健康足月婴儿出生后最初几天的氧饱和度趋势：“TOST”研究

背景：

新生儿期是从宫内环境向宫外环境过渡的时期。 出生前胎儿动脉血氧饱和度约为65%。 在分娩后几分钟内，随着呼吸的开始，新生儿的氧饱和度上升到接近正常的产后值。

在实践中，使用连接到脉搏血氧仪的经皮探头连续测量血氧饱和度。 探头照亮局部组织，通过测量未被吸收的光的波长来估计真正的氧饱和度。 这种经皮血氧饱和度测量 (SpO2) 方法可准确估计真实血氧饱和度，与使用全血通过血氧饱和度法进行的测量结果相当 (1,2)。

问题描述：健康的新生儿没有进行血氧饱和度的常规监测。 因此，医疗团队不知道血氧饱和度波动是否属于正常现象。 重要的是要清楚了解出生后氧饱和度趋势及其在健康婴儿中的变异性，以帮助识别需要进一步调查或干预的婴儿，无论是在新生儿重症监护病房 (NICU) 还是在“正常”新生儿托儿所。

识别“有风险”的新生儿：

对表面健康婴儿的血氧饱和度研究表明，出生后头几天的血氧饱和度为 95-98% (3-5)。 在动脉导管闭合后的 72 小时内，SpO2 会进一步小幅增加 2% 至 3%。 在这些研究中，氧饱和度低于阈值促使进一步调查和/或治疗改变。 一项研究让医疗团队只了解一小部分招募患者的氧饱和度值 (6)。 这些研究根据在进一步研究中是否发现显着病理学来定义“正常”氧饱和度。 通过设置阈值 SpO2 值以确定是否需要进一步调查或干预并有选择地针对该群体，调查人员可能会引入偏见。

通常很难在临床上识别处于潜在严重疾病（如感染或危重先天性心脏病）早期的婴儿。 这些婴儿可能在出生后几天内表现良好，因此在做出诊断之前就出院回家了。 在这些情况下，存在出院后病情迅速恶化导致婴儿返回急诊室并随后再次入院的严重风险。 在出生后出院回家之前进行血氧饱和度筛查可能有助于识别患有严重潜在疾病的漂亮婴儿。 由于这些原因，许多中心正在采用对所有新生儿进行筛查 SpO2 测量的政策。 最近对 229421 名新生儿进行脉搏血氧仪筛查以检测危重先天性心脏病的系统评价显示，灵敏度为 76•5%，特异性为 99•9%，假阳性率为 0•14%(7)。 在这次审查中，有 748 个假阳性结果，是真阳性测试的六倍。 更重要的是，还有33名危重先心病婴儿未被确诊。 由于该疾病的低患病率和非常高的假阳性率，该测试的阳性预测值很低 (13%)。 高误报率支持在社区实施这些测试之前需要高质量的规范饱和数据。 如何解释此类信息存在不确定性，因为当前政策倾向于将单一截止 SpO2 值设置为进一步调查的阈值，例如超声心动图。 这可能是一种过于简单化的方法，因为它没有考虑研究人员预计健康新生儿会发生的氧饱和度正常波动。 将来自健康足月婴儿的高质量 SpO2 值作为比较基础可能会导致更准确地识别“有风险”的新生儿。

汽车座椅测试：

许多入住 NICU 的婴儿在出院前坐在汽车座椅上时会接受 90 分钟的连续 SpO2 记录。 该程序称为汽车座椅测试，旨在识别无法忍受坐在汽车座椅中导致的弯曲身体姿势的婴儿。 90 分钟的记录显示为 SpO2 值的频率直方图，因此临床医生可以识别出在氧饱和度过低的情况下花费过多时间的婴儿。 汽车座椅测试结果的解释在很大程度上是主观的。 通过将测试结果与健康婴儿的 SpO2 直方图进行比较，临床医生可以更客观地识别“通过”或“未通过”汽车座椅测试的婴儿。

氧饱和度直方图解释：

需要持续机械通气、持续气道正压或通过鼻塞输送氧气的纠正妊娠 37 周的早产儿通常会创建 SpO2 频率直方图，以帮助决定他们何时准备好拔管或从持续气道正压过渡。 目前没有高质量的 SpO2 规范数据来帮助定义评估 SpO2 直方图的标准，以确定婴儿是否准备好从呼吸支持过渡。

方法

研究设计：前瞻性、纵向、观察性研究。

研究中心：这项研究将在阿尔伯塔省卡尔加里市（海拔 1054 米）的 3 家地理位置不同的医院的产后病房进行：山麓医疗中心、洛基维尤综合医院和彼得-洛伊德医院。 卡尔加里每年大约有 18,000 名新生儿。

在不同高度进行的氧饱和度参考研究中，1500 米以下中心的出生后氧饱和度与海平面测量值没有显着差异。 因此，研究人员希望我们的结果适用于海拔低于 1500 米的所有中心。

作为这项研究的一部分，研究人员还在哥伦比亚波哥大对同一设计进行了试点研究。 波哥大海拔2625米。 初步研究将检查健康婴儿的氧饱和度模式在高海拔地区是否与在卡尔加里（海拔 1045 米）相同。

主题识别和注册：

调查人员将每天审查进入产房和产房的婴儿的电子健康记录，以确定潜在的受试者。 电子健康档案显示每位患者的年龄。 新生儿的年龄为 0 天。 在照顾母亲的工作人员确认她愿意就我们的研究与我们交谈后，当地的共同研究者将联系潜在受试者的母亲，以请求同意参加研究。 对于登记的婴儿，出生通知将附有标签，提醒公共卫生护士该婴儿是研究的一部分。 对于那些拒绝参加研究的父母，研究人员将请求允许对这些婴儿进行为期 8 周的随访，以确定急诊就诊和住院情况。 将这些婴儿的数据与研究中其他婴儿的数据进行比较将有助于我们发现招募中的偏差。

要收集的数据 胎龄、年龄（出生时数/天数）、性别、出生体重、倍数、分娩方式、B 组链球菌状态、胎膜破裂持续时间、分娩情况、绒毛膜羊膜炎、产妇病史和产科将从患者的电子和纸质健康记录中收集病史、产妇吸烟、妊娠糖尿病、妊娠高血压、产前超声结果、羊膜穿刺术/绒毛膜绒毛取样结果、阿普加评分、复苏细节和脐带血气结果。 将如下所述收集氧饱和度数据。

氧饱和度测量：

入组后，新生儿将使用 Masimo Radical 7 脉搏血氧仪测量血氧饱和度 90 分钟。 选择这种脉搏血氧仪是因为它对运动伪影有抵抗力，并且在低灌注状态下具有良好的性能 (1​​4,15)。 脉搏血氧计将设置为具有 8 秒平均时间的正常灵敏度，并将每 2 秒保存一次数据点。 将一个脉搏血氧仪探头放在右手腕上（导管前），另一个探头放在任一只脚上（导管后），从灌注指数的点开始连续测量 10 分钟，这是一种测量组织灌注和信号质量，是可以接受的 (>1.0)。 记录的初始阶段将在托儿所检查室的一名共同调查员的监督下进行，婴儿处于安静状态，以确保获得准确的读数。 每个婴儿的警觉状态将根据 March of Dimes 的“足月新生儿状态”描述 (16) 进行分类。

在完成 90 分钟的记录期间，婴儿的右手腕上仍附有一个脉搏血氧仪，将被送回给母亲。 在这 80 分钟内，调查人员将仅记录导管前饱和度，因为母亲将两个探头连接到婴儿身上会很不方便。

在出院后 2-3 天，由经过脉搏血氧仪使用培训的 PHN 将在公共卫生护士 (PHN) 诊所同时进行 15 分钟的导管前和导管后 SpO2 测量。

新生儿状态：

新生儿状态是一组以规则模式重复出现的特征行为和生理变化 (17)。 在每个新生儿状态下，心率、血流、脑电图和饱和度都会发生变化 (18-20)。 在氧饱和度记录期间识别新生儿状态可能有助于解释每个新生儿状态背景下的饱和度趋势，因此，它将在分析中得到控制。 要对婴儿的状态进行分类，将使用术语新生儿的“March of Dimes”状态（参考：March of dimes）（参见附录）。 尽管此方法尚未通过与电生理学研究的比较进行验证，但它执行起来简单快捷、无创且不需要复杂的设备。

录音时间：

血氧测定记录将在正常工作时间出院前每 12-24 小时进行一次，第一次记录发生在出生后 6 到 24 小时之间 (21)。 出生 6 小时之前不会进行记录，以完成向子宫外环境的正常过渡。 PHN 将在出院后 2 至 3 天在公共卫生诊所进行进一步的 SpO2 记录。 请注意，在卡尔加里，所有婴儿在出院后几天内都会接受公共卫生部门的例行跟进。

致盲：

将不透明的盖子盖在血氧计的显示屏上会遮盖脉搏血氧计读数。 灌注指数是衡量信号强度的指标，将保持可见状态，以便研究人员可以确保获得高质量的信号。 节拍音功能将关闭，高/低 SpO2 警报将静音，因为它们是氧饱和度的间接指标。 以这种方式，研究人员和工作人员将看不到氧饱和度读数。

新生儿状态评估的观察员间协议（March Of DIMES）：

在我们的研究中有多个研究者，统一定义新生儿状态很重要。 通过这种简单的评估方法，调查人员预计观察者之间的一致性会很高。 为了估计观察者间的变异性，每个地点的前 10 名婴儿（3 个地点总共 30 名婴儿）被招募到研究中，将由 2 名研究人员同时观察。 每项观察都将发生在记录的前 10 分钟内（在正常的新生儿护理室中），并将由研究人员独立记录在预印表格上。

观察者间的变异性将使用标称 kappa 统计数据和自举偏差校正 95% 置信区间来确定。 Kappa 值可以分类如下：低于零=差，0 到 0.20=轻微，0.21 到 0.4=一般，0.41 到 0.6=中等，0.61 到 0.8=相当好，0.81 到 1=几乎完美。 由于此评估的主要目的不是验证新生儿状态评估，而是了解观察结果的变异程度，研究人员选择了 30 名婴儿的便利样本。

数据管理：

数据自动记录并实时存储在脉搏血氧仪中。 在每次测量之前，共同研究者或公共卫生护士将在 SpO2 测量开始时在脉搏血氧计上记录日期和时间。 从脉搏血氧计下载记录的信息时，这将有助于将每位患者与其血氧测定数据相关联。

脉搏血氧仪为每个时间点存储 3 种不同类型的数据：氧饱和度、心率和包含有关记录质量信息的十六进制代码。 使用运行超级终端程序的研究笔记本电脑将数据从脉搏血氧仪导入 Microsoft Excel。 每个血氧计都可以在不超过其存储容量的情况下容纳所有测量值。 然而，血氧计下载将在收集后不久进行，以确保数据及时安全存储。

研究数据将使用在线研究数据库 REDCap（研究电子数据采集）进行收集和管理。1 REDCap 是一种基于网络的安全应用程序，旨在支持研究数据采集，提供：1) 用于验证数据的直观界面入口; 2) 用于跟踪数据操作和导出程序的审计跟踪； 3) 将无缝数据下载到通用统计包的自动导出程序； 4) 从外部来源导入数据的程序(22)。 识别信息将保存在研究活页夹中，不会输入 REDCap 数据库。

婴儿的随访：

婴儿将被跟踪至 8 周大，通过查看他们的电子健康记录，以确定死亡、需要重新入院或去过急诊室的人。 对于这些婴儿，调查人员将审查医院图表和电子健康记录，以确定所做的任何重要诊断。 调查人员还将审查在随访期间进行的任何超声心动图。 随后被发现患有先天性心脏病、呼吸系统疾病（先天性呼吸系统疾病/畸形）、血液恶液质或宫内/围产期获得性感染（基于临床特征或微生物学证据以及个人图表审查）的婴儿的数据将不会包含在列线图。 将对患有上述任何一种情况的婴儿进行单独分析，以确定他们的氧饱和度是否与健康婴儿不同。

样本量：

假设平均氧饱和度测量值在 0.25% 的误差范围内，并且根据公布的该人群中氧饱和度测量值的标准偏差估计值，研究人员认为标准偏差为 3.35。 这也将用于估计此类误差范围内的平均变异系数。 实际样本量计算为14。 然而，鉴于我们的主要目标是创建含氧饱和度百分位数的列线图，因此有必要招募更多的婴儿。 假设 10% 到 15% 的辍学率和 1-2% 的婴儿出院后因诊断出心脏病等而被排除在外的比率，研究人员计划招募 625 名婴儿以达到 500 名婴儿的最终样本量。

分析：

研究人员将分析导管后 SpO2 的趋势、SpO2 变异性以及该初始阶段导管前和导管后氧饱和度之间的差异。 “R 项目”统计计算包将在我们的一位合作调查员（Nettel-Agguire，博士统计学家）的监督下用于分析。 调查人员将提供人口特征的描述性统计数据。 分类变量将以比例和 95%CI 表示，而数值变量将视情况以平均值（标准差）或中位数（IQR）表示。

对于每个婴儿，将计算每个时间段（第 0 天、第 1 天、第 2 天等）的氧饱和度平均值以及 SD（标准差）和变异系数（SD/平均值）。 将计算这三个参数的样本均值和相应的置信区间。

研究人员将使用 LMS 方法（偏度-中值变异系数法）根据每天进行 SpO2 测量的个体平均值分别计算氧饱和度百分位数。

调查人员预计 SpO2 会随着时间的推移保持稳定。 为了评估这一点，至少在图形上，将对所有完整的个人资料进行功能数据分析 (FDA)。 FDA 为每个人的 SpO2 数据创建曲线图（通过样条曲线的统计惩罚拟合）。 因此，可以从具有相应 95% 置信带的所有受试者中得出平均概况或平均曲线。 这将分别针对第 0 天和第 1 天、第 2 天等进行。

将进行逻辑回归以评估氧饱和度的协变量、氧饱和度的变异性、胎龄、出生体重和性别，以评估死亡、严重疾病或再入院的 8 周结果。

研究的新颖性：

这项研究通过以下方式增加了这一领域：

1. 据我们所知，这是第一项让医疗团队、合作研究者和父母对所有登记婴儿的脉搏血氧仪读数不知情的研究。 对脉搏血氧仪读数视而不见可以消除潜在的重要偏差来源。

2. 以前的研究提供了单个时间点的单个氧饱和度值或多个时间点的单个氧饱和度值。 调查人员将在多个场合测量连续的氧饱和度。 这有两个主要的潜在优势：

   1. 调查人员将能够根据各个观察值构建最小值、平均值、标准偏差和变异系数的 SpO2 直方图
   2. 多次进行脉搏血氧饱和度测定将使我们能够识别和量化氧饱和度随时间的变化
3. 这项研究的独特之处在于其对“健康”的定义，这将取决于婴儿在 8 周大时的健康状况。 这种方法将使调查人员能够识别出出生时表现良好但随后被确定为“不健康”的婴儿。
4. PHN 记录的社区血氧饱和度是一种在不同时间点进行筛查的新概念，此时由于动脉导管通常在出生后 72 小时内闭合，因此更可能通过脉搏血氧仪检测到严重的先天性心脏病 (23) . 最近的一项系统评价表明，如果在 24 小时后进行 SpO2 测量，则假阳性率会降低 10 倍 (7)。
5. 导管前和导管后 SpO2 的测量可以提高检测临床不明显疾病的能力 (24)。

伦理：

伦理申请已提交给联合健康研究伦理委员会。 在将婴儿纳入研究之前，将获得知情同意。 在 NICU 中对新生儿使用脉搏血氧仪是常规的。 这是一个安全的程序，没有已知的有害影响。 由于脉搏血氧仪的常规使用目前不是产后、分娩和分娩病房的标准护理，因此让工作人员看不到脉搏血氧仪读数不会带来伦理挑战。 此外，让医护人员看不到 SpO2 读数可能会防止根据 SpO2 读数对婴儿的管理进行潜在的不当更改。