Lokální tranexamová kyselina u císařského řezu (TXACS)

1.1 POZADÍ

Mateřské krvácení je celosvětově významnou příčinou mateřské mortality a morbidity. Odhaduje se, že výskyt poporodního krvácení (PPH) se ztrátou krve přesahující 1000 ml postihuje celosvětově 10,5 % živě narozených dětí. To se promítá do ohromujícího počtu 14 milionů žen v reprodukčním věku, které každý rok trpí komplikacemi těžké ztráty krve během porodu. Zatímco míra úmrtnosti je nízká, kolem 1 %, nefatální zdravotní výsledky v důsledku PPH zůstávají neznámé a to je dále umocněno značnou variabilitou v toleranci pacientů ke ztrátě krve.

Jistě, ne všechny rodičky zažívají podobná rizika krvácení během těhotenství. Je však důležité vzít v úvahu, že i malá ztráta krve může mít škodlivý vliv na zdraví matek, zejména u rodiček s již existujícími zdravotními stavy, jako je anémie nebo srdeční onemocnění. Opatření zaměřená na řešení tohoto globálního problému musí mít nejvyšší prioritu v souladu s Pátým rozvojovým cílem tisíciletí Organizace spojených národů ke zlepšení zdraví matek a ke snížení úmrtnosti matek o 75 % do roku 2015.

Rodičky podstupující císařský řez zažívají větší krevní ztráty ve srovnání s jejich protějšky, které rodí vaginálně. Nedávné studie uvádějí průměrnou ztrátu krve 254 ml až 304 ml u vaginálních porodů a 500 ml až 592 ml u porodů císařským řezem. Identifikace rizik a příčin PPH a uznání, že PPH významně přispívá k mateřské úmrtnosti a morbiditě, je důležité pro podporu úsilí o včasnou identifikaci rodiček s rizikem krvácení. Navzdory pokroku v moderním porodnictví však zůstává PPH významným problémem nejen v rozvojovém světě, ale také v zemích s vysokými zdroji a lepšími zdravotnickými zařízeními a pravděpodobně tam, kde existují účinnější protokoly pro léčbu PPH. To samozřejmě ukazuje na potřeba prozkoumat novější metody pro účinnější prevenci a léčbu PPH ve snaze zlepšit zdraví matek.

1.2 VYŠETŘOVATEL A MECHANISMUS ČINNOSTI

Kyselina tranexamová, inhibitor tkáňového plasminu a plasminogenu, je široce používaný lék, který prokázal přínos při snižování krevních ztrát v různých chirurgických oborech. Působí tak, že reverzibilně blokuje lysinová vazebná místa plazminogenu a brání jeho aktivaci na plazmin. To inhibuje fibrinolytický proces a zabraňuje rozpadu polymerovaného fibrinu, který je nezbytný pro tvorbu krevní sraženiny.

V této studii výzkumníci navrhli použití profylaktického podávání topické kyseliny tranexamové podávané intraoperativně rodičkám se středním až vysokým rizikem krvácení podstupujících císařský řez jako součást strategie zachování krve k podpoře chirurgické hemostázy a snížení krevních ztrát. Předpokládá se, že tento relativně jednoduchý a snadno aplikovatelný způsob podávání kyseliny tranexamové inhibuje lokální fibrinolytický proces v místě poškození tkáně. Ke krvácení při císařském řezu může dojít z místa chirurgického řezu, z poranění cév a z místa oddělení placenty v děloze. Vyšetřovatelé předpokládají, že lokální aplikací kyseliny tranexamové do těchto míst lze dosáhnout snížení krevních ztrát, a tím pomoci zabránit výskytu PPH a snížit riziko krevní transfuze.

1.3 DOBA KLINICKÉ ÚDAJE

V minulosti bylo provedeno několik systematických přehledů a použití systémové a topické kyseliny tranexamové při úrazových, srdečních, páteřních a artroplastických operacích většinou vykazovalo příznivé výsledky. Důkazy pro použití kyseliny tranexamové u pacientek v porodnictví však zůstávají omezené. Cochranův přehled o kyselině tranexamové pro prevenci PPH v roce 2010 potvrzuje špatný stav důkazů v této oblasti. Studie EXADELI (EXAcyl v léčbě krvácení DELIvery) ukazuje snížení střední ztráty krve po 6 hodinách v léčebné skupině, která dostávala vysokou dávku kyseliny tranexamové (4 g za 1 hodinu a následně 1 g/h) u žen, u kterých se vyvinul PPH vyšší než 800 ml do 2 hodin po vaginálním porodu. V současné době také probíhá velká mezinárodní multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie, která zkoumá použití systémové kyseliny tranexamové v léčbě PPH při vaginálním i císařském porodu (studie WOMAN) a na její výsledek se netrpělivě čeká.

Obě tyto studie zkoumaly použití systémové kyseliny tranexamové k léčbě PPH po stanovení diagnózy. Žádné studie však neprozkoumaly použití topické kyseliny tranexamové podávané profylakticky ke snížení krvácení u pacientek podstupujících porod císařským řezem ak podpoře chirurgické hemostázy během operace.

1.4 ODŮVODNĚNÍ DÁVKY

Optimální dávka topické kyseliny tranexamové potřebná ke snížení krvácení není známa. Podle Cochranova přehledu o topické kyselině tranexamové došlo po analýze 29 studií zahrnujících 2 612 pacientů k celkovému 29% snížení krevních ztrát u topické kyseliny tranexamové. Koncentrace kyseliny tranexamové použité v těchto studiích se pohybovala od 0,7 mg/ml do 100 mg/ml fyziologického roztoku.

Dávka topické kyseliny tranexamové použitá v této studii byla zvolena na základě zjištění systémového přehledu a metaanalýzy o použití topické kyseliny tranexamové u totálních náhrad kolenního kloubu, která prokázala, že dávka >2 g významně snižuje potřebu transfuze. To je podpořeno nedávným přehledem topické kyseliny tranexamové u endoprotézy kyčelního a kolenního kloubu v roce 2014, který naznačuje větší snížení ztráty krve a transfuze se zvyšující se dávkou. Vyšetřovatelé použijí 2 g ve 20 ml roztoku kyseliny tranexamové zředěné 100 ml normálního 0,9% fyziologického roztoku, což poskytne koncentraci 16,7 mg/ml fyziologického roztoku topické kyseliny tranexamové a předpokládá se, že tato koncentrace kyseliny tranexamové by měla vést k 25% snížení krvácení na základě existujících klinických údajů.

1.5 MIMO ŠTÍTEK ZPŮSOB PODÁNÍ

Kyselina tranexamová se běžně předepisuje v perorální nebo intravenózní formě. Má dobrý bezpečnostní profil, i když je podáván systémově, a předpokládá se, že nežádoucí účinky související s topickou cestou jsou menší ve srovnání se standardní cestou podání v důsledku snížené systémové absorpce léčiva. Kromě toho se topická kyselina tranexamová již používá v klinické praxi v mnoha zemích a existuje mnoho systematických přehledů potvrzujících její účinnost a bezpečnost. Schválení pro off-label cestu podávání tohoto léku bylo získáno od National Pharmaceutical Control Bureau a Ministerstva zdravotnictví, Malajsie před zahájením této studie.

1.6 POTENCIÁLNÍ RIZIKA

Kyselina tranexamová má dobře zdokumentovaný bezpečnostní profil. Při systémovém (orálním nebo intravenózním) podání jsou nežádoucí účinky uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky systémové kyseliny tranexamové

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 uživatelů) • Účinky na žaludek a střeva: nevolnost, zvracení, průjem (zejména perorální cestou)

Méně časté (mohou postihnout 1 až 10 z 1000 uživatelů)

• Účinky na kůži: vyrážka

Vzácné (frekvence není z dostupných údajů známa)

• Účinky na hematologický systém: malátnost s hypotenzí (zejména při příliš rychlé intravenózní injekci), arteriální nebo žilní trombóza
• Účinky na nervový systém: křeče (v případech nesprávného použití, kdy jsou podávány vysoké dávky intravenózní kyseliny tranexamové)
• Účinky na oči: poruchy vidění včetně zhoršeného barevného vidění
• Účinky na imunitní systém: alergické reakce

(Podrobnější seznam naleznete v letácích s informacemi o produktu.)

Topická cesta kyseliny tranexamové je zvolena, protože výzkumníci předpokládají, že místní podání ve srovnání se systémovými cestami by nabídlo srovnatelné klinické přínosy při kontrole krvácení, ale zároveň by bylo bezpečnější, pokud jde o potenciální nežádoucí účinky. Výhoda cílenějšího působení léku v místě krvácení a snížená systémová absorpce topické kyseliny tranexamové bude znamenat, že nežádoucí účinky jsou pravděpodobně vzácné a ty, které jsou relevantní, jsou uvedeny následovně:

Tabulka 2: Potenciální nežádoucí účinky topické kyseliny tranexamové

• Účinky na hematologický systém: arteriální nebo žilní trombóza
• Účinky na imunitní systém: alergické reakce

Ačkoli kyselina tranexamová může teoreticky zvýšit riziko tromboembolických příhod, systematický přehled léku v roce 2007 při intravenózním podání neprokázal žádné statisticky významné zvýšení rizik jakýchkoli tromboembolických příhod, jak ukazuje tabulka 3.

Tabulka 3: Účinky kyseliny tranexamové

Události Relativní riziko (95% CI) Infarkt myokardu 0,96 (0,48-1,90) Zdvih 1,25 (0,47-3,31) Hluboká žilní trombóza 0,77 (0,37-1,61) Selhání ledvin 0,73 (0,16–3,32)

Výzkumníci proto dospěli k závěru, že topická kyselina tranexamová má pravděpodobně minimální vedlejší účinky na subjekty studie.

1.7 POTENCIÁLNÍ VÝHODY

Mezi významné výhody použití topické kyseliny tranexamové oproti systémové aplikaci by patřilo snadné použití, cílené přímé působení léku v místě krvácení s omezením systémových komplikací, žádné riziko vstupu léku do fetálního oběhu, protože lék je podáván až po porodu dítěte a placenty a snížené nežádoucí účinky léku na matku a kojené dítě, protože je nepravděpodobné, že by systémová absorpce léku byla významná. V ideálním případě bychom také měli měřit sérovou kyselinu tranexamovou a porovnat je s hladinami po systémovém podání stejné dávky léku, ale to nebylo provedeno kvůli omezeným nákladům a zdrojům.

Pokud se ukáže, že je studie výzkumníků účinná, má potenciální zdravotní přínos pro matky se středním až vysokým rizikem krvácení při císařských řezech tím, že snižuje ztráty krve při operaci a také komplikace spojené s krvácením. Použití topické kyseliny tranexamové lze u těchto skupin pacientů začlenit do běžného každodenního užívání a tuto praxi lze snadno zavést i v nemocnicích s omezenými prostředky, protože je jednoduchá, levná a má minimální nežádoucí účinky. Snížené krvácení a lepší chirurgická hemostáza se také může promítnout do kratší operační doby, snížení rizika krevní transfuze, lepšího výsledku pacienta a úspory nákladů na zdravotní péči.

1.8 NÁBOR A PROVĚROVÁNÍ PŘEDMĚTU

Rodičky, u kterých je plánován císařský řez au kterých je zvýšené riziko krvácení, jak je uvedeno v kritériích pro zařazení, budou odeslány vyšetřujícímu týmu ke screeningu. Budou přijati jedinci, kteří splňují všechna kritéria pro zařazení a vyloučení a kteří souhlasí s účastí ve studii po řádném vysvětlení.

Před účastí v této studii bude od každého pacienta získán písemný informovaný souhlas. Zkoušející podrobně informuje každého subjektu o povaze této studie, jejím účelu, léčbě a pravděpodobnosti náhodného přidělení do léčebných skupin, těch aspektech studie, které jsou experimentální, použitých postupech, možných rizicích, přiměřených očekávané přínosy a očekávanou dobu trvání a přibližný počet zúčastněných subjektů a jejich odpovědnosti. Souhlas bude získán na dobrovolném základě a odmítnutí účasti v této studii neovlivní následnou lékařskou léčbu pacienta nebo vztah s ošetřujícími lékaři.

Pokud je to možné, budou předem poskytnuty informace rodičkám, u kterých bylo zjištěno střední až vysoké riziko krvácení během jejich prenatálního sledování. To zahrnuje stručné shrnutí studie a informační list pro pacienta, který bude k dispozici na prenatální klinice. Všichni rodiče plánovaní na elektivní operaci budou přijati během jejich předoperačního hodnocení jeden den před operací.

Rodičky plánované k urgentní operaci, které splňují kritéria způsobilosti pro studii, budou osloveny se souhlasem porodnického týmu, jakmile bude rozhodnuto o císařském řezu. Bude jí poskytnut informační list pacienta a bude s ní prodiskutována studie a bude získán informovaný písemný souhlas. Rodičky s naléhavými indikacemi k operaci, kde by načasování císařského řezu bylo kritické pro určení výsledků u matky a/nebo plodu, nebudou přijaty, protože by pro ně nebyl dostatek času na poskytnutí náležitého informovaného souhlasu s účastí ve studii.

Pacienti, kteří nejsou považováni za kompetentní k udělení řádného souhlasu v důsledku změněného stavu mysli v důsledku existující nemoci, trpících silnou bolestí nebo vedlejšími účinky podávaných léků, budou ze studie vyloučeni.

1.9 ODVOLÁNÍ PŘEDMĚTŮ

Subjekty mohou být vyšetřovateli studie vyřazeny ze studie před očekávaným dokončením tohoto subjektu, pokud existují nějaké bezpečnostní obavy nebo nedodržení požadavků protokolu, které se objeví po procesu náboru (např. progrese onemocnění, nové kontraindikace použití kyseliny tranexamové nebo dojde ke změně plánované operace, kdy pacient již nemusí splňovat kritéria pro zařazení a vyloučení).

Pacienti zařazení do studie mohou také odvolat svůj souhlas a ukončit svou účast kdykoli bez sankcí nebo ztráty výhod, na které mají jinak nárok, a jejich následná lékařská péče nebo vztah s ošetřujícími lékaři nebudou ovlivněny. Vyšetřovatelé studie se budou snažit zdokumentovat důvod(y) pro odvolání souhlasu subjektu pro účely dokumentace, pokud subjekt neodmítne prozradit svůj důvod(y) pro odstoupení ze studie, čímž by jeho rozhodnutí bylo respektováno.

V případě odvolání souhlasu subjektu by zkoušející vyjasnil se subjektem, zda si přeje odstoupit ze všech složek hodnocení, nebo by umožnil pokračování činností souvisejících se sběrem údajů a důležitost získávání následných bezpečnostních údajů o předmět by se vysvětlil. Všechny údaje, které již byly shromážděny do okamžiku stažení subjektu, budou uchovány a analyzovány a pokusíme se také získat povolení od subjektů, které se stáhly, k zaznamenávání svých následných bezpečnostních údajů až do konce období sledování subjektu, jak je popsáno v protokolu.

1.10 ZPŮSOBY NÁHODNOSTI

Pacienti zařazení do studie budou randomizováni do 2 léčebných skupin; skupina TXA (kyselina tranexamová 2 g ve 20 ml roztoku zředěná do 100 ml sterilního 0,9% roztoku chloridu sodného) nebo kontrolní skupina (120 ml sterilního 0,9% roztoku chloridu sodného) pomocí softwaru Research Randomizer (www.randomizer.org) a budou označovány jako skupina A, respektive skupina B. Toto náhodné přiřazení bude uloženo v zapečetěných obálkách, které budou označeny čísly odpovídajícími pořadí náboru pacienta do studie.

1.11 STUDIJNÍ POSTUPY

1. Vyšetřovatelé požádají před zahájením této studie o zvláštní povolení od Národního úřadu pro kontrolu léčiv a Ministerstva zdravotnictví Malajsie pro off-label cestu podávání kyseliny tranexamové.
2. Etický souhlas bude získán od malajsijského výzkumného etického výboru.
3. Do studie budou zařazeni pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení.
4. Bude získán písemný informovaný souhlas a pacienti budou randomizováni do 2 skupin: TXA skupina dostane během operace 2 g topické kyseliny tranexamové zředěné ve 100 ml 0,9% chloridu sodného, ​​zatímco kontrolní skupina dostane 120 ml 0,9% chloridu sodného.
5. U pacientek budou posouzeny a zdokumentovány rizikové faktory krvácení při císařských řezech.
6. Stejný chirurgický tým provede císařské řezy a operaci provedou podobným způsobem po anestezii pacientů podle místní praxe. Do studie budou zařazeni pouze pacienti, kteří podstoupili regionální anestezii. Pacienti, u kterých je plánována celková anestezie, nebudou přijímáni a ti, kteří po náboru z různých důvodů vyžadovali přechod do celkové anestezie (tj. neúspěšná regionální anestezie, prodloužená operace, žádost matky) před podáním, pokud studijní terapie bude vyřazena ze studie a důvod vyřazení by měl být jasně zdokumentován ve formuláři kazuistiky (CRF).
7. Studovaná terapie bude podávána až po porodu dítěte a placenty. Ošetřující chirurg by se měl nejprve pokusit zajistit počáteční hemostázu aplikací svorek na obou koncích chirurgického řezu na děloze. Placenta by měla být zcela odstraněna a měly by být použity dva kusy gázy k důkladné evakuaci všech zbytků početí z horního a dolního segmentu dělohy (nad a pod místem incize), aby se zajistilo, že žádné zbytky neulpívají na placentárním lůžku. Roztok obsahující studovaný lék by měl být poté vytlačen z gallipotu pomocí sterilní 20ml stříkačky. 60 ml roztoku bude aplikováno topicky do placentárního lůžka, jak určí chirurg provádějící operaci nastříkáním roztoku do dutiny nad placentárním lůžkem. Dalších 30 ml roztoku se aplikuje na otevřenou řeznou ránu. Chirurg poté přistoupí k uzavření první vrstvy dělohy obvyklým způsobem. Po uzavření první vrstvy bude opravený řez vysušen břišním zábalem. Jakékoli aktivní tryskající nádoby budou zajištěny před aplikací zbývajícího vzorku roztoku studovaného léčiva. Jakmile je chirurg spokojen s tím, že nedochází k žádnému aktivnímu krvácení z cév, dalších 30 ml roztoku studovaného léčiva se potom aplikuje topicky na uzavřenou řeznou ránu podobným způsobem. Zbytek operace se pak provádí podle běžné praxe.
8. Na konci operace bude peroperační krevní ztráta dokumentována obíhající sestrou a odpovědným anesteziologem. Změří se krevní ztráta z odsávacích lahví a všechny gázy a roušky nasáklé krví se zváží pomocí citlivé váhy (s přesností až 0,01 g) a celková krevní ztráta se zaznamená do CRF. Během operace je dbáno na oddělení ztráty plodové vody a skutečné ztráty krve použitím různých odsávacích katétrů.

9. Krevní ztráta během operace se vypočítá podle následujícího vzorce:

   Celková intraoperační krevní ztráta (mls) = i. Objem krve měřený v odsávací láhvi ii. Plus (+) mokrá hmotnost všech gáz a roušek nasáklých krví iii. Mínus (-) suchá hmotnost všech gáz a roušek nasáklých krví (Předpoklad 1 gramu krve odpovídá 1 ml krve)

10. Hladiny hematokritu se monitorují na začátku (před císařským řezem) a 6 hodin po operaci.
11. Jedincům, kteří mají hemoglobin nižší než 70 g/dl nebo mají klinické příznaky anémie, bude podána transfuze. Všechny krevní produkty podané během operace a během prvních 24 hodin po operaci budou dokumentovány.
12. Použití dalších uterotonik navíc k rutinnímu bolusu 5 jednotek oxytocinu při porodu dítěte a následné udržení 40 jednotek oxytocinu po dobu 6 hodin bude dokumentováno v CRF.
13. Pacientům, kteří mají masivní krvácení a kteří mohou mít prospěch z použití systémových antifibrinolytik na základě posouzení ošetřujícího lékaře, mohou být podávána intravenózně kyselina tranexamová nebo jiná antifibrinolytika podle klinických požadavků a typ léku a podané dávkování by měly být zdokumentovány v CRF .
14. Pacienti jsou sledováni až do propuštění a bude porovnána délka pobytu v nemocnici. Míra komplikací (počet příhod) po císařském řezu v důsledku krvácení (tj. relaparotomie, hysterektomie, ligace vnitřní kyčelní tepny, embolizace) a mortalita budou také srovnány v obou skupinách pacientů.
15. Závažné nežádoucí příhody (SAR) potenciálně související s použitím místní kyseliny tranexamové (např. alergické reakce a trombotické příhody včetně infarktu myokardu, mrtvice, plicní embolie, hluboké žilní trombózy) budou až do propuštění pečlivě sledovány ošetřujícím lékařem. Hlavní zkoušející bude o takových událostech okamžitě informován a pacient bude odeslán na jednotku lékařské a intenzivní péče k dalšímu řízení. Zpráva o SAR bude předložena příslušným orgánům.
16. Subjekty budou sledovány až 30 dní po císařském řezu prostřednictvím telefonu nebo e-mailu po propuštění z nemocnice a jakékoli nežádoucí příhody, které zkoušejícím oznámil pacient nebo primární tým, budou zdokumentovány v CRF.

1.12 STATISTICKÝ PLÁN

Výpočet velikosti vzorku byl proveden pomocí Power and Sample Size Calculation Version 3.0 Leden 2009.

Průměrná krevní ztráta očekávaná při císařském řezu v dolní části se odhaduje na přibližně 600 ± 187 ml.5 Při použití topické kyseliny tranexamové se předpokládá 25% snížení ztráty krve. V této studii by byl vyžadován vzorek o velikosti 36 pacientů na rameno za předpokladu síly 90 procent a významné úrovně 0,05. Předpokládá se 20procentní míra neúčasti, proto bude zařazeno celkem 84 pacientů, přičemž v každém rameni studie bude 42 pacientů.

Všechna data budou shromážděna do CRF. Data budou klíčována pomocí programu Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) pro Windows verze 19. Do analýzy dat budou zahrnuty všechny subjekty, kterým byla podána dávka. Shromážděná data budou dále vyhodnocována pro jejich distribuci. Kontinuální, numerická a parametrická data (např. naměřená celková ztráta krve, trendy hematokritu v obou skupinách) budou analyzována pomocí nezávislého Studentova t-testu. Neparametrická numerická data budou analyzována pomocí Mann Whitney-U testu, kde jinde budou shromážděná kategorická data testována pomocí Chi-kvadrát testu (např. rizikové faktory krvácení, požadavky na transfuzi) podle potřeby.