagelsesperiode. I løbet af denne 80 minutters periode vil efterforskere kun registrere præduktal mætning, da det vil være ubelejligt for moderen at have to prober knyttet til spædbarnet.

Yderligere 15 minutters samtidige præ- og postduktale SpO2-målinger vil blive udført i klinikken Public Health Nurse (PHN) 2-3 dage efter udskrivelse af en PHN, der er uddannet i brugen af ​​pulsoximetri.

NEONATAL STAT:

Neonatal tilstand er en gruppe af karakteristisk adfærd og fysiologiske ændringer, der går igen i et regulært mønster (17). Med hver neonatal tilstand kan der være ændringer med hjertefrekvens, blodgennemstrømning, elektroencefalografiske og mætningsændringer (18-20). Identifikation af den neonatale tilstand under iltmætningsregistrering kan hjælpe med fortolkningen af ​​mætningstendenserne med konteksten af ​​hver neonatal tilstand, og derfor vil der blive kontrolleret for den i analysen. For at kategorisere spædbarnets tilstand, vil man bruge "March of Dimes"-tilstande af udtrykket nyfødt (Ref: March of dimes) (se bilag). Selvom denne metode ikke er blevet valideret ved sammenligning med elektrofysiologiske undersøgelser, er den enkel og hurtig at udføre, ikke-invasiv og kræver ikke sofistikeret udstyr.

TIDSPUNKT FOR OPTAGELSER:

Oximetrioptagelser vil blive udført hver 12.-24. time før udskrivelse i almindelig arbejdstid, hvor den første optagelse sker mellem 6 og 24 timer efter fødslen (21). Optagelser vil ikke blive udført før 6 timers alderen for at tillade normal overgang til det ekstra-uterine miljø at blive fuldført. En yderligere SpO2-registrering vil blive udført af PHN 2 til 3 dage efter udskrivelsen i Folkesundhedsklinikken. Bemærk, at alle babyer i Calgary rutinemæssigt følges op af folkesundheden inden for et par dage efter udskrivelsen.

BLINDING:

Pulsoximeteraflæsninger vil blive sløret ved at fastgøre et uigennemsigtigt dæksel over oximeterets display. Perfusionsindekset, et mål for styrken af ​​signalet, vil efterlades synligt, så investigatoren kan sikre, at der opnås et signal af god kvalitet. Beat to beat-tonefunktionen vil blive slået fra, og høj/lav SpO2-alarmer vil blive slået fra, da de er indirekte indikatorer for iltmætningen. På denne måde vil efterforskerne og personalet blive blindet for iltmætningsmålingerne.

INTER OBSERVATØRAFTALE OM VURDERING AF NEONATAL TILSTAND (MARCH OF DIMES):

Med flere efterforskere i vores undersøgelse er det vigtigt at definere neonatale tilstand ensartet. Med denne enkle metode til vurdering forventer efterforskerne, at aftalen mellem observatørerne vil være høj. For at estimere inter-observatørvariabiliteten vil de første 10 spædbørn på hvert sted (i alt 30 spædbørn for 3 steder), som rekrutteres til undersøgelsen, blive observeret samtidigt af 2 efterforskere. Hver observation vil ske i løbet af de første 10 minutter af optagelserne (i den normale vuggestue for nyfødte) og vil blive optaget uafhængigt af efterforskerne på fortrykte formularer.

Inter-observatør variabilitet vil blive bestemt ved hjælp af nominel kappa statistik med bootstrapped bias korrigeret 95% konfidensintervaller. Kappa-værdier kan klassificeres som følger: under nul = dårlig, nul til 0,20 = lille, 0,21 til 0,4 = rimelig, 0,41 til 0,6 = moderat, 0,61 til 0,8 = væsentlig, 0,81 til 1 = næsten perfekt. Da hovedformålet med denne vurdering ikke er at validere vurderingen af ​​neonataltilstanden, men at forstå graden af ​​variabilitet blandt observationerne, valgte efterforskerne en bekvemmelighedsprøve på 30 spædbørn.

DATASTYRING:

Data optages automatisk og gemmes i pulsoximeteret i realtid. Forud for hver måling vil co-investigator eller sundhedsplejerske registrere dato og klokkeslæt på pulsoximeteret ved begyndelsen af ​​SpO2-målinger. Dette vil gøre det lettere at forbinde hver patient med deres oximetridata, når de registrerede oplysninger downloades fra pulsoximeteret.

Pulsoximeteret gemmer 3 forskellige typer data for hvert tidspunkt: iltmætning, hjertefrekvens og en hexadecimal kode, som indeholder information om kvaliteten af ​​optagelsen. Dataene vil blive importeret fra pulsoximeteret til Microsoft Excel ved hjælp af en forskningsbærbar computer, der kører et hyperterminalprogram. Hvert oximeter kan rumme alle målingerne uden at overskride dets lagerkapacitet. Dog vil oximeter-downloads finde sted kort efter indsamlingen for at sikre, at dataene opbevares sikkert rettidigt.

Undersøgelsesdata vil blive indsamlet og administreret ved hjælp af REDCap (Research Electronic Data Capture), en online forskningsdatabase.1 REDCap er en sikker, webbaseret applikation designet til at understøtte datafangst til forskningsstudier, der giver: 1) en intuitiv grænseflade til validerede data indgang; 2) revisionsspor til sporing af datamanipulation og eksportprocedurer; 3) automatiserede eksportprocedurer for problemfri dataoverførsel til almindelige statistiske pakker; og 4) procedurer for import af data fra eksterne kilder(22) . Identifikationsoplysninger vil blive opbevaret i en undersøgelsesmaske og vil ikke blive indtastet i REDCap-databasen.

OPFØLGNING AF BABYER:

Babyer vil blive fulgt indtil 8 ugers alderen ved at gennemgå deres elektroniske patientjournal for at identificere dem, der døde, krævede genindlæggelse på hospitalet eller besøgte skadestuen. For disse babyer vil efterforskere gennemgå hospitalsdiagrammer og elektroniske sundhedsjournaler for at identificere eventuelle vigtige diagnoser, der blev stillet. Efterforskere vil også gennemgå alle ekkokardiogrammer, der blev udført i opfølgningsperioden. Babyer, der efterfølgende viser sig at have diagnosticeret medfødt hjertesygdom, luftvejssygdom (medfødte luftvejslidelser/misdannelser), bloddyskrasi eller intrauterin/perinatalt erhvervet infektion (baseret på kliniske træk eller mikrobiologiske beviser sammen med individuel diagramgennemgang) vil ikke få deres data inkluderet i nomogrammet. Spædbørn med nogen af ​​de ovennævnte tilstande vil blive analyseret separat for at bestemme, om deres iltmætninger afveg fra sunde babyers.

PRØVE STØRRELSE:

Forudsat at den gennemsnitlige iltmætningsmåling ligger inden for en fejlmargin på 0,25 % og baseret på offentliggjorte estimater af standardafvigelser for iltmætningsmålinger i denne population, betragtede efterforskerne en standardafvigelse på 3,35. Dette vil også tjene til at estimere den gennemsnitlige variationskoefficient inden for en sådan fejlmargin. Den faktiske prøvestørrelsesberegning er 14. Men i betragtning af vores primære mål om at skabe et nomogram med percentiler af iltmætninger, er det nødvendigt at tilmelde et større antal babyer. Forudsat en frafaldsrate på 10 til 15 % og 1-2 % af spædbørn udelukket efter udskrivelse på grund af diagnoser af hjertesygdom osv., planlægger efterforskerne at indskrive 625 babyer for at opnå en endelig stikprøvestørrelse på 500 babyer.

ANALYSE:

Efterforskere vil analysere tendenserne i post-duktal SpO2, SpO2 variabilitet og forskelle mellem præ- og postduktale oxygenmætninger for denne indledende fase. "R-projektets" statistiske databehandlingspakke vil blive brugt til analyser under supervision af en af ​​vores medforskere (A Nettel-Agguire, ph.d.-statistiker). Efterforskere vil præsentere beskrivende statistikker for populationskarakteristika. Kategoriske variable vil blive præsenteret som proportioner og 95% CI, mens numeriske variable vil blive præsenteret som middelværdi (standardafvigelse) eller median (IQR) alt efter hvad der er relevant.

For hver baby vil iltmætningsmidlet blive beregnet sammen med SD (Standard Deviation) og variationskoefficienten (SD/middelværdi) for hver tidsperiode (dag 0, dag 1, dag 2 osv.). Prøvegennemsnit af disse tre parametre vil blive beregnet med tilsvarende konfidensintervaller.

Efterforskerne vil beregne iltmætningspercentiler ved hjælp af LMS-metoden (skævhed-median-variationsmetoden) baseret på de individuelle middelværdier separat for hver dag, SpO2-målinger blev foretaget.

Efterforskere forventer, at SpO2 forbliver stabil over tid. For at vurdere dette, i det mindste grafisk, vil der blive udført funktionel dataanalyse (FDA) på alle de fulde individuelle profiler. FDA opretter en kurveprofil (via statistisk straftilpasning af splines) for SpO2-dataene med hensyn til tid for hver enkelt person. Derfor kan en middelprofil eller middelkurve udledes fra alle forsøgspersonerne med deres tilsvarende 95 % konfidensbånd. Dette vil blive gjort separat for dag 0 og dag 1, dag 2 osv.

Logistisk regression vil blive udført for at vurdere kovariaterne af iltmætninger, variabiliteten af ​​iltmætninger, gestationsalder, fødselsvægt og køn for de 8 ugers udfald af død, alvorlig sygdom eller hospitalsgenindlæggelse.

STUDIE NYHED:

Denne undersøgelse tilføjer dette felt på følgende måder:

1. Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse, der blinder sundhedsteamet, medforskere og forældre for pulsoximeteraflæsningerne for alle tilmeldte spædbørn. Blænding for pulsoximeteraflæsningerne fjerner en potentielt vigtig kilde til bias.

2. Tidligere undersøgelser har givet enten en enkelt iltmætningsværdi på et enkelt tidspunkt eller en enkelt iltmætningsværdi på flere tidspunkter. Efterforskere vil måle kontinuerlige iltmætninger ved flere lejligheder. Dette har 2 vigtigste potentielle fordele:

   1. Efterforskere vil være i stand til at konstruere SpO2-histogrammer af minimum, middel, standardafvigelse og variationskoefficient fra de individuelle observerede værdier
   2. Udførelse af pulsoximetri ved mere end én lejlighed vil give os mulighed for at identificere og kvantificere ændringer i iltmætninger over tid
3. Denne undersøgelse er unik i sin definition af "sund", som vil blive afgjort af spædbarnets velbefindende ved 8 ugers alderen. Denne tilgang vil gøre det muligt for efterforskere at identificere spædbørn, der så godt ud ved fødslen, men som efterfølgende blev identificeret som "ikke raske".
4. Community oxygen saturation-registrering af PHN er et nyt koncept for screening på et andet tidspunkt og på et tidspunkt, hvor kritisk medfødt hjertesygdom er mere tilbøjelig til at blive opdaget ved pulsoximetri, da ductus arteriosus normalt lukker inden for 72 timer efter fødslen (23) . En nylig systematisk gennemgang viste, at antallet af falske positive falder 10 gange, hvis SpO2-målinger foretages efter 24 timers alderen(7).
5. Måling af både præ- og postduktal SpO2 kan øge evnen til at opdage sygdom, der ikke er klinisk tydelig (24).

ETIK:

En etisk ansøgning er indgivet til Conjoint Health Research Ethics Board. Informeret samtykke vil blive indhentet før tilmelding af babyer til undersøgelsen. Brugen af ​​pulsoximetri med nyfødte på NICU er rutine. Det er en sikker procedure uden kendte skadelige virkninger. Da den rutinemæssige brug af pulsoximetri i øjeblikket ikke er standardbehandling på postpartum- og fødselsafdelingerne, udgør det ikke etiske udfordringer at blinde personalet for pulsoximeteraflæsningerne. Ydermere kan en blindning af sundhedspersonalet for SpO2-målingerne forhindre potentielt uhensigtsmæssige ændringer i et spædbarns ledelse baseret på SpO2-målinger.