Ácido tranexámico tópico en cesárea (TXACS)

1.1 ANTECEDENTES

La hemorragia materna es una causa importante de mortalidad y morbilidad materna en todo el mundo. Se estima que la incidencia de hemorragia posparto (HPP) con pérdida de sangre superior a 1000 ml afecta al 10,5 % de los nacidos vivos en todo el mundo. Esto se traduce en un asombroso número de 14 millones de mujeres en el grupo de edad reproductiva que sufren complicaciones de pérdida severa de sangre durante el parto cada año. Si bien la tasa de letalidad es baja, alrededor del 1%, los resultados de salud no fatales como resultado de la HPP aún se desconocen y esto se ve agravado por la considerable variabilidad en la tolerancia de los pacientes a la pérdida de sangre.

Ciertamente, no todas las parturientas experimentan riesgos similares de sangrado durante el embarazo. Sin embargo, es importante considerar que incluso pequeñas cantidades de sangre perdida pueden tener un efecto perjudicial en la salud materna, especialmente en parturientas con condiciones médicas preexistentes como anemia o enfermedad cardíaca. Las medidas destinadas a abordar este problema mundial deben recibir la máxima prioridad en consonancia con el quinto objetivo de desarrollo del milenio de las Naciones Unidas de mejorar la salud materna y reducir la tasa de mortalidad materna en un 75% para el año 2015.

Las parturientas que se someten a una cesárea experimentan una mayor pérdida de sangre en comparación con sus contrapartes que dan a luz por vía vaginal. Estudios recientes informaron una pérdida de sangre promedio de 254 ml a 304 ml para partos vaginales y de 500 ml a 592 ml para partos por cesárea. Identificar los riesgos y las causas de la HPP y reconocer que la HPP es un contribuyente significativo a la mortalidad y morbilidad maternas es importante para fomentar los esfuerzos para la identificación temprana de las parturientas en riesgo de sangrado. Sin embargo, a pesar de los avances en la obstetricia moderna, la HPP sigue siendo un problema importante no solo en el mundo en desarrollo, sino también en países con grandes recursos y mejores instalaciones médicas y, presumiblemente, donde existen protocolos más eficientes para el manejo de la HPP. Obviamente, esto indica la necesidad de explorar métodos más nuevos para una prevención y tratamiento más efectivos de la HPP en la búsqueda de mejorar la salud materna.

1.2 AGENTE INVESTIGADOR Y MECANISMO DE ACCIÓN

El ácido tranexámico, un inhibidor de la plasmina tisular y del plasminógeno, es un fármaco ampliamente utilizado que ha mostrado beneficios en la reducción de la pérdida de sangre en diversas especialidades quirúrgicas. Actúa bloqueando reversiblemente los sitios de unión de lisina del plasminógeno y evitando su activación a plasmina. Esto inhibe el proceso fibrinolítico y evita la descomposición de la fibrina polimerizada, que es necesaria para que se forme el coágulo de sangre.

En este estudio, los investigadores propusieron el uso de la administración profiláctica de ácido tranexámico tópico administrado intraoperatoriamente a parturientas con riesgo moderado a alto de sangrado que se someten a cesáreas, como parte de la estrategia de conservación de sangre para ayudar a la hemostasia quirúrgica y reducir la pérdida de sangre. Se postula que esta ruta relativamente simple y fácil de administrar del ácido tranexámico inhibe el proceso fibrinolítico local en el sitio de la lesión tisular. El sangrado en la cesárea puede ocurrir en el sitio de la incisión quirúrgica, en las lesiones de los vasos y en el sitio de separación de la placenta en el útero. Los investigadores postulan que mediante la aplicación local de ácido tranexámico en estos sitios, se puede lograr una reducción de la pérdida de sangre y, por lo tanto, ayudar a prevenir la aparición de HPP y reducir el riesgo de transfusión de sangre.

1.3 DATOS CLÍNICOS HASTA LA FECHA

Se han realizado algunas revisiones sistemáticas en el pasado y el uso de ácido tranexámico sistémico y tópico en cirugías traumatológicas, cardíacas, de columna y de artroplastia ha mostrado en su mayoría resultados favorables. Sin embargo, la evidencia del uso de ácido tranexámico en pacientes obstétricas sigue siendo limitada. Una revisión Cochrane de 2010 sobre el ácido tranexámico para prevenir la HPP confirma el estado deficiente de la evidencia en esta área. El estudio EXADELI (EXAcyl en el tratamiento de la hemorragia DELIvery) muestra una reducción en la pérdida de sangre media después de 6 horas en el grupo de tratamiento que recibió una dosis alta de ácido tranexámico (4 g en 1 h seguido de 1 g/h) en mujeres que desarrollan HPP de más de 800 ml dentro de las 2 horas posteriores al parto vaginal. También hay un gran ensayo controlado aleatorio multicéntrico internacional actualmente en curso para investigar el uso de ácido tranexámico sistémico en el tratamiento de la HPP en partos vaginales y por cesárea (ensayo WOMAN) y se espera su resultado con impaciencia.

Ambos estudios exploraron el uso de ácido tranexámico sistémico para el tratamiento de la HPP una vez realizado el diagnóstico. Sin embargo, ningún estudio ha explorado el uso de ácido tranexámico tópico administrado de manera profiláctica para reducir el sangrado en pacientes que se someten a partos por cesárea y para ayudar a la hemostasia quirúrgica intraoperatoria.

1.4 FUNDAMENTO DE LA DOSIS

Se desconoce la dosis óptima de ácido tranexámico tópico requerida para reducir el sangrado. Según la revisión Cochrane sobre el ácido tranexámico tópico, hubo una reducción general del 29 % de la pérdida de sangre con ácido tranexámico tópico después de analizar 29 estudios en los que participaron 2612 pacientes. La concentración de ácido tranexámico utilizada en estos ensayos osciló entre 0,7 mg/ml y 100 mg/ml de solución salina.

La dosis de ácido tranexámico tópico utilizada en este estudio se seleccionó en función de los resultados de una revisión sistémica y un metanálisis sobre el uso de ácido tranexámico tópico en reemplazos totales de rodilla que demostraron que una dosis > 2 g reduce significativamente los requisitos de transfusión. Esto está respaldado por una revisión reciente del ácido tranexámico tópico en la artroplastia de cadera y rodilla en 2014 que sugiere mayores reducciones en la pérdida de sangre y la transfusión con el aumento de la dosis. Los investigadores utilizarán 2 g en 20 ml de solución de ácido tranexámico diluido con 100 ml de solución salina normal al 0,9 %, lo que arroja una concentración de 16,7 mg/ml de solución salina de ácido tranexámico tópico y se postula que esta concentración de ácido tranexámico debería resultar en un 25 % reducción del sangrado en base a los datos clínicos existentes.

1.5 VÍA DE ADMINISTRACIÓN FUERA DE LA ETIQUETA

El ácido tranexámico se prescribe comúnmente en forma oral o intravenosa. Tiene un buen perfil de seguridad incluso cuando se administra por vía sistémica y se postula que los efectos adversos relacionados con la vía tópica son menores en comparación con la vía de administración estándar debido a la reducción de la absorción sistémica del fármaco. Además, el ácido tranexámico tópico ya se utiliza en la práctica clínica en muchos países y existen numerosas revisiones sistemáticas que avalan su eficacia y seguridad. La aprobación para la vía de administración no indicada en la etiqueta de este fármaco se obtuvo de la Oficina Nacional de Control Farmacéutico y del Ministerio de Salud de Malasia antes del comienzo de este ensayo.

1.6 RIESGOS POTENCIALES

El ácido tranexámico tiene un perfil de seguridad bien documentado. Cuando se administra por vía sistémica (oral o intravenosa), los efectos adversos se detallan en la Tabla 1.

Tabla 1: Efectos adversos del ácido tranexámico sistémico

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 usuarios) • Efectos en el estómago y los intestinos: náuseas, vómitos, diarrea (especialmente por vía oral)

Poco frecuentes (pueden afectar de 1 a 10 de cada 1000 usuarios)

• Efectos en la piel: erupción

Raros (frecuencia no conocida a partir de los datos disponibles)

• Efectos sobre el sistema hematológico: malestar con hipotensión (especialmente si se inyecta demasiado rápido por vía intravenosa), trombosis arterial o venosa
• Efectos sobre el sistema nervioso: convulsiones (en casos de mal uso donde se administran altas dosis de ácido tranexámico intravenoso)
• Efectos en los ojos: alteraciones de la visión, incluida la alteración de la visión del color
• Efectos sobre el sistema inmunológico: reacciones alérgicas

(Para obtener una lista más completa, consulte los folletos de información del producto).

Se elige la vía tópica del ácido tranexámico porque los investigadores plantean la hipótesis de que la administración tópica, en comparación con las vías sistémicas, ofrecería beneficios clínicos comparables en el control de la hemorragia, pero al mismo tiempo sería más segura en términos de causar efectos adversos potenciales. La ventaja de una acción más específica del fármaco en el sitio de la hemorragia y la reducción de la absorción sistémica del ácido tranexámico tópico significará que es probable que los efectos adversos sean raros y que los que son relevantes se enumeran a continuación:

Tabla 2: Posibles efectos adversos del ácido tranexámico tópico

• Efectos sobre el sistema hematológico: trombosis arterial o venosa
• Efectos sobre el sistema inmunológico: reacciones alérgicas

Aunque el ácido tranexámico teóricamente puede aumentar el riesgo de eventos tromboembólicos, la revisión sistemática del fármaco en 2007 cuando se administró por vía intravenosa no demostró ningún aumento estadísticamente significativo en los riesgos de eventos tromboembólicos, como se muestra en la Tabla 3.

Tabla 3: Efectos del ácido tranexámico

Eventos Riesgo relativo (IC 95%) Infarto de miocardio 0,96 (0,48-1,90) Carrera 1,25 (0,47-3,31) Trombosis venosa profunda 0,77 (0,37-1,61) Insuficiencia renal 0,73 (0,16-3,32)

Por lo tanto, los investigadores concluyeron que es probable que el ácido tranexámico tópico tenga efectos secundarios mínimos en los sujetos del estudio.

1.7 BENEFICIOS POTENCIALES

Las ventajas significativas de usar ácido tranexámico tópico sobre la administración sistémica incluirían la facilidad de uso, la acción directa dirigida del fármaco en el sitio del sangrado con reducción de las complicaciones sistémicas, sin riesgo de que el fármaco ingrese a la circulación fetal ya que el fármaco se administra solo después del parto. del bebé y la placenta, y efectos adversos reducidos del fármaco en la madre y el bebé amamantado, ya que es poco probable que la absorción sistémica del fármaco sea significativa. Idealmente, también deberíamos medir el ácido tranexámico sérico y compararlo con los niveles después de la administración sistémica de la misma dosis del fármaco, pero esto no se hizo debido a la limitación de costos y recursos.

Si se determina que es efectivo, el estudio de los investigadores tiene beneficios potenciales para la salud de las madres con riesgos moderados a altos de sangrado en las cesáreas al reducir la pérdida de sangre en la cirugía y también las complicaciones asociadas con el sangrado. El uso de ácido tranexámico tópico se puede incorporar a la rutina diaria de estos grupos de pacientes y esta práctica se puede implementar fácilmente incluso en hospitales con recursos limitados, ya que es simple, económico y tiene efectos adversos mínimos. La reducción del sangrado y una mejor hemostasia quirúrgica también pueden traducirse en un tiempo de operación más corto, menores riesgos de transfusión de sangre, mejores resultados para el paciente y ahorros en el costo de la atención médica.

1.8 RECLUTAMIENTO Y SELECCIÓN DE SUJETOS

Las parturientas programadas para cesáreas y que tienen un mayor riesgo de sangrado según lo establecido en los criterios de inclusión serían remitidas al equipo de investigación para la detección. Se reclutarán sujetos que cumplan con todos los criterios de inclusión y exclusión y que consientan en participar en el estudio después de una explicación adecuada.

Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de cada paciente antes de participar en este estudio. El investigador informará a cada sujeto en detalle sobre la naturaleza de este estudio, su propósito, los tratamientos y la probabilidad de asignación aleatoria a los grupos de tratamiento, aquellos aspectos del estudio que son experimentales, los procedimientos involucrados, los posibles riesgos, los razonablemente beneficios esperados y la duración esperada y el número aproximado de sujetos involucrados y sus responsabilidades. El consentimiento se obtendrá de forma voluntaria y la negativa a participar en este estudio no afectará el tratamiento médico posterior del paciente ni la relación con los médicos tratantes.

Cuando sea posible, se proporcionará información anticipada a las parturientas que se identifiquen como de riesgo moderado a alto de sangrado durante su seguimiento prenatal. Esto incluye un breve resumen del ensayo y la hoja de información para el paciente, que estará disponible en la clínica prenatal. Todas las parturientas planificadas para cirugía electiva serán reclutadas durante su evaluación preoperatoria un día antes de la cirugía.

Las parturientas programadas para cirugía de emergencia que cumplan con los criterios de elegibilidad para el estudio serán abordadas con el acuerdo del equipo obstétrico tan pronto como se tome la decisión de la cesárea. Se proporcionará la Hoja de información del paciente y se discutirá el estudio con ella y se obtendrá un consentimiento informado por escrito. No se reclutarán parturientas con indicaciones urgentes de cirugía en las que el momento de la cesárea sería fundamental para determinar los resultados maternos y/o fetales, ya que no habría tiempo suficiente para que dieran su consentimiento informado adecuado para participar en el estudio.

Los pacientes que no se consideren competentes para dar el consentimiento adecuado como resultado de un estado mental alterado debido a una enfermedad existente, que sufran dolor intenso o efectos secundarios de los medicamentos administrados serán excluidos del ensayo.

1.9 RETIRO DE ASIGNATURAS

Los investigadores del estudio pueden retirar a los sujetos del estudio antes de la finalización esperada de ese sujeto si hay algún problema de seguridad o si el sujeto no cumple con los requisitos del protocolo que surge después del proceso de reclutamiento (p. progresión de la enfermedad, nuevas contraindicaciones para el uso de ácido tranexámico, o cambio en la cirugía planificada donde el paciente puede dejar de cumplir los criterios de inclusión y exclusión).

Los pacientes inscritos en el ensayo también pueden retirar su consentimiento y descontinuar su participación en cualquier momento sin penalización ni pérdida de los beneficios a los que tienen derecho y su tratamiento médico posterior o su relación con los médicos tratantes no se verán afectados. Los investigadores del estudio buscarían documentar los motivos por los que el sujeto retira el consentimiento con fines de documentación, a menos que el sujeto se niegue a divulgar los motivos por los que se retiró del estudio, por lo que se respetaría su decisión.

En caso de que el sujeto retire el consentimiento, el investigador del estudio aclararía con el sujeto si desea retirarse de todos los componentes del ensayo o si permitiría que continuaran las actividades de recopilación de datos de seguimiento y la importancia de obtener datos de seguridad de seguimiento sobre se explicaría el tema. Todos los datos ya recopilados hasta el punto de retiro del sujeto se conservarán y analizarán y también se intentará obtener el permiso de los sujetos que se retiraron para registrar sus datos de seguridad de seguimiento hasta el final del período de seguimiento del sujeto como se describe. en el protocolo.

1.10 MÉTODOS DE ALEATORIZACIÓN

Los pacientes reclutados en el ensayo serán aleatorizados en 2 grupos de tratamiento; Grupo TXA (2 g de ácido tranexámico en 20 ml de solución diluida en 100 ml de solución estéril de cloruro de sodio al 0,9 %) o el grupo Control (120 ml de solución estéril de cloruro de sodio al 0,9 %) utilizando el software Research Randomizer (www.randomizer.org) y se denominarán Grupo A y Grupo B respectivamente. Esta asignación aleatoria se mantendrá en sobres cerrados que se marcarán con los números correspondientes a la secuencia de reclutamiento del paciente en el estudio.

1.11 PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO

1. Los investigadores solicitarán un permiso especial de la Oficina Nacional de Control Farmacéutico y el Ministerio de Salud de Malasia para la vía de administración no indicada en la etiqueta del ácido tranexámico antes del comienzo de este ensayo.
2. La aprobación ética se obtendrá del Comité de Ética de Investigación de Malasia.
3. Los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión serán reclutados en el estudio.
4. Se obtendrá el consentimiento informado por escrito y los pacientes se aleatorizarán en 2 grupos: el grupo TXA recibirá 2 g de ácido tranexámico tópico diluido en 100 ml de cloruro de sodio al 0,9 % durante la cirugía, mientras que el grupo de control recibirá 120 ml de cloruro de sodio al 0,9 %.
5. Se evaluarán y documentarán los factores de riesgo de sangrado de los pacientes durante las cesáreas.
6. El mismo equipo quirúrgico realizará las cesáreas y realizará la cirugía de manera similar después de anestesiar a las pacientes según la práctica local. Solo los pacientes que recibieron anestesia regional serán incluidos en el estudio. No se reclutarán pacientes que estén programados para anestesia general y aquellos que requieran conversión a anestesia general después del reclutamiento debido a varias razones (es decir, anestesia regional fallida, operación prolongada, solicitud de la madre) antes de la administración si la terapia del estudio se abandonará del estudio y el motivo del abandono debe documentarse claramente en el formulario de informe de caso (CRF).
7. La terapia del estudio se administrará solo después del parto del bebé y la placenta. El cirujano tratante primero debe intentar asegurar la hemostasia inicial aplicando abrazaderas en ambos extremos de la incisión quirúrgica en el útero. Se debe extraer la placenta por completo y se deben usar dos piezas de gasa para evacuar por completo cualquier resto de la concepción del segmento superior e inferior del útero (por encima y por debajo del sitio de la incisión) para garantizar que no se adhieran restos al lecho placentario. A continuación, la solución que contiene el fármaco del estudio debe extraerse del gallipot utilizando una jeringa estéril de 20 ml. Se aplicarán 60 ml de la solución por vía tópica al lecho placentario según lo identifique el cirujano que realiza la cirugía rociando la solución en la cavidad sobre el lecho placentario. Se aplicarán otros 30 ml de la solución a la herida de la incisión abierta. A continuación, el cirujano procederá a cerrar la primera capa del útero de la forma habitual. Después del cierre de la primera capa, la incisión reparada se secará con una compresa abdominal. Se asegurarán todos los vasos que salgan a borbotones activos antes de aplicar la muestra restante de la solución del fármaco del estudio. Una vez que el cirujano está satisfecho de que no hay hemorragias vasculares activas, se aplican tópicamente otros 30 ml de la solución del fármaco del estudio sobre la herida de la incisión cerrada de manera similar. Luego se realiza el resto de la cirugía según la práctica habitual.
8. Al final de la cirugía, la pérdida de sangre intraoperatoria será documentada por la enfermera circulante y el anestesista a cargo. Se mide la pérdida de sangre de las botellas de succión y se pesan todas las gasas y paños empapados en sangre utilizando una báscula sensible (con una precisión de hasta 0,01 g) y la pérdida total de sangre se documenta en el CRF. Se tiene cuidado de separar la pérdida de líquido amniótico y la pérdida real de sangre mediante el uso de diferentes catéteres de succión durante la operación.

9. La pérdida de sangre intraoperatoria se calculará utilizando la siguiente fórmula:

   Pérdida total de sangre intraoperatoria (ml) = i. Volumen de sangre medido en botella de succión ii. Más (+) peso húmedo de todas las gasas y paños empapados de sangre iii. Menos (-) el peso seco de todas las gasas y paños empapados de sangre (suposición de que 1 gramo de sangre equivale a 1 ml de sangre)

10. Los niveles de hematocrito se controlan al inicio (antes de la cesárea) ya las 6 horas después de la operación.
11. Se transfundirán los sujetos que tengan una hemoglobina inferior a 70 g/dl o síntomas clínicos de anemia. Se documentarán todos los hemoderivados transfundidos intraoperatoriamente y en las primeras 24 horas posteriores a la cirugía.
12. El uso de uterotónicos adicionales además del bolo habitual de 5 unidades de oxitocina en el parto del bebé y el mantenimiento posterior de 40 unidades de oxitocina durante 6 horas se documentarán en el CRF.
13. Los pacientes que tienen una hemorragia masiva y que pueden beneficiarse del uso de antifibrinolíticos sistémicos según el criterio del médico tratante pueden recibir ácido tranexámico por vía intravenosa u otros antifibrinolíticos de acuerdo con los requisitos clínicos y los tipos de fármacos y dosis administrados deben documentarse en el CRF. .
14. Los pacientes son seguidos hasta el momento del alta y se comparará la duración de la estancia en el hospital. Tasa de complicaciones (número de eventos) posteriores a la cesárea como resultado de sangrado (es decir, relaparotomía, histerectomía, ligaduras de la arteria ilíaca interna, embolización) y la mortalidad también se comparará en ambos grupos de pacientes.
15. Eventos adversos graves (SAR) potencialmente relacionados con el uso de ácido tranexámico tópico (p. reacciones alérgicas y eventos trombóticos, incluidos infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda) serán monitoreados de cerca por el médico tratante hasta el momento del alta. El investigador principal será informado de inmediato de tales eventos y el paciente será derivado a la unidad médica y de cuidados intensivos para su posterior manejo. Se presentará un informe sobre el SAR a las autoridades pertinentes.
16. Los sujetos serán seguidos hasta 30 días después de la cesárea por teléfono o correo electrónico después del alta del hospital y cualquier evento adverso informado a los investigadores por el paciente o el equipo primario se documentará en el CRF.

1.12 PLAN ESTADÍSTICO

El cálculo del tamaño de la muestra se realizó utilizando Power and Sample Size Calculation versión 3.0 de enero de 2009.

La pérdida de sangre promedio esperada en una cesárea del segmento inferior se estima en alrededor de 600 ± 187 ml.5 Se predice una reducción del 25 % en la pérdida de sangre con el uso de ácido tranexámico tópico. En este estudio, se requeriría un tamaño de muestra de 36 pacientes por brazo, suponiendo un poder del 90 por ciento y un nivel significativo de 0,05. Se proyecta una tasa de abandono del 20 por ciento, por lo tanto, se inscribirá un total de 84 pacientes con 42 pacientes en cada brazo del estudio.

Todos los datos se recopilarán en el CRF. Los datos serán tecleados utilizando el Programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) para Windows Versión 19. Todos los sujetos dosificados se incluirán en el análisis de datos. Los datos recopilados serán evaluados posteriormente para su distribución. Los datos continuos, numéricos y paramétricos (p. ej., pérdida de sangre total medida, tendencias de hematocrito en ambos grupos) se analizarán mediante la prueba t de Student independiente. Los datos numéricos no paramétricos se analizarán mediante la prueba de Mann Whitney-U, mientras que los datos categóricos recopilados se evaluarán mediante la prueba de chi-cuadrado (p. factores de riesgo de sangrado, requisitos de transfusión) según corresponda.