Tendenze della saturazione di ossigeno nei neonati a termine sani nei primi giorni di vita: lo studio "TOST"

SFONDO:

Il periodo neonatale è un momento di transizione dall'ambiente intrauterino a quello extrauterino. La saturazione arteriosa di ossigeno fetale prima della nascita è di circa il 65%. Entro pochi minuti dal parto e con l'inizio della respirazione, la saturazione di ossigeno del neonato si avvicina ai normali valori postnatali.

In pratica, la saturazione di ossigeno viene misurata in continuo utilizzando una sonda transcutanea collegata ad un pulsossimetro. La sonda illumina il tessuto locale e la vera saturazione di ossigeno viene stimata misurando le lunghezze d'onda della luce che non vengono assorbite. Questo metodo di misurazione della saturazione di ossigeno transcutanea (SpO2) fornisce una stima accurata della vera saturazione di ossigeno paragonabile alle misurazioni effettuate tramite co-ossimetria utilizzando sangue intero (1,2).

Descrizione del problema: i neonati sani non vengono sottoposti a monitoraggio di routine della saturazione di ossigeno. Pertanto, il team sanitario non sa se le fluttuazioni della saturazione dell'ossigeno siano un fenomeno normale. È importante avere una chiara comprensione delle tendenze della saturazione di ossigeno postnatale e della loro variabilità nei bambini sani per aiutare a identificare i bambini che richiedono ulteriori indagini o interventi, sia nell'unità di terapia intensiva neonatale (NICU) che nel nido "normale".

Identificare i neonati "a rischio":

Studi sulla saturazione di ossigeno in bambini apparentemente sani descrivono una saturazione di ossigeno postnatale del 95-98% nei primi giorni dopo la nascita (3-5). C'è un ulteriore piccolo aumento della SpO2 dal 2 al 3% nelle 72 ore successive alla chiusura del dotto arterioso. In questi studi, la saturazione di ossigeno al di sotto di un valore soglia ha richiesto ulteriori indagini e/o modifiche al trattamento. Uno studio ha accecato il team sanitario rispetto ai valori di saturazione dell'ossigeno solo in un piccolo sottogruppo dei pazienti reclutati (6). Questi studi definivano la saturazione di ossigeno "normale" in base al fatto che fosse stata scoperta una patologia significativa in ulteriori indagini. Impostando un valore soglia di SpO2 per determinare la necessità di ulteriori indagini o interventi e prendendo di mira selettivamente questo gruppo, i ricercatori hanno potenzialmente introdotto pregiudizi.

Spesso è difficile identificare clinicamente i bambini nelle prime fasi di malattie potenzialmente gravi come infezioni o cardiopatie congenite critiche. Tali bambini possono apparire bene per diversi giorni dopo la nascita e, pertanto, vengono dimessi a casa prima che possa essere fatta una diagnosi. In questi casi, c'è un serio rischio di un rapido deterioramento fuori dall'ospedale con conseguente ritorno del bambino al pronto soccorso con successiva riammissione in ospedale. Lo screening della saturazione dell'ossigeno prima della dimissione a casa dopo la nascita può aiutare a identificare i bambini di bell'aspetto che hanno una grave condizione di base. Per questi motivi, molti centri stanno adottando una politica che prevede l'esecuzione di misurazioni SpO2 di screening su tutti i neonati. Una recente revisione sistematica dello screening pulsossimetrico per la rilevazione di cardiopatie congenite critiche con 229421 neonati ha mostrato una sensibilità del 76•5%, una specificità del 99•9% e un tasso di falsi positivi dello 0•14%(7). In questa revisione ci sono stati 748 risultati falsi positivi, sei volte di più dei veri test positivi. Ancora più importante, 33 bambini con cardiopatia congenita critica non sono stati identificati. Il valore predittivo positivo per questo test era basso (13%) a causa della bassa prevalenza della malattia e dell'altissimo tasso di falsi positivi. L'alto tasso di falsi positivi supporta la necessità di dati di saturazione normativa di alta qualità prima di implementare questi test nella comunità. C'è incertezza su come interpretare tali informazioni poiché le politiche attuali tendono a fissare un singolo valore SpO2 cutoff come soglia per ulteriori indagini, come un ecocardiogramma. Questo potrebbe essere un approccio eccessivamente semplicistico in quanto non considera le normali fluttuazioni della saturazione di ossigeno che i ricercatori prevedono si verifichino nei neonati sani. Avere valori di SpO2 di alta qualità da neonati a termine sani come base per il confronto può portare a un'identificazione più accurata dei neonati "a rischio".

Test del seggiolino auto:

Molti bambini ricoverati in terapia intensiva neonatale vengono sottoposti a 90 minuti di registrazione continua della SpO2 mentre sono posizionati sul seggiolino dell'auto prima della dimissione a casa. La procedura, riferita a un test del seggiolino per auto, ha lo scopo di identificare i bambini che non sono in grado di tollerare la posizione del corpo flessa che risulta dallo stare seduti su un seggiolino per auto. La registrazione di 90 minuti viene presentata come un istogramma di frequenza dei valori di SpO2 in modo che il medico possa identificare i bambini che trascorrono una proporzione eccessiva di tempo con saturazioni di ossigeno troppo basse. L'interpretazione dei risultati dei test sui seggiolini auto è in gran parte soggettiva. Confrontando i risultati dei test con gli istogrammi SpO2 di bambini sani, il medico potrebbe identificare in modo più obiettivo i bambini che "superano" o "falliscono" un test del seggiolino auto.

Interpretazione dell'istogramma della saturazione dell'ossigeno:

I neonati prematuri a 37 settimane di gestazione corretta che necessitano di ventilazione meccanica continua, pressione positiva continua delle vie aeree o ossigeno erogato tramite cannule nasali dispongono abitualmente di istogrammi di frequenza SpO2 creati per aiutare a decidere quando sono pronti per l'estubazione o la transizione dalla pressione positiva continua delle vie aeree. Attualmente non ci sono dati normativi SpO2 di buona qualità che aiutino a definire i criteri per la valutazione degli istogrammi SpO2 per determinare se un bambino è pronto per la transizione dal supporto respiratorio.

METODI

DISEGNO DELLO STUDIO: studio prospettico, longitudinale, osservazionale.

CENTRO DI STUDIO: Questo studio sarà condotto nella città di Calgary, Alberta (altitudine 1054 metri) nei reparti postpartum di 3 ospedali geograficamente separati: Foothills Medical Center, Rocky View General Hospital e Peter-Lougheed Hospital. Calgary ha circa 18.000 nascite all'anno.

Negli studi di riferimento sulla saturazione dell'ossigeno condotti a diverse altitudini, le saturazioni postnatali dell'ossigeno nei centri al di sotto dei 1500 metri non erano significativamente diverse da quelle misurate al livello del mare. Pertanto, gli investigatori si aspettano che i nostri risultati siano applicabili a tutti i centri al di sotto dei 1500 metri di altitudine.

Come parte di questo studio, gli investigatori stanno anche conducendo uno studio pilota dello stesso progetto a Bogotà, in Colombia. Bogotà è ad un'altitudine di 2625 metri. Lo studio pilota esaminerà se i modelli di saturazione di ossigeno nei bambini sani sono gli stessi ad alta quota come a Calgary (altitudine 1045 metri).

IDENTIFICAZIONE DEL SOGGETTO E ISCRIZIONE:

Gli investigatori esamineranno quotidianamente le cartelle cliniche elettroniche per i bambini ricoverati nei reparti travaglio e parto per identificare potenziali soggetti. La cartella clinica elettronica mostra l'età di ogni paziente. I neonati sono identificati da un'età di 0 giorni. Dopo che il personale che si prende cura della madre ha confermato la sua disponibilità a parlare con noi in merito al nostro studio, un co-ricercatore locale contatterà la madre dei potenziali soggetti per richiedere il consenso per l'arruolamento nello studio. Per i neonati iscritti, l'avviso di nascita avrà un'etichetta allegata che avverte l'infermiere di sanità pubblica che il bambino fa parte dello studio. Per quei genitori che rifiutano di partecipare allo studio, gli investigatori richiederanno il permesso di seguire questi bambini per 8 settimane per identificare le visite di pronto soccorso e i ricoveri ospedalieri. Il confronto dei dati di questi bambini con i dati degli altri bambini nello studio ci aiuterà a rilevare i bias nel nostro reclutamento.

DATI DA RACCOLRE Età gestazionale, età (ore/giorni di vita), sesso, peso alla nascita, multipli, modalità di parto, stato degli streptococchi di gruppo B, durata della rottura delle membrane, presenza di travaglio, corioamnionite, anamnesi materna e ostetrica anamnesi, fumo materno, diabete gestazionale, ipertensione indotta dalla gravidanza, risultati dell'ecografia prenatale, risultati del campionamento dell'amniocentesi/villi coriali, punteggi di Apgar, dettagli sulla rianimazione e risultati dell'emogasanalisi del cordone ombelicale saranno raccolti dalla cartella clinica elettronica e cartacea del paziente. I dati sulla saturazione dell'ossigeno verranno raccolti come descritto di seguito.

MISURE DI SATURAZIONE DELL'OSSIGENO:

Una volta arruolati, i neonati avranno la saturazione di ossigeno misurata per 90 minuti utilizzando un pulsossimetro Masimo Radical 7. Questo pulsossimetro è stato scelto per la sua resistenza agli artefatti da movimento e per le buone prestazioni in stati di bassa perfusione (14,15). Il pulsossimetro verrà impostato per la sensibilità normale con un tempo medio di 8 secondi e salverà i punti dati ogni 2 secondi. Una sonda del pulsossimetro verrà posizionata sul polso destro (pre-duttale) e l'altra sonda verrà posizionata su entrambi i piedi (post duttale) per effettuare misurazioni continue per 10 minuti, a partire dal punto in cui l'indice di perfusione, una misura della perfusione tissutale e della qualità del segnale, è accettabile (>1,0). Questa fase iniziale di registrazione avverrà sotto la supervisione di un co-ricercatore nella sala d'esame della scuola materna con il bambino in uno stato di quiete per garantire l'acquisizione di letture accurate. Lo stato di allerta di ogni neonato sarà classificato in base alla descrizione degli "Stati del termine neonato" di March of Dimes (16).

Il bambino verrà restituito alla madre con un pulsossimetro ancora attaccato al polso destro per il completamento del periodo di registrazione di 90 minuti. Durante questo periodo di 80 minuti, gli investigatori registreranno solo la saturazione preduttale poiché sarà scomodo per la madre avere due sonde attaccate al bambino.

Altri 15 minuti di misurazioni simultanee di SpO2 pre e post-duttale verranno eseguiti nella clinica dell'infermiere di sanità pubblica (PHN) 2-3 giorni dopo la dimissione da un PHN addestrato all'uso della pulsossimetria.

STATO NEONATALE:

Lo stato neonatale è un gruppo di comportamenti caratteristici e cambiamenti fisiologici che ricorrono in uno schema regolare (17). Con ogni stato neonatale possono esserci cambiamenti nella frequenza cardiaca, nel flusso sanguigno, nei cambiamenti elettroencefalografici e di saturazione (18-20). L'identificazione dello stato neonatale durante la registrazione della saturazione dell'ossigeno può aiutare con l'interpretazione delle tendenze di saturazione con il contesto di ogni stato neonatale e, pertanto, sarà controllato nell'analisi. Per classificare lo stato del bambino, utilizzerà gli stati "March of Dimes" del termine neonato (Rif: March of dimes) (vedi appendice). Anche se questa metodica non è stata validata rispetto a studi elettrofisiologici, è semplice e veloce da eseguire, non invasiva e non richiede apparecchiature sofisticate.

TEMPI DI REGISTRAZIONE:

Le registrazioni dell'ossimetria verranno eseguite ogni 12-24 ore prima della dimissione durante il normale orario di lavoro, con la prima registrazione che si verifica tra 6 e 24 ore dopo la nascita (21). Le registrazioni non verranno eseguite prima delle 6 ore di età per consentire il completamento della normale transizione all'ambiente extrauterino. Un'ulteriore registrazione SpO2 verrà eseguita dal PHN 2 o 3 giorni dopo la dimissione nella clinica di sanità pubblica. Si noti che, a Calgary, tutti i bambini vengono regolarmente seguiti dalla sanità pubblica entro pochi giorni dalla dimissione.

ACCECAMENTO:

Le letture del pulsossimetro verranno oscurate fissando una copertura opaca sul display dell'ossimetro. L'indice di perfusione, una misura della forza del segnale, sarà lasciato visibile in modo che l'investigatore possa garantire che si ottenga un segnale di buona qualità. La funzione del tono battito per battito verrà disattivata e gli allarmi SpO2 alta/bassa verranno silenziati poiché sono indicatori indiretti della saturazione di ossigeno. In questo modo, gli investigatori e il personale saranno ciechi rispetto alle letture della saturazione dell'ossigeno.

ACCORDO INTER OSSERVATORE PER LA VALUTAZIONE DELLO STATO NEONATALE (MARZO DI DIMES):

Con più investigatori nel nostro studio, è importante definire lo stato neonatale in modo uniforme. Con questo semplice metodo di valutazione, gli investigatori si aspettano che l'accordo tra osservatori sarà elevato. Per stimare la variabilità inter-osservatore, i primi 10 neonati in ciascun sito (totale 30 neonati per 3 siti) che vengono reclutati nello studio saranno osservati contemporaneamente da 2 ricercatori. Ogni osservazione avverrà durante i primi 10 minuti di registrazione (nel normale asilo nido) e sarà registrata indipendentemente dagli investigatori su moduli prestampati.

La variabilità inter-osservatore sarà determinata utilizzando statistiche kappa nominali con intervalli di confidenza al 95% corretti per bias bootstrap. I valori Kappa possono essere classificati come segue: sotto zero=scarso, da zero a 0,20=scarso, da 0,21 a 0,4=discreto, da 0,41 a 0,6=moderato, da 0,61 a 0,8=sostanziale, da 0,81 a 1=quasi perfetto. Poiché lo scopo principale di questa valutazione non è convalidare la valutazione dello stato neonatale, ma comprendere il grado di variabilità tra le osservazioni, i ricercatori hanno scelto un campione di convenienza di 30 neonati.

GESTIONE DEI DATI:

I dati vengono registrati automaticamente e memorizzati nel pulsossimetro in tempo reale. Prima di ogni misurazione, il co-ricercatore o l'infermiere di sanità pubblica registrerà la data e l'ora sul pulsossimetro all'inizio delle misurazioni di SpO2. Ciò faciliterà il collegamento di ciascun paziente con i propri dati di ossimetria durante il download delle informazioni registrate dal pulsossimetro.

Il pulsossimetro memorizza 3 distinti tipi di dati per ogni punto temporale: saturazione di ossigeno, frequenza cardiaca e un codice esadecimale che contiene informazioni sulla qualità della registrazione. I dati verranno importati dal pulsossimetro a Microsoft Excel utilizzando un computer portatile di ricerca che esegue un programma iperterminale. Ogni saturimetro può contenere tutte le misurazioni senza superare la sua capacità di memorizzazione. Tuttavia, i download dell'ossimetro avverranno poco dopo la raccolta per garantire che i dati vengano archiviati in modo sicuro in modo tempestivo.

I dati dello studio saranno raccolti e gestiti utilizzando REDCap (Research Electronic Data Capture), un database di ricerca online.1 REDCap è un'applicazione web sicura progettata per supportare l'acquisizione dei dati per gli studi di ricerca, fornendo: 1) un'interfaccia intuitiva per i dati convalidati iscrizione; 2) audit trail per tracciare la manipolazione dei dati e le procedure di esportazione; 3) procedure di esportazione automatizzate per il download continuo dei dati in pacchetti statistici comuni; e 4) procedure per l'importazione di dati da fonti esterne(22) . Le informazioni identificative saranno conservate in un raccoglitore dello studio e non saranno inserite nel database REDCap.

FOLLOW-UP DEI NEONATI:

I bambini saranno seguiti fino a 8 settimane di età, rivedendo la loro cartella clinica elettronica, per identificare coloro che sono deceduti, hanno richiesto il riricovero in ospedale o hanno visitato il pronto soccorso. Per questi bambini, gli investigatori esamineranno le cartelle cliniche e le cartelle cliniche elettroniche per identificare eventuali diagnosi importanti che sono state fatte. Gli investigatori esamineranno anche eventuali ecocardiogrammi eseguiti durante il periodo di follow-up. I bambini successivamente trovati con diagnosi di cardiopatia congenita, malattia respiratoria (disturbi/malformazioni respiratorie congenite), discrasia ematica o infezione acquisita intrauterina/perinatale (sulla base di caratteristiche cliniche o prove microbiologiche insieme alla revisione della cartella clinica individuale) non avranno i loro dati inclusi in il nomogramma. I neonati con una qualsiasi delle condizioni di cui sopra verranno analizzati separatamente per determinare se la loro saturazione di ossigeno differisce da quella dei bambini sani.

MISURA DI PROVA:

Supponendo che la misurazione media della saturazione dell'ossigeno rientri in un margine di errore dello 0,25% e sulla base delle stime pubblicate delle deviazioni standard per le misurazioni della saturazione dell'ossigeno in questa popolazione, i ricercatori hanno considerato una deviazione standard di 3,35. Questo servirà anche per stimare il coefficiente medio di variazione all'interno di tale margine di errore. Il calcolo effettivo della dimensione del campione è 14. Tuttavia, dato il nostro obiettivo primario di creare un nomogramma con percentili di saturazione di ossigeno, è necessario arruolare un numero maggiore di bambini. Supponendo un tasso di abbandono del 10-15% e un tasso dell'1-2% di bambini esclusi dopo la dimissione a causa di diagnosi di malattie cardiache, ecc., i ricercatori prevedono di arruolare 625 bambini per raggiungere una dimensione finale del campione di 500 bambini.

ANALISI:

I ricercatori analizzeranno le tendenze della SpO2 post-duttale, la variabilità della SpO2 e le differenze tra le saturazioni di ossigeno pre e post-duttali per questa fase iniziale. Il pacchetto di calcolo statistico "progetto R" sarà utilizzato per analisi sotto la supervisione di uno dei nostri co-ricercatori (A Nettel-Agguire, statistico PhD). I ricercatori presenteranno statistiche descrittive per le caratteristiche della popolazione. Le variabili categoriche saranno presentate come proporzioni e IC 95%, mentre le variabili numeriche saranno presentate come media (deviazione standard) o mediana (IQR) a seconda dei casi.

Per ogni bambino, verranno calcolate le medie della saturazione di ossigeno insieme alla SD (deviazione standard) e al coefficiente di variazione (DS/media) per ciascun periodo di tempo (giorno 0, giorno 1, giorno 2, ecc.). Le medie campionarie di questi tre parametri saranno calcolate con i corrispondenti intervalli di confidenza.

Gli investigatori calcoleranno i percentili della saturazione dell'ossigeno utilizzando il metodo LMS (metodo del coefficiente di variazione della mediana dell'asimmetria) in base alle medie individuali separatamente per ogni giorno in cui sono state effettuate le misurazioni della SpO2.

Gli investigatori si aspettano che la SpO2 rimanga stabile nel tempo. Per valutare questo, almeno graficamente, verrà eseguita l'analisi dei dati funzionali (FDA) su tutti i profili individuali completi. La FDA crea un profilo di curva (tramite l'adattamento statistico penalizzato delle spline) per i dati SpO2 rispetto al tempo per ciascun individuo. Quindi un profilo medio o una curva media può essere derivato da tutti i soggetti con le corrispondenti bande di confidenza del 95%. Questo verrà fatto separatamente per il giorno 0 e il giorno 1, il giorno 2, ecc.

Verrà eseguita la regressione logistica per valutare le covariate della saturazione di ossigeno, la variabilità della saturazione di ossigeno, l'età gestazionale, il peso alla nascita e il sesso per gli esiti a 8 settimane di morte, malattia grave o riammissione in ospedale.

NOVITÀ DI STUDIO:

Questo studio aggiunge a questo campo nei seguenti modi:

1. A nostra conoscenza, questo è il primo studio che rende ciechi il team sanitario, i co-ricercatori e i genitori rispetto alle letture del pulsossimetro per tutti i bambini arruolati. L'accecamento delle letture del pulsossimetro rimuove una fonte potenzialmente importante di bias.

2. Studi precedenti hanno fornito un singolo valore di saturazione dell'ossigeno in un singolo momento o un singolo valore di saturazione dell'ossigeno in più punti temporali. Gli investigatori misureranno la saturazione continua dell'ossigeno in più occasioni. Questo ha 2 principali potenziali vantaggi:

   1. Gli investigatori saranno in grado di costruire istogrammi SpO2 del minimo, della media, della deviazione standard e del coefficiente di variazione dai singoli valori osservati
   2. L'esecuzione della pulsossimetria in più di un'occasione ci consentirà di identificare e quantificare i cambiamenti nella saturazione di ossigeno nel tempo
3. Questo studio è unico nella sua definizione di "sano" che sarà decisa dal benessere del bambino a 8 settimane di età. Questo approccio consentirà agli investigatori di identificare i bambini che sembravano sani alla nascita ma successivamente sono stati identificati come "non sani".
4. La registrazione della saturazione di ossigeno della comunità da parte del PHN è un nuovo concetto di screening in un momento diverso e in un momento in cui è più probabile che la cardiopatia congenita critica venga rilevata dalla pulsossimetria poiché il dotto arterioso normalmente si chiude entro 72 ore dalla nascita (23) . Una recente revisione sistematica ha dimostrato che il tasso di falsi positivi diminuisce di 10 volte se le misurazioni della SpO2 vengono effettuate dopo le 24 ore di età(7).
5. La misurazione della SpO2 pre e post duttale può aumentare la capacità di rilevare malattie non clinicamente evidenti (24).

ETICA:

Una domanda di etica è stata presentata al Conjoint Health Research Ethics Board. Il consenso informato sarà ottenuto prima dell'arruolamento dei bambini nello studio. L'uso della pulsossimetria con i neonati in terapia intensiva neonatale è di routine. È una procedura sicura senza effetti dannosi noti. Poiché l'uso di routine della pulsossimetria non è attualmente uno standard di cura nei reparti postpartum, travaglio e parto, rendere cieco il personale rispetto alle letture del pulsossimetro non presenta sfide etiche. Inoltre, accecare il personale sanitario rispetto alle letture di SpO2 può prevenire modifiche potenzialmente inappropriate alla gestione di un neonato basate sulle letture di SpO2.