Aktuel tranexamsyre i kejsersnit (TXACS)

1.1 BAGGRUND

Blødninger hos mødre er en væsentlig årsag til mødredødelighed og sygelighed på verdensplan. Hyppigheden af ​​postpartum blødning (PPH) med blodtab på over 1000 ml anslås at påvirke 10,5 % af levende fødsler globalt. Dette oversættes til et svimlende antal på 14 millioner kvinder i den reproduktive aldersgruppe, som hvert år lider af komplikationer af alvorligt blodtab under fødslen. Mens dødsfaldet er lav på omkring 1 %, forbliver ikke-dødelige helbredsudfald som følge af PPH ukendte, og dette forværres yderligere af betydelig variation i patienternes tolerance over for blodtab.

Det er bestemt ikke alle fødende, der oplever lignende risici for blødning under deres graviditet. Det er dog vigtigt at overveje, at selv små mængder af blodtab kan have en skadelig effekt på moderens sundhed, især hos fødende med allerede eksisterende medicinske tilstande som anæmi eller hjertesygdom. Foranstaltninger rettet mod at løse dette globale problem skal have topprioritet i overensstemmelse med FN's femte årtusindudviklingsmål om at forbedre mødres sundhed og reducere mødredødeligheden med 75 % inden år 2015.

Fødsler, der gennemgår kejsersnit, oplever mere blodtab sammenlignet med deres modparter, der føder vaginalt. Nylige undersøgelser rapporterede et gennemsnitligt blodtab på 254ml til 304ml for vaginale fødsler og 500ml til 592ml for kejsersnit. At identificere risici og årsager til PPH og erkende, at PPH er en væsentlig bidragyder til mødredødelighed og sygelighed er vigtig for at fremme indsatsen for tidlig identifikation af fødende med risiko for blødning. På trods af fremskridtene inden for moderne obstetrik forbliver PPH et betydeligt problem, ikke kun i udviklingslandene, men også i lande med høje ressourcer og bedre medicinske faciliteter og formentlig hvor der findes mere effektive protokoller til håndtering af PPH. Dette indikerer naturligvis, at behov for at udforske nyere metoder til mere effektiv forebyggelse og behandling af PPH i søgen efter at forbedre mødres sundhed.

1.2 UNDERSØGELSESAGENT OG HANDLINGSMEKANISME

Tranexamsyre, en vævsplasmin- og plasminogenhæmmer, er et meget anvendt lægemiddel, som har vist fordele ved at reducere blodtab i forskellige kirurgiske specialer. Det virker ved reversibel at blokere lysinbindingsstederne for plasminogen og forhindre dets aktivering til plasmin. Dette hæmmer den fibrinolytiske proces og forhindrer nedbrydning af polymeriseret fibrin, som er nødvendigt for at blodproppen kan dannes.

I denne undersøgelse foreslog efterforskerne anvendelsen af ​​profylaktisk administration af topisk tranexamsyre givet intraoperativt til fødende med moderat til høj risiko for blødning under kejsersnit, som en del af blodkonserveringsstrategien for at hjælpe kirurgisk hæmostase og reducere blodtab. Denne relativt enkle og let at indgive vej for tranexamsyre postuleres at hæmme den lokale fibrinolytiske proces på stedet for vævsskade. Blødning ved kejsersnit kan forekomme fra det kirurgiske snitsted, fra karskader og fra placenta-separationsstedet i livmoderen. Efterforskerne postulerer, at ved at anvende tranexamsyre lokalt på disse steder kan der opnås en reduktion i blodtab og dermed hjælpe med at forhindre forekomsten af ​​PPH og reducere risikoen for blodtransfusion.

1.3 KLINISKE DATA TIL DATO

Nogle få systematiske undersøgelser er blevet udført tidligere, og brugen af ​​systemisk og topisk tranexamsyre i traume-, hjerte-, rygsøjle- og artroplastikoperationer har for det meste vist gunstige resultater. Evidensen for brug af tranexamsyre hos obstetriske patienter er dog fortsat begrænset. En Cochrane-gennemgang i 2010 af tranexamsyre til forebyggelse af PPH bekræfter den dårlige evidens på dette område. EXADELI (EXAcyl til behandling af DELIvery hemorrhage) undersøgelse viser reduktion i median blodtab efter 6 timer i behandlingsgruppen, som fik en høj dosis tranexamsyre (4g på 1 time efterfulgt af 1g/time) hos kvinder, der udvikler PPH på mere end 800 ml inden for 2 timer efter vaginal fødsel. Der er også et stort internationalt multicentreret randomiseret kontrolleret forsøg i gang for at undersøge brugen af ​​systemisk tranexamsyre til behandling af PPH ved både vaginal og kejsersnit (WOMAN-forsøg), og resultatet afventes med spænding.

Begge disse undersøgelser undersøgte brugen af ​​systemisk tranexamsyre til behandling af PPH efter diagnosen er blevet stillet. Imidlertid har ingen undersøgelser undersøgt brugen af ​​topisk tranexamsyre givet profylaktisk for at reducere blødning hos patienter, der gennemgår kejsersnit, og for at hjælpe kirurgisk hæmostase intraoperativt.

1.4 DOSERINGSRATIONALE

Den optimale dosis af topisk tranexamsyre, der kræves for at reducere blødning, kendes ikke. Ifølge Cochrane-gennemgangen om topisk tranexamsyre var der en samlet reduktion på 29 % af blodtab med topisk tranexamsyre efter at have analyseret 29 undersøgelser med 2612 patienter. Koncentrationen af ​​tranexamsyre anvendt i disse forsøg varierede fra 0,7 mg/ml til 100 mg/ml saltvandsopløsning.

Dosis af topisk tranexamsyre anvendt i denne undersøgelse blev valgt på baggrund af resultaterne af en systemisk gennemgang og meta-analyse af brugen af ​​topisk tranexamsyre i totale knæproteser, som viste, at en dosis >2g signifikant reducerer transfusionsbehovet. Dette understøttes af en nylig gennemgang af topisk tranexamsyre i hofte- og knæarthroplastik i 2014, som tyder på større reduktioner i blodtab og transfusion med stigende dosis. Efterforskerne vil bruge 2 g i 20 ml opløsning af tranexamsyre fortyndet med 100 ml normalt saltvand 0,9 %, hvilket giver en koncentration på 16,7 mg/ml saltopløsning af topisk tranexamsyre, og det postuleres, at denne koncentration af tranexamsyre bør resultere i en 25 % reduktion af blødning baseret på eksisterende kliniske data.

1.5 OFF LABEL ADMINISTRATIONSVEJ

Tranexamsyre er almindeligvis ordineret i oral eller intravenøs form. Det har en god sikkerhedsprofil, selv når det gives systemisk, og de negative virkninger relateret til den topiske vej postuleres at være mindre sammenlignet med standardindgivelsesvejen på grund af reduceret systemisk absorption af lægemidlet. Desuden anvendes topisk tranexamsyre allerede i klinisk praksis i mange lande, og der er mange systematiske anmeldelser, der attesterer dens effektivitet og sikkerhed. Godkendelse til off-label administrationsvejen for dette lægemiddel er opnået fra National Pharmaceutical Control Bureau og Sundhedsministeriet, Malaysia forud for påbegyndelsen af ​​dette forsøg.

1.6 POTENTIELLE RISICI

Tranexamsyre har en veldokumenteret sikkerhedsprofil. Når de gives systemisk (oral eller intravenøs), er de negative virkninger som beskrevet i tabel 1.

Tabel 1: Bivirkninger af systemisk tranexamsyre

Almindelig (kan påvirke op til 1 ud af 10 brugere) • Virkninger på mave og tarme: kvalme, opkastning, diarré (især oral vej)

Ikke almindelig (kan påvirke 1 til 10 ud af 1000 brugere)

• Virkninger på huden: udslæt

Sjælden (hyppighed ikke kendt ud fra tilgængelige data)

• Virkninger på det hæmatologiske system: utilpashed med hypotension (især hvis det injiceres for hurtigt intravenøst), arteriel eller venøs trombose
• Virkninger på nervesystemet: kramper (i tilfælde af misbrug, hvor høje doser intravenøs tranexamsyre gives)
• Virkninger på øjnene: Synsforstyrrelser inklusive nedsat farvesyn
• Virkninger på immunsystemet: allergiske reaktioner

(For en mere omfattende liste, se venligst produktinformationsfolderne.)

Den topiske vej for tranexamsyre er valgt, da efterforskerne antager, at topisk administration sammenlignet med systemiske veje ville give sammenlignelige kliniske fordele ved at kontrollere blødning, men samtidig være sikrere med hensyn til at forårsage potentielle bivirkninger. Fordelen ved en mere målrettet virkning af lægemidlet på blødningsstedet og reduceret systemisk absorption af topisk tranexamsyre vil betyde, at de negative virkninger sandsynligvis er sjældne, og de, der er relevante som angivet som følger:

Tabel 2: Potentielle bivirkninger af topisk tranexamsyre

• Virkninger på det hæmatologiske system: arteriel eller venøs trombose
• Virkninger på immunsystemet: allergiske reaktioner

Selvom tranexamsyre teoretisk kan øge risikoen for tromboemboliske hændelser, viste systematisk gennemgang af lægemidlet i 2007, når det blev givet intravenøst, ikke nogen statistisk signifikant stigning i risikoen for tromboemboliske hændelser som vist i tabel 3.

Tabel 3: Virkninger af tranexamsyre

Hændelser Relativ risiko (95 % CI) Myokardieinfarkt 0,96 (0,48-1,90) Slag 1,25 (0,47-3,31) Dyb venetrombose 0,77 (0,37-1,61) Nyresvigt 0,73 (0,16-3,32)

Efterforskerne konkluderede derfor, at topisk tranexamsyre sandsynligvis vil have minimale bivirkninger på forsøgspersonerne.

1.7 POTENTIELLE FORDELE

Væsentlige fordele ved at bruge topisk tranexamsyre frem for systemisk administration vil omfatte brugervenlighed, målrettet direkte virkning af lægemidlet på blødningsstedet med reduktion af systemiske komplikationer, ingen risiko for, at lægemidlet kommer ind i føtal kredsløb, da lægemidlet kun administreres efter levering. af barnet og moderkagen, og reducerede bivirkninger af lægemidlet på moderen og det ammede barn, da den systemiske absorption af lægemidlet næppe vil være signifikant. Ideelt set bør vi også måle serum tranexamsyre og sammenligne disse med niveauer efter systemisk administration af den samme dosis lægemiddel, men dette blev ikke gjort på grund af begrænsning af omkostninger og ressourcer.

Hvis undersøgelsen viser sig at være effektiv, har efterforskernes undersøgelse potentielle sundhedsmæssige fordele for mødre med moderat til høj risiko for blødning i kejsersnit ved at reducere blodtab ved operation og også komplikationerne forbundet med blødning. Brugen af ​​topisk tranexamsyre kan indarbejdes i rutinemæssig daglig brug for disse grupper af patienter, og denne praksis kan let implementeres selv på hospitaler med begrænsede ressourcer, da den er enkel, billig og har minimale bivirkninger. Reduceret blødning og bedre kirurgisk hæmostase kan også udmønte sig i kortere operationstid, reduceret risiko for blodtransfusion, bedre patientresultat og besparelser på udgifterne til sundhedspleje.

1.8 FAGREKRUTTERING OG SCREENING

Fødsler, der er planlagt til kejsersnit, og som har øget risiko for blødning som angivet i inklusionskriterierne, vil blive henvist til undersøgelsesteamet til screening. Forsøgspersoner, der opfylder alle inklusions- og eksklusionskriterier, og som giver samtykke til at deltage i undersøgelsen efter korrekt forklaring, vil blive rekrutteret.

Der vil blive indhentet skriftligt informeret samtykke fra hver patient forud for deltagelse i denne undersøgelse. Investigatoren skal informere hvert individ i detaljer om arten af ​​denne undersøgelse, dens formål, behandlingerne og sandsynligheden for tilfældig tildeling til behandlingsgrupperne, de aspekter af undersøgelsen, der er eksperimentelle, de involverede procedurer, de mulige risici, forventede fordele og den forventede varighed og det omtrentlige antal involverede fag og deres ansvar. Samtykke vil blive indhentet på frivillig basis, og afslag på at deltage i denne undersøgelse vil ikke påvirke patientens efterfølgende medicinske behandling eller forhold til de behandlende læger.

Forhåndsinformation vil blive givet, hvor det er muligt, til fødende, som er identificeret som moderat til høj risiko for blødning under deres fødselsopfølgning. Dette inkluderer et kort resumé af forsøget og patientinformationsbladet, som vil blive gjort tilgængeligt på svangreklinikken. Alle fødende, der er planlagt til elektiv kirurgi, vil blive rekrutteret under deres præoperative vurdering en dag før operationen.

Fødsler, der er planlagt til akut kirurgi, og som opfylder kriterierne for berettigelse til undersøgelsen, vil blive kontaktet efter aftale med det obstetriske team, så snart beslutningen om kejsersnit er truffet. Patientinformationsbladet vil blive udleveret, og undersøgelsen vil blive drøftet med hende, og der vil blive indhentet et informeret skriftligt samtykke. Fødsler med akutte indikationer for operation, hvor tidspunktet for kejsersnittet ville være afgørende for at bestemme de maternelle og/eller fosterlige resultater, vil ikke blive rekrutteret, da der ikke vil være tilstrækkelig tid til, at de kan give korrekt informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen.

Patienter, der vurderes ikke at være kompetente til at give behørigt samtykke som følge af ændret sindstilstand på grund af eksisterende sygdom, lider af stærke smerter eller bivirkninger af givet medicin, vil blive udelukket fra forsøget.

1.9 TILBAGETRÆKNING AF FAG

Forsøgspersoner kan trækkes tilbage fra undersøgelsen af ​​undersøgelsens efterforskere før den forventede afslutning af det pågældende emne, hvis der er sikkerhedsproblemer eller manglende overholdelse af protokolkrav, som opstår efter rekrutteringsprocessen (f. sygdomsprogression, nye kontraindikationer for brug af tranexamsyre, eller der sker en ændring i den planlagte operation, hvor patienten muligvis ikke længere opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne).

Patienter, der er tilmeldt forsøget, kan også trække deres samtykke tilbage og afbryde deres deltagelse til enhver tid uden straf eller tab af ydelser, som de ellers er berettiget til, og deres efterfølgende medicinske behandling eller forhold til de behandlende læger vil ikke blive påvirket. Undersøgelsens efterforskere vil søge at dokumentere årsagen/årsagerne til tilbagetrækning af forsøgspersonens samtykke til dokumentationsformål, medmindre forsøgspersonen nægter at oplyse deres årsag(er) til at trække sig fra undersøgelsen, hvorved deres beslutning vil blive respekteret.

I tilfælde af tilbagetrækning af forsøgspersonens samtykke, vil undersøgelsens investigator afklare med forsøgspersonen, om de ønsker at trække sig fra alle dele af forsøget, eller vil de tillade, at opfølgende dataindsamlingsaktiviteter fortsætter, og vigtigheden af ​​at indhente opfølgende sikkerhedsdata vedr. emnet ville blive forklaret. Alle data, der allerede er indsamlet indtil forsøgspersonens tilbagetrækning, vil blive opbevaret og analyseret, og der vil også blive forsøgt at indhente tilladelse fra de forsøgspersoner, der trak sig tilbage til at registrere deres opfølgende sikkerhedsdata op til slutningen af ​​forsøgspersonens opfølgningsperiode som beskrevet i protokollen.

1.10 METODER TIL RANDOMISERING

Patienter rekrutteret til forsøget vil blive randomiseret i 2 behandlingsgrupper; TXA-gruppen (Tranexamsyre 2 g i 20 ml opløsning fortyndet i 100 ml steril natriumchlorid 0,9% opløsning) eller kontrolgruppen (120 ml steril natriumchlorid 0,9% opløsning) ved hjælp af software Research Randomizer (www.randomizer.org) og vil blive omtalt som henholdsvis gruppe A og gruppe B. Denne tilfældige opgave vil blive opbevaret i forseglede kuverter, der vil blive markeret med numre, der svarer til rækkefølgen af ​​patientens rekruttering til undersøgelsen.

1.11 STUDIEPROCEDURER

1. Efterforskerne vil ansøge om særlig tilladelse fra National Pharmaceutical Control Bureau og Sundhedsministeriet, Malaysia for off-label administrationsvejen for tranexamsyren forud for påbegyndelsen af ​​dette forsøg.
2. Etisk godkendelse vil blive opnået fra Malaysia Research Ethics Committee.
3. Patienter, der opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne, vil blive rekrutteret til undersøgelsen.
4. Skriftligt informeret samtykke vil blive opnået, og patienter vil blive randomiseret til 2 grupper: TXA-gruppen vil modtage 2g topisk tranexamsyre fortyndet i 100 ml natriumchlorid 0,9 % under operationen, mens kontrolgruppen vil modtage 120 ml natriumchlorid 0,9 %.
5. Patienternes risikofaktorer for blødning under kejsersnit vil blive vurderet og dokumenteret.
6. Det samme kirurgiske team vil udføre kejsersnittene, og de vil udføre operationen på lignende måde, efter at patienterne er bedøvet i henhold til lokal praksis. Kun patienter, der modtog regionalbedøvelse, vil blive inkluderet i undersøgelsen. Patienter, der er planlagt til generel anæstesi, vil ikke blive rekrutteret, og dem, der krævede overgang til generel anæstesi efter rekruttering af forskellige årsager (dvs. mislykket regional anæstesi, forlænget operation, moderens anmodning) forud for administration, hvis undersøgelsesterapien vil blive droppet ud af undersøgelsen, og årsagen til frafaldet skal være tydeligt dokumenteret i case-rapportformularen (CRF).
7. Studieterapien vil kun blive administreret efter fødslen af ​​barnet og moderkagen. Den behandlende kirurg bør først forsøge at sikre den indledende hæmostase ved at påføre klemmer i begge ender af det kirurgiske snit på livmoderen. Placenta skal fjernes fuldstændigt, og to stykker gaze skal bruges til grundigt at evakuere eventuelle rester af undfangelse fra det øvre og nedre segment af livmoderen (over og under snitstedet) for at sikre, at ingen rester klæber til moderkagebunden. Opløsningen, der indeholder undersøgelseslægemidlet, skal derefter sprøjtes ud af gallipotten med en steril 20 ml sprøjte. 60 ml af opløsningen påføres topisk på placenta-sengen som identificeret af den kirurg, der udfører operationen, ved at sprøjte opløsningen ind i hulrummet over placenta-lejet. Yderligere 30 ml af opløsningen påføres det åbne snitsår. Kirurgen vil derefter fortsætte med at lukke det første lag af livmoderen på sædvanlig måde. Efter lukning af det første lag, vil det reparerede snit derefter blive tørret med en abdominal pack. Eventuelle aktive sprøjtende kar vil blive sikret før påføring af den resterende prøve af undersøgelseslægemiddelopløsning. Når kirurgen er tilfreds med, at der ikke er nogen aktive karblødninger, påføres yderligere 30 ml af undersøgelseslægemiddelopløsningen topisk på det lukkede snitsår på lignende måde. Resten af ​​operationen udføres derefter i henhold til rutinemæssig praksis.
8. Ved afslutningen af ​​operationen vil det intraoperative blodtab blive dokumenteret af den cirkulerende sygeplejerske og den ansvarlige anæstesilæge. Blodtab fra sugeflaskerne måles, og alle gaze og gardiner gennemvædet med blod vil blive vejet ved hjælp af en følsom vægt (op til 0,01 g nøjagtighed), og det samlede blodtab er dokumenteret i CRF. Man sørger for at adskille fostervandstab og faktisk blodtab ved at bruge forskellige sugekatetre under operationen.

9. Intraoperativt blodtab vil blive beregnet ved hjælp af følgende formel:

   Totalt intraoperativt blodtab (mls) = i. Blodvolumen målt i sugeflaske ii. Plus (+) våd vægt af alle gaze og gardiner gennemvædet med blod iii. Minus (-) tørvægt af alle gaze og gardiner gennemvædet med blod (antagelse af 1 gram blod svarer til 1 ml blod)

10. Hæmatokritniveauer overvåges ved baseline (før kejsersnit) og 6 timer efter operationen.
11. Forsøgspersoner, der har hæmoglobin under 70 g/dl eller har kliniske symptomer på anæmi, vil blive transfunderet. Alle blodprodukter transfunderet intraoperativt og i de første 24 timer efter operationen vil blive dokumenteret.
12. Brug af yderligere uterotonik ud over den rutinemæssige 5 enheder oxytocin bolus ved fødslen af ​​barnet og den efterfølgende vedligeholdelse af 40 enheder oxytocin over 6 timer vil blive dokumenteret i CRF.
13. Patienter, der har massiv blødning, og som kan have gavn af brugen af ​​systemiske antifibrinolytika baseret på den behandlende læges vurdering, kan gives tranexamsyre intravenøst ​​eller andre antifibrinolytika i henhold til kliniske krav, og de givne lægemiddeltyper og dosering skal dokumenteres i CRF .
14. Patienterne følges op til udskrivelsestidspunktet, og længden af ​​indlæggelsen vil blive sammenlignet. Komplikationsfrekvens (antal hændelser) efter kejsersnit som følge af blødning (dvs. relaparotomi, hysterektomi, indvendig iliacarterie-ligationer, embolisering) og dødelighed vil også blive sammenlignet i begge grupper af patienter.
15. Alvorlige bivirkninger (SAR) potentielt relateret til brugen af ​​topisk tranexamsyre (f. allergiske reaktioner og trombotiske hændelser inklusive myokardieinfarkt, slagtilfælde, lungeemboli, dyb venetrombose) vil blive overvåget nøje af den behandlende læge op til udskrivelsestidspunktet. Den primære investigator vil straks blive informeret om sådanne hændelser, og patienten vil blive henvist til læge- og intensivafdelingen for yderligere behandling. En rapport vedrørende SAR vil blive indsendt til de relevante myndigheder.
16. Forsøgspersonerne vil blive fulgt op til 30 dage efter kejsersnit via telefon eller e-mail efter udskrivelse fra hospitalet, og eventuelle uønskede hændelser, der er gjort bekendt med efterforskerne af patienten eller det primære team, vil blive dokumenteret i CRF.

1.12 STATISTISK PLAN

Prøvestørrelsesberegning blev udført ved hjælp af Power and Sample Size Calculation version 3.0 januar 2009.

Det gennemsnitlige blodtab, der forventes ved et kejsersnit i det nedre segment, anslås at være omkring 600 ± 187 ml.5 En 25 % reduktion i blodtab forventes ved brug af topisk tranexamsyre. En prøvestørrelse på 36 patienter pr. arm ville være påkrævet i denne undersøgelse, forudsat en styrke på 90 procent og et signifikant niveau på 0,05. Der forventes en frafaldsrate på 20 procent, derfor vil i alt 84 patienter blive indskrevet med 42 patienter i hver arm af undersøgelsen.

Alle data vil blive indsamlet i CRF. Dataene indtastes ved hjælp af SPSS-programmet Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) til Windows version 19. Alle doserede forsøgspersoner vil blive inkluderet i dataanalyse. De indsamlede data vil blive vurderet yderligere for deres distribution. Kontinuerlige, numeriske og parametriske data (fx målt totalt blodtab, hæmatokrittendenser i begge grupper) vil blive analyseret ved hjælp af uafhængig elev t-test. Ikke-parametriske numeriske data vil blive analyseret ved hjælp af Mann Whitney-U-testen, hvorimod kategoriske data indsamlet vil blive testet ved hjælp af Chi-square-testen (f.eks. risikofaktorer for blødning, transfusionskrav) efter behov.