帝王切開における局所トラネキサム酸 (TXACS)

1.1 背景

妊産婦出血は、世界中の妊産婦死亡率と罹患率の重大な原因です。 1000ml を超える失血を伴う分娩後出血 (PPH) の発生率は、世界の出生の 10.5% に影響を与えると推定されています。 これは、生殖年齢層の 1,400 万人の女性が毎年、出産時に重度の失血の合併症に苦しんでいることを意味します。 致死率は約 1% と低いものの、PPH の結果としての非致死的な健康転帰は不明のままであり、これは失血に対する患者の耐性のかなりのばらつきによってさらに悪化します。

確かに、すべての出産者が妊娠中に同様の出血リスクを経験するわけではありません。 しかし、少量の失血でさえ、特に貧血や心臓病などの既往症のある分娩者の場合、母体の健康に有害な影響を与える可能性があることを考慮することが重要です. 妊産婦の健康を改善し、2015 年までに妊産婦死亡率を 75% 削減するという国連の第 5 ミレニアム開発目標に沿って、この地球規模の問題に対処するための措置を最優先事項とする必要があります。

帝王切開を受ける分娩者は、経膣分娩を行う分娩者と比較して、より多くの失血を経験します。 最近の研究では、経膣分娩の平均失血量は 254ml ～ 304ml、帝王切開分娩の平均失血量は 500ml ～ 592ml であることが報告されています。 PPH のリスクと原因を特定し、PPH が妊産婦の死亡率と罹患率に大きく寄与していることを認識することは、出血のリスクのある分娩者を早期に特定するための努力を促すために重要です。 しかし、現代の産科の進歩にもかかわらず、PPH は発展途上国だけでなく、リソースが豊富で医療施設が優れている国、そしておそらく PPH の管理のためのより効率的なプロトコルが存在する国でも重大な問題のままです。母体の健康を改善するために、PPHのより効果的な予防と治療のための新しい方法を探求する必要があります.

1.2 調査エージェントと作用機序

組織プラスミンおよびプラスミノーゲン阻害剤であるトラネキサム酸は、広く使用されている薬であり、さまざまな外科専門分野で失血を減らす効果が示されています。 プラスミノーゲンのリジン結合部位を可逆的にブロックし、プラスミンへの活性化を防止することによって作用します。 これにより、線維素溶解プロセスが阻害され、血栓の形成に必要な重合フィブリンの分解が防止されます。

この研究では、治験責任医師らは、外科的止血を助け、失血を減らすための血液保存戦略の一環として、帝王切開を受ける出血のリスクが中程度から高い産婦に手術中に局所トラネキサム酸を予防投与することを提案しました。 トラネキサム酸のこの比較的単純で投与しやすい経路は、組織損傷部位で局所的な線維素溶解プロセスを阻害すると仮定されています。 帝王切開での出血は、外科的切開部位、血管損傷、および子宮内の胎盤分離部位から発生する可能性があります。 研究者らは、これらの部位に局所的にトラネキサム酸を適用することにより、失血の減少が達成され、PPHの発生を防ぎ、輸血のリスクを減らすのに役立つと仮定しています.

1.3 現在までの臨床データ

過去にいくつかの体系的なレビューが実施されており、外傷、心臓、脊椎、および関節形成術におけるトラネキサム酸の全身および局所の使用は、ほとんどが良好な結果を示しています. しかし、産科患者におけるトラネキサム酸の使用に関するエビデンスは依然として限られています。 PPH を予防するためのトラネキサム酸に関する 2010 年のコクラン レビューでは、この分野でのエビデンスの乏しい状態が確認されています。 EXADELI（DELIvery 出血の治療における EXAcyl）研究では、より多くの PPH を発症した女性に高用量のトラネキサム酸（1 時間に 4g、続いて 1g/h）を投与した治療群で 6 時間後の出血量の中央値が減少したことが示されています。経腟分娩後2時間以内に800ml以上。 また、経膣分娩と帝王切開分娩の両方における PPH の治療における全身性トラネキサム酸の使用を調査するために現在進行中の大規模な国際多施設無作為対照試験 (WOMAN 試験) もあり、その結果が待ち望まれています。

これらの研究は両方とも、診断が行われた後の PPH の治療のための全身トラネキサム酸の使用を調査しました。 しかし、帝王切開分娩中の患者の出血を減らし、手術中の外科的止血を助けるために、トラネキサム酸の局所投与を予防的に使用することを調査した研究はありません。

1.4 用量の根拠

出血を抑えるのに必要な局所トラネキサム酸の最適用量は不明です。 外用トラネキサム酸に関するコクラン レビューによると、2612 人の患者を対象とした 29 の研究を分析した後、外用トラネキサム酸により失血が全体で 29% 減少しました。 これらの試験で使用されたトラネキサム酸の濃度は、0.7 mg/ml から 100 mg/ml の生理食塩水でした。

この研究で使用された局所トラネキサム酸の用量は、総膝関節置換術における局所トラネキサム酸の使用に関するシステミックレビューとメタアナリシスの所見に基づいて選択されました。 これは、2014 年の股関節および膝関節形成術における局所トラネキサム酸の最近のレビューによって裏付けられており、用量の増加に伴い失血と輸血が大幅に減少することが示唆されています。 研究者はトラネキサム酸の 20ml 溶液 2g を 100ml の生理食塩水 0.9% で希釈して使用し、局所トラネキサム酸の濃度 16.7mg/ml の生理食塩水を生成し、トラネキサム酸のこの濃度は 25%既存の臨床データに基づく出血の減少。

1.5 適応外投与経路

トラネキサム酸は、一般的に経口または静脈注射で処方されます。 全身投与された場合でも良好な安全性プロファイルがあり、局所経路に関連する副作用は、薬物の全身吸収が減少するため、標準的な投与経路と比較して少ないと仮定されています. さらに、局所トラネキサム酸はすでに多くの国で臨床現場で使用されており、その有効性と安全性を証明する多くの体系的なレビューがあります. この薬の適応外投与経路の承認は、この試験の開始前に、国家医薬品管理局およびマレーシア保健省から取得されています。

1.6 潜在的なリスク

トラネキサム酸には、十分に文書化された安全性プロファイルがあります。 全身投与（経口または静脈内投与）した場合の悪影響は、表 1 に詳述されています。

表1：トラネキサム酸の全身への悪影響

一般的 (10 人に 1 人のユーザーに影響する可能性があります) • 胃と腸への影響: 吐き気、嘔吐、下痢 (特に経口経路)

まれ (1000 人のユーザーに 1 ～ 10 人に影響する可能性があります)

• 皮膚への影響: 発疹

まれ（利用可能なデータからは頻度がわからない）

• 血液系への影響：低血圧を伴う倦怠感（特に急速に静脈内注射した場合）、動脈または静脈血栓症
• 神経系への影響：痙攣（高用量のトラネキサム酸の静脈内投与による誤用の場合）
• 目への影響：色覚障害を含む視覚障害
• 免疫系への影響：アレルギー反応

(より包括的なリストについては、製品情報リーフレットを参照してください。)

トラネキサム酸の局所投与は、全身投与と比較した場合、局所投与は出血を制御する上で同等の臨床的利点を提供すると同時に、潜在的な副作用を引き起こすという点でより安全であると研究者が仮説を立てているため、選択されています。 出血部位での薬物のより的を絞った作用と局所トラネキサム酸の全身吸収の減少の利点は、副作用がまれである可能性が高く、以下にリストされているように関連するものであることを意味します。

表 2: トラネキサム酸の外用の潜在的な悪影響

• 血液系への影響：動脈または静脈の血栓症
• 免疫系への影響：アレルギー反応

トラネキサム酸は理論的には血栓塞栓症のリスクを高める可能性がありますが、表 3 に示すように、2007 年のトラネキサム酸の静脈内投与によるシステマティック レビューでは、血栓塞栓症のリスクが統計的に有意に増加することは示されませんでした。

表3：トラネキサム酸の効果

イベント 相対リスク (95% CI) 心筋梗塞 0.96 (0.48-1.90) ストローク 1.25 (0.47-3.31) 深部静脈血栓症 0.77 (0.37-1.61) 腎不全 0.73 (0.16-3.32)

したがって、研究者は、局所トラネキサム酸が研究対象に与える副作用は最小限である可能性が高いと結論付けました.

1.7 潜在的な利点

全身投与よりもトラネキサム酸の局所使用の重要な利点には、使いやすさ、出血部位での薬物の標的とされた直接作用、全身合併症の減少、薬物が分娩後にのみ投与されるため、胎児循環に入るリスクがないことが含まれます。薬物の全身吸収が重要である可能性が低いため、母親と母乳で育てられた赤ちゃんへの薬物の悪影響を軽減します。 理想的には、血清トラネキサム酸も測定し、これらを同じ用量の薬物を全身投与した後のレベルと比較する必要がありますが、コストとリソースの制限により、これは行われませんでした.

研究者らの研究が効果的であることが判明した場合、帝王切開での出血のリスクが中程度から高い母親にとって、手術での失血や出血に伴う合併症が減少するため、健康上の利点が得られる可能性があります。 局所トラネキサム酸の使用は、これらの患者グループの日常的な日常使用に組み込むことができ、シンプルで安価で副作用が最小限であるため、リソースが限られている病院でも簡単に実施できます。 出血の減少と外科的止血の改善は、手術時間の短縮、輸血のリスクの軽減、患者の転帰の改善、医療費の節約にもつながります。

1.8 被験者の募集とスクリーニング

帝王切開が予定されていて、選択基準に記載されているように出血のリスクが高い分娩者は、スクリーニングのために調査チームに紹介されます。 すべての包含および除外基準を満たし、適切な説明の後に研究への参加に同意する被験者が採用されます。

この研究に参加する前に、すべての患者から書面によるインフォームドコンセントが得られます。 治験責任医師は、この研究の性質、その目的、処置および処置群への無作為割付の可能性、実験的な研究の側面、関与する手順、考えられるリスク、合理的な理由について、すべての被験者に詳細に通知するものとします。予想される利益と予想される期間、関与する被験者のおおよその数とその責任。 同意は自発的に得られ、この研究への参加を拒否しても、患者のその後の治療または治療する医師との関係には影響しません。

出生前のフォローアップ中に出血のリスクが中程度から高いと特定された分娩者には、可能な限り事前情報が提供されます。 これには、試験の簡単な要約と、出産前クリニックで入手できる患者情報シートが含まれます。 待機的手術が計画されているすべての分娩者は、手術の1日前に術前評価中に募集されます。

研究の適格基準を満たす緊急手術が予定されている分娩者は、帝王切開の決定が下され次第、産科チームの同意を得てアプローチされます。 患者情報シートが提供され、研究について彼女と話し合い、書面によるインフォームドコンセントが得られます。 帝王切開のタイミングが母体および/または胎児の転帰を決定する上で重要な手術の緊急の適応がある分娩者は、研究に参加するための適切なインフォームドコンセントを与えるのに十分な時間がないため、採用されません。

既存の病気による精神状態の変化の結果として、適切な同意を与える能力がないと見なされる患者、激しい痛みまたは与えられた薬の副作用に苦しんでいる患者は、試験から除外されます。

1.9 被験者の撤回

安全上の懸念がある場合、または募集プロセス（ 疾患の進行、トラネキサム酸の使用に対する新たな禁忌、または計画された手術に変更があり、患者が選択基準および除外基準を満たさなくなる可能性がある場合)。

試験に登録された患者は、同意を撤回し、いつでも参加を中止することができます。罰則や他の方法で受ける資格のある利益を失うことはありません。その後の治療や治療担当医師との関係に影響はありません。 治験責任医師は、被験者が治験からの撤回の理由を明らかにすることを拒否しない限り、文書化の目的で被験者の同意撤回の理由を文書化しようとします。これにより、被験者の決定が尊重されます。

被験者の同意が撤回された場合、治験責任医師は、治験のすべての構成要素からの離脱を希望するのか、それとも追跡データ収集活動の継続を許可するのか、および追跡安全性データを取得することの重要性を被験者に明確にします。主題が説明されます。 被験者の離脱時点までにすでに収集されたすべてのデータは保持および分析され、離脱した被験者から、記載されている被験者のフォローアップ期間の終わりまでのフォローアップ安全性データを記録する許可を得る試みも行われます。プロトコルで。

1.10 ランダム化の方法

試験に採用された患者は、2 つの治療グループに無作為に割り付けられます。 TXA グループ (滅菌塩化ナトリウム 0.9% 溶液 100ml に希釈した 20ml 溶液中のトラネキサム酸 2g) またはコントロール群 (滅菌塩化ナトリウム 0.9% 溶液 120ml) をソフトウェア Research Randomizer (www.randomizer.org) を使用して それぞれグループA、グループBと呼びます。 このランダムな割り当ては、研究への患者の募集の順序に対応する番号が付けられた封印された封筒に保管されます。

1.11 研究手順

1. 治験責任医師は、この試験の開始前に、トラネキサム酸の適応外投与経路について、国家医薬品管理局およびマレーシア保健省に特別な許可を申請します。
2. 倫理の承認は、マレーシア研究倫理委員会から取得されます。
3. 包含および除外基準を満たす患者は、研究に募集されます。
4. 書面によるインフォームド コンセントが得られ、患者は無作為に 2 つのグループに分けられます。
5. 帝王切開中の出血の患者の危険因子が評価され、文書化されます。
6. 同じ外科チームが帝王切開を行い、地元の慣行に従って患者に麻酔をかけた後、同様の方法で手術を行います。 局所麻酔を受けた患者のみが研究に含まれます。 全身麻酔が予定されている患者は募集されず、募集後にさまざまな理由で全身麻酔への変更が必要になった患者（例： 研究療法が研究から脱落する場合、投与前に局所麻酔の失敗、手術の長期化、母体の要求）、および脱落の理由を症例報告書（CRF）に明確に文書化する必要があります。
7. 研究療法は、赤ちゃんと胎盤の出産後にのみ投与されます。 主治医は、最初に子宮の外科的切開の両端にクランプを適用して、初期止血を確保しようとする必要があります。 胎盤を完全に取り除き、2 枚のガーゼを使用して、子宮の上部と下部 (切開部位の上下) から受胎の残骸を完全に排出し、残骸が胎盤床に付着していないことを確認します。 次に、治験薬を含む溶液を、滅菌済みの 20ml 注射器を使用してガリポットから注射する必要があります。 胎盤床上の腔に溶液を噴霧することによって手術を行う外科医によって特定されるように、60mlの溶液が胎盤床に局所的に適用される。 さらに30mlの溶液を切開創に塗布します。 その後、外科医は通常の方法で子宮の最初の層を閉じます。 最初の層を閉じた後、修復された切開部を腹部パックで乾燥させます。 研究薬溶液の残りのサンプルを適用する前に、アクティブな噴出血管を固定します。 外科医が、活動中の血管ブリーダーが存在しないことを確認したら、さらに 30ml の治験薬溶液を、同様の方法で閉じた切開創に局所的に適用します。 手術の残りの部分は、通常の練習に従って実行されます。
8. 手術の最後に、手術中の失血は循環看護師と担当の麻酔科医によって記録されます。 吸引ボトルからの失血量が測定され、血液に浸したすべてのガーゼとドレープが高感度の体重計 (最大 0.01g の精度) を使用して計量され、総失血量が CRF に記録されます。 手術中に異なる吸引カテーテルを使用することにより、羊水の損失と実際の失血を区別するように注意が払われます。

9. 術中の失血量は、次の式を使用して計算されます。

   術中総失血量 (ml) = i. 吸引ボトルで測定された血液量 ｉｉ． プラス (+) 血液に浸したすべてのガーゼとドレープの湿重量 iii. 血液が染み込んだすべてのガーゼとドレープの乾燥重量をマイナス (-) (1 グラムの血液が 1 ml の血液に相当すると仮定)

10. ヘマトクリット値は、ベースライン時 (帝王切開前) および手術後 6 時間でモニターされます。
11. ヘモグロビンが 70g/dl 未満の被験者、または貧血の臨床症状がある被験者は輸血されます。 手術中および手術後の最初の 24 時間に輸血されたすべての血液製剤が記録されます。
12. 出産時の通常の5単位のオキシトシンボーラスに加えて、追加の子宮収縮薬の使用と、その後の6時間にわたる40単位のオキシトシンの維持は、CRFに記録されます。
13. 大量出血があり、主治医の判断に基づいて全身性抗線溶薬の使用が有益と思われる患者には、トラネキサム酸の静脈内投与またはその他の抗線溶薬を臨床的要件に応じて投与することができ、投与した薬剤の種類と投与量を CRF に記録する必要があります。 .
14. 患者は退院時まで追跡され、入院期間が比較されます。 出血の結果としての帝王切開後の合併症率（イベント数） 再開腹術、子宮摘出術、内腸骨動脈結紮術、塞栓術）および死亡率も、両方の患者群で比較されます。
15. 局所トラネキサム酸の使用に関連する可能性のある重篤な有害事象 (SAR) (例: 心筋梗塞、脳卒中、肺塞栓症、深部静脈血栓症などのアレルギー反応や血栓性イベント）は、退院時まで主治医によって綿密に監視されます。 主任研究者は、そのような出来事について直ちに通知され、患者はさらなる管理のために医療および集中治療室に紹介されます。 SAR に関するレポートは、関係当局に提出されます。
16. 被験者は、帝王切開後30日まで、退院後電話または電子メールで追跡され、患者または一次チームによって研究者に知らされた有害事象はCRFに記録されます。

1.12 統計計画

サンプル サイズの計算は、検出力とサンプル サイズの計算バージョン 3.0 2009 年 1 月を使用して行われました。

下部帝王切開で予想される平均出血量は、約 600 ± 187ml と推定されています.5 トラネキサム酸の局所使用により、出血量が 25% 減少すると予測されています。 この研究では、検出力が 90% で有意水準が 0.05 であると仮定すると、アームあたり 36 人の患者のサンプル サイズが必要になります。 脱落率は 20% と予測されるため、合計 84 人の患者が登録され、研究の各アームには 42 人の患者が登録されます。

すべてのデータは CRF に収集されます。 データは、Windows バージョン 19 用の社会科学 (SPSS) プログラムの統計パッケージを使用してキー入力されます。 投与されたすべての被験者がデータ分析に含まれます。 収集されたデータは、その配布についてさらに評価されます。 独立したスチューデント t 検定を使用して、連続的な数値およびパラメトリック データ (測定された総失血量、両方のグループのヘマトクリットの傾向など) を分析します。 ノンパラメトリック数値データは、Mann Whitney-U 検定を使用して分析されます。それ以外の場合、収集されたカテゴリ データは、カイ 2 乗検定を使用してテストされます (例: 出血の危険因子、輸血の必要性など）を必要に応じて。