Acido tranexamico topico nel taglio cesareo (TXACS)

1.1 PREMESSA

L'emorragia materna è una causa significativa di mortalità e morbilità materna in tutto il mondo. Si stima che l'incidenza dell'emorragia postpartum (PPH) con perdita di sangue superiore a 1000 ml colpisca il 10,5% dei nati vivi a livello globale. Questo si traduce in un numero sbalorditivo di 14 milioni di donne nella fascia di età riproduttiva che soffre di complicazioni dovute a gravi perdite di sangue durante il parto ogni anno. Sebbene il tasso di mortalità per caso sia basso, intorno all'1%, gli esiti di salute non fatali a seguito di PPH rimangono sconosciuti e ciò è ulteriormente aggravato dalla notevole variabilità nella tolleranza dei pazienti nei confronti della perdita di sangue.

Certamente, non tutte le partorienti presentano rischi simili di sanguinamento durante la gravidanza. Tuttavia, è importante considerare che anche piccole quantità di perdita di sangue possono avere un effetto dannoso sulla salute materna, specialmente nelle partorienti con condizioni mediche preesistenti come anemia o malattie cardiache. Le misure volte ad affrontare questo problema globale devono avere la massima priorità in linea con l'obiettivo di sviluppo del quinto millennio delle Nazioni Unite per migliorare la salute materna e ridurre il tasso di mortalità materna del 75% entro il 2015.

Le partorienti sottoposte a taglio cesareo subiscono una maggiore perdita di sangue rispetto alle loro controparti che partoriscono per via vaginale. Studi recenti hanno riportato perdite ematiche medie da 254 ml a 304 ml per i parti vaginali e da 500 ml a 592 ml per i parti cesarei. Identificare i rischi e le cause della PPH e riconoscere che la PPH contribuisce in modo significativo alla mortalità e alla morbilità materna è importante per incoraggiare gli sforzi per l'identificazione precoce delle partorienti a rischio di sanguinamento. Tuttavia, nonostante i progressi della moderna ostetricia, la PPH rimane un problema significativo non solo nel mondo in via di sviluppo, ma anche in paesi con risorse elevate e migliori strutture mediche e presumibilmente dove esistono protocolli più efficienti per la gestione della PPH. Ovviamente, questo indica il necessità di esplorare nuovi metodi per una prevenzione e un trattamento più efficaci della PPH nel tentativo di migliorare la salute materna.

1.2 AGENTE INVESTIGATIVO E MECCANISMO D'AZIONE

L'acido tranexamico, un inibitore della plasmina tissutale e del plasminogeno, è un farmaco ampiamente utilizzato che ha mostrato benefici nel ridurre la perdita di sangue in varie specialità chirurgiche. Agisce bloccando in modo reversibile i siti di legame della lisina del plasminogeno e impedendone l'attivazione a plasmina. Questo inibisce il processo fibrinolitico e previene la rottura della fibrina polimerizzata, necessaria per la formazione del coagulo di sangue.

In questo studio, i ricercatori hanno proposto l'uso della somministrazione profilattica di acido tranexamico topico somministrato intraoperatoriamente a partorienti con rischio di sanguinamento da moderato ad alto sottoposto a taglio cesareo, come parte della strategia di conservazione del sangue per favorire l'emostasi chirurgica e ridurre la perdita di sangue. Si ipotizza che questa via relativamente semplice e facile da somministrare dell'acido tranexamico inibisca il processo fibrinolitico locale nel sito della lesione tissutale. Il sanguinamento nel taglio cesareo può verificarsi dal sito di incisione chirurgica, da lesioni vascolari e dal sito di separazione placentare nell'utero. I ricercatori postulano che applicando l'acido tranexamico localmente in questi siti, si può ottenere una riduzione della perdita di sangue e quindi aiutare a prevenire l'insorgenza di PPH e ridurre il rischio di trasfusioni di sangue.

1.3 DATI CLINICI AD OGGI

In passato sono state condotte alcune revisioni sistematiche e l'uso di acido tranexamico sistemico e topico negli interventi chirurgici traumatici, cardiaci, della colonna vertebrale e di artroplastica ha mostrato per lo più risultati favorevoli. Tuttavia, le prove per l'uso dell'acido tranexamico nei pazienti ostetrici rimangono limitate. Una revisione Cochrane del 2010 sull'acido tranexamico per la prevenzione della PPH conferma lo scarso stato delle prove in questo settore. Lo studio EXADELI (EXAcyl in the treatment of DELIvery haemorrhage) mostra una riduzione della perdita ematica mediana dopo 6 ore nel gruppo di trattamento che ha ricevuto una dose elevata di acido tranexamico (4 g in 1 ora seguiti da 1 g/h) in donne che sviluppano PPH di più di 800 ml entro 2 ore dal parto vaginale. È attualmente in corso anche un ampio studio internazionale multicentrico controllato randomizzato per studiare l'uso dell'acido tranexamico sistemico nel trattamento della PPH sia nel parto vaginale che in quello cesareo (studio WOMAN) e il suo esito è atteso con ansia.

Entrambi questi studi hanno esplorato l'uso dell'acido tranexamico sistemico per il trattamento della PPH dopo che la diagnosi è stata fatta. Tuttavia, nessuno studio ha esplorato l'uso dell'acido tranexamico topico somministrato come profilassi per ridurre il sanguinamento in pazienti sottoposte a parto cesareo e per favorire l'emostasi chirurgica durante l'intervento.

1.4 RAZIONALE DELLA DOSE

La dose ottimale di acido tranexamico topico necessaria per ridurre il sanguinamento non è nota. Secondo la revisione Cochrane sull'acido tranexamico topico, c'è stata una riduzione complessiva del 29% della perdita di sangue con l'acido tranexamico topico dopo aver analizzato 29 studi che hanno coinvolto 2612 pazienti. La concentrazione di acido tranexamico utilizzata in questi studi variava da 0,7 mg/ml a 100 mg/ml di soluzione salina.

La dose di acido tranexamico topico utilizzata in questo studio è stata selezionata sulla base dei risultati di una revisione sistemica e di una meta-analisi sull'uso dell'acido tranexamico topico nelle protesi totali del ginocchio, che hanno dimostrato che una dose > 2 g riduce significativamente il fabbisogno di trasfusioni. Ciò è supportato da una recente revisione dell'acido tranexamico topico nell'artroplastica dell'anca e del ginocchio nel 2014, che suggerisce una maggiore riduzione della perdita di sangue e delle trasfusioni con l'aumentare della dose. Gli investigatori utilizzeranno 2 g in 20 ml di soluzione di acido tranexamico diluito con 100 ml di soluzione salina normale allo 0,9% ottenendo una concentrazione di 16,7 mg/ml di soluzione salina di acido tranexamico topico e si ipotizza che questa concentrazione di acido tranexamico dovrebbe risultare in un 25% riduzione del sanguinamento sulla base dei dati clinici esistenti.

1.5 VIA DI SOMMINISTRAZIONE OFF LABEL

L'acido tranexamico è comunemente prescritto in forma orale o endovenosa. Ha un buon profilo di sicurezza anche quando somministrato per via sistemica e si ipotizza che gli effetti avversi correlati alla via topica siano inferiori rispetto alla via di somministrazione standard a causa del ridotto assorbimento sistemico del farmaco. Inoltre, l'acido tranexamico topico è già utilizzato nella pratica clinica in molti paesi e ci sono molte revisioni sistematiche che ne attestano l'efficacia e la sicurezza. L'approvazione per la via di somministrazione off-label di questo farmaco è stata ottenuta dal National Pharmaceutical Control Bureau e dal Ministero della Salute della Malesia prima dell'inizio di questo studio.

1.6 RISCHI POTENZIALI

L'acido tranexamico ha un profilo di sicurezza ben documentato. Quando somministrato per via sistemica (orale o endovenosa) gli effetti avversi sono descritti in dettaglio nella Tabella 1.

Tabella 1: Effetti avversi dell'acido tranexamico sistemico

Comuni (possono interessare fino a 1 utilizzatore su 10) • Effetti sullo stomaco e sull'intestino: nausea, vomito, diarrea (soprattutto per via orale)

Non comune (può interessare da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

• Effetti sulla pelle: rash

Raro (frequenza non nota dai dati disponibili)

• Effetti sul sistema ematologico: malessere con ipotensione (soprattutto se iniettato troppo velocemente per via endovenosa), trombosi arteriosa o venosa
• Effetti sul sistema nervoso: convulsioni (nei casi di uso improprio in cui vengono somministrate alte dosi di acido tranexamico per via endovenosa)
• Effetti sugli occhi: disturbi della vista inclusa alterazione della visione dei colori
• Effetti sul sistema immunitario: reazioni allergiche

(Per un elenco più completo, consultare i fogli informativi del prodotto.)

Viene scelta la via topica dell'acido tranexamico poiché i ricercatori ipotizzano che la somministrazione topica rispetto alle vie sistemiche offrirebbe benefici clinici comparabili nel controllo del sanguinamento ma allo stesso tempo sarebbe più sicura in termini di potenziali effetti avversi. Il vantaggio di un'azione più mirata del farmaco nel sito di sanguinamento e il ridotto assorbimento sistemico dell'acido tranexamico topico significherà che gli effetti avversi saranno probabilmente rari e quelli che sono rilevanti come elencato di seguito:

Tabella 2: Potenziali effetti avversi dell'acido tranexamico topico

• Effetti sul sistema ematologico: trombosi arteriosa o venosa
• Effetti sul sistema immunitario: reazioni allergiche

Sebbene l'acido tranexamico possa teoricamente aumentare il rischio di eventi tromboembolici, la revisione sistematica del farmaco nel 2007 quando somministrato per via endovenosa non ha dimostrato alcun aumento statisticamente significativo dei rischi di eventi tromboembolici, come mostrato nella Tabella 3.

Tabella 3: Effetti dell'acido tranexamico

Eventi Rischio relativo (IC 95%) Infarto del miocardio 0,96 (0,48-1,90) Corsa 1,25 (0,47-3,31) Trombosi venosa profonda 0,77 (0,37-1,61) Insufficienza renale 0,73 (0,16-3,32)

I ricercatori hanno quindi concluso che è probabile che l'acido tranexamico topico abbia effetti collaterali minimi sui soggetti dello studio.

1.7 POTENZIALI BENEFICI

Vantaggi significativi dell'utilizzo dell'acido tranexamico topico rispetto alla somministrazione sistemica includerebbero facilità d'uso, azione diretta mirata del farmaco nel sito di sanguinamento con riduzione delle complicanze sistemiche, nessun rischio che il farmaco entri nella circolazione fetale poiché il farmaco viene somministrato solo dopo il parto del bambino e della placenta, e ridotti effetti avversi del farmaco sulla madre e sul bambino allattato al seno poiché è improbabile che l'assorbimento sistemico del farmaco sia significativo. Idealmente, dovremmo anche misurare l'acido tranexamico sierico e confrontarlo con i livelli dopo la somministrazione sistemica della stessa dose di farmaco, ma ciò non è stato fatto a causa della limitazione dei costi e delle risorse.

Se ritenuto efficace, lo studio dei ricercatori ha potenziali benefici per la salute delle madri con rischi da moderati ad alti di sanguinamento nei tagli cesarei riducendo la perdita di sangue in chirurgia e anche le complicanze associate al sanguinamento. L'uso topico dell'acido tranexamico può essere incorporato nell'uso quotidiano di routine per questi gruppi di pazienti e questa pratica può essere facilmente implementata anche in ospedali con risorse limitate, poiché è semplice, poco costosa e ha effetti avversi minimi. Il sanguinamento ridotto e una migliore emostasi chirurgica possono anche tradursi in tempi operatori più brevi, rischi ridotti di trasfusioni di sangue, migliori risultati per il paziente e risparmi sui costi dell'assistenza sanitaria.

1.8 RECLUTAMENTO E SCREENING DEI SOGGETTI

Le partorienti pianificate per il taglio cesareo e che hanno un aumentato rischio di sanguinamento come indicato nei criteri di inclusione verrebbero indirizzate al team investigativo per lo screening. Saranno reclutati soggetti che soddisfano tutti i criteri di inclusione ed esclusione e che acconsentono a partecipare allo studio dopo un'adeguata spiegazione.

Il consenso informato scritto sarà ottenuto da ogni paziente prima della partecipazione a questo studio. Lo sperimentatore informerà ogni soggetto in dettaglio sulla natura di questo studio, il suo scopo, i trattamenti e la probabilità di assegnazione casuale ai gruppi di trattamento, quegli aspetti dello studio che sono sperimentali, le procedure coinvolte, i possibili rischi, il ragionevole benefici attesi e la durata prevista e il numero approssimativo di soggetti coinvolti e le loro responsabilità. Il consenso sarà ottenuto su base volontaria e il rifiuto di partecipare a questo studio non influirà sul successivo trattamento medico del paziente o sul rapporto con i medici curanti.

Saranno fornite informazioni anticipate, ove possibile, alle partorienti identificate come a rischio di sanguinamento da moderato ad alto durante il loro follow-up prenatale. Ciò include un breve riassunto della sperimentazione e il foglio informativo per il paziente, che sarà reso disponibile presso la clinica prenatale. Tutte le partorienti pianificate per un intervento chirurgico elettivo verranno reclutate durante la loro valutazione preoperatoria un giorno prima dell'intervento.

Le partorienti pianificate per un intervento chirurgico d'urgenza che soddisfano i criteri di ammissibilità per lo studio saranno contattate con l'accordo del team ostetrico non appena verrà presa la decisione del taglio cesareo. Verrà fornita la scheda informativa per il paziente e lo studio sarà discusso con lei e sarà ottenuto un consenso scritto informato. Le partorienti con indicazioni urgenti per un intervento chirurgico in cui la tempistica del taglio cesareo sarebbe fondamentale per determinare gli esiti materni e/o fetali non saranno reclutate in quanto non ci sarebbe tempo sufficiente per dare un adeguato consenso informato a partecipare allo studio.

Saranno esclusi dalla sperimentazione i pazienti che non saranno ritenuti idonei a dare il proprio consenso a causa di uno stato mentale alterato dovuto a malattia esistente, che soffrono di forti dolori o effetti collaterali dei farmaci somministrati.

1.9 RECESSO DEI SOGGETTI

I soggetti possono essere ritirati dallo studio dai ricercatori dello studio prima del completamento previsto di tale soggetto se vi sono problemi di sicurezza o mancato rispetto da parte del soggetto dei requisiti del protocollo che sorgono dopo il processo di reclutamento (ad es. progressione della malattia, nuove controindicazioni all'uso di acido tranexamico, o c'è un cambiamento nell'intervento chirurgico pianificato in cui il paziente potrebbe non soddisfare più i criteri di inclusione ed esclusione).

I pazienti arruolati nella sperimentazione possono inoltre revocare il proprio consenso e interrompere la propria partecipazione in qualsiasi momento senza penalità o perdita dei benefici a cui avrebbero altrimenti diritto e il loro successivo trattamento medico o il rapporto con i medici curanti non saranno pregiudicati. I ricercatori dello studio cercherebbero di documentare il/i motivo/i del ritiro del consenso del soggetto a fini di documentazione, a meno che il soggetto non rifiuti di divulgare il/i motivo/i del ritiro dallo studio, per cui la loro decisione sarebbe rispettata.

In caso di revoca del consenso del soggetto, lo sperimentatore dello studio dovrebbe chiarire con il soggetto se desidera ritirarsi da tutte le componenti dello studio o consentire il proseguimento delle attività di raccolta dati di follow-up e l'importanza di ottenere dati di sicurezza di follow-up su l'argomento sarebbe stato spiegato. Tutti i dati già raccolti fino al momento del ritiro del soggetto verranno conservati e analizzati e si cercherà anche di ottenere il permesso dai soggetti che si sono ritirati per registrare i propri dati di sicurezza di follow-up fino alla fine del periodo di follow-up del soggetto come descritto nel protocollo.

1.10 MODALITÀ DI RANDOMIZZAZIONE

I pazienti reclutati nello studio saranno randomizzati in 2 gruppi di trattamento; Gruppo TXA (acido tranexamico 2 g in 20 ml di soluzione diluita in 100 ml di soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9%) o gruppo di controllo (120 ml di soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9%) utilizzando il software Research Randomizer (www.randomizer.org) e saranno indicati rispettivamente come Gruppo A e Gruppo B. Questa assegnazione casuale sarà conservata in buste sigillate che saranno contrassegnate con numeri corrispondenti alla sequenza di reclutamento del paziente nello studio.

1.11 PROCEDURE DI STUDIO

1. Gli investigatori richiederanno un'autorizzazione speciale al National Pharmaceutical Control Bureau e al Ministero della Salute, Malesia per la via di somministrazione off-label dell'acido tranexamico prima dell'inizio di questo studio.
2. L'approvazione etica sarà ottenuta dal Comitato etico della ricerca malese.
3. I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione saranno reclutati nello studio.
4. Verrà ottenuto il consenso informato scritto e i pazienti saranno randomizzati in 2 gruppi: il gruppo TXA riceverà 2 g di acido tranexamico topico diluito in 100 ml di cloruro di sodio 0,9% durante l'intervento chirurgico, mentre il gruppo di controllo riceverà 120 ml di cloruro di sodio 0,9%.
5. I fattori di rischio delle pazienti per il sanguinamento durante il taglio cesareo saranno valutati e documentati.
6. La stessa équipe chirurgica eseguirà i tagli cesarei ed eseguirà l'intervento in modo simile dopo che i pazienti sono stati anestetizzati secondo la pratica locale. Saranno inclusi nello studio solo i pazienti che hanno ricevuto anestesia regionale. I pazienti che sono programmati per l'anestesia generale non saranno reclutati e quelli che hanno richiesto la conversione all'anestesia generale dopo il reclutamento per vari motivi (ad es. anestesia regionale fallita, operazione prolungata, richiesta materna) prima della somministrazione se la terapia in studio verrà abbandonata dallo studio e il motivo dell'abbandono deve essere chiaramente documentato nel modulo di segnalazione del caso (CRF).
7. La terapia in studio verrà somministrata solo dopo il parto del bambino e della placenta. Il chirurgo curante dovrebbe innanzitutto tentare di assicurare l'emostasi iniziale applicando morsetti a entrambe le estremità dell'incisione chirurgica sull'utero. La placenta deve essere rimossa completamente e due pezzi di garza utilizzati per evacuare completamente eventuali residui del concepimento dal segmento superiore e inferiore dell'utero (sopra e sotto il sito di incisione) per garantire che nessun residuo aderisca al letto placentare. La soluzione contenente il farmaco in studio deve quindi essere siringata dal vaso di galli utilizzando una siringa sterile da 20 ml. 60 ml della soluzione verranno applicati localmente al letto placentare come identificato dal chirurgo che esegue l'intervento spruzzando la soluzione nella cavità sopra il letto placentare. Altri 30 ml della soluzione verranno applicati alla ferita aperta dell'incisione. Il chirurgo procederà quindi a chiudere il primo strato dell'utero nel modo consueto. Dopo la chiusura del primo strato, l'incisione riparata verrà poi asciugata con un impacco addominale. Eventuali vasi che sprizzano attivi verranno fissati prima dell'applicazione del campione rimanente della soluzione del farmaco oggetto dello studio. Una volta che il chirurgo è soddisfatto non ci sono emorragie vasali attive, altri 30 ml della soluzione del farmaco in studio vengono quindi applicati localmente sulla ferita dell'incisione chiusa in modo simile. Il resto dell'intervento viene quindi eseguito secondo la pratica di routine.
8. Al termine dell'intervento, l'emorragia intraoperatoria sarà documentata dall'infermiere di circolo e dall'anestesista incaricato. Viene misurata la perdita di sangue dai flaconi di aspirazione e tutte le garze e i teli imbevuti di sangue verranno pesati utilizzando una bilancia sensibile (fino a 0,01 g di precisione) e la perdita di sangue totale viene documentata nel CRF. Si presta attenzione a separare la perdita di liquidi amniotici e l'effettiva perdita di sangue utilizzando diversi cateteri di aspirazione durante l'operazione.

9. La perdita di sangue intraoperatoria sarà calcolata utilizzando la seguente formula:

   Perdita ematica totale intraoperatoria (ml) = i. Volume di sangue misurato nel flacone di aspirazione ii. Più (+) peso umido di tutte le garze e teli imbevuti di sangue iii. Meno (-) peso secco di tutte le garze e teli imbevuti di sangue (Assunzione di 1 grammo di sangue equivale a 1 ml di sangue)

10. I livelli di ematocrito sono monitorati al basale (prima del taglio cesareo) e 6 ore dopo l'intervento.
11. I soggetti con emoglobina inferiore a 70 g/dl o con sintomi clinici di anemia verranno trasfusi. Verranno documentati tutti gli emoderivati ​​trasfusi durante l'intervento e nelle prime 24 ore dopo l'intervento.
12. L'uso di uterotonici aggiuntivi oltre al bolo di routine di 5 unità di ossitocina al momento del parto e il successivo mantenimento di 40 unità di ossitocina nell'arco di 6 ore saranno documentati nel CRF.
13. Ai pazienti con emorragia massiva che possono trarre beneficio dall'uso di antifibrinolitici sistemici in base al giudizio del medico curante può essere somministrato acido tranexamico per via endovenosa o altri antifibrinolitici in base alle esigenze cliniche e i tipi di farmaco e il dosaggio somministrato devono essere documentati nel CRF .
14. I pazienti vengono seguiti fino al momento della dimissione e verrà confrontata la durata della degenza in ospedale. Tasso di complicanze (numero di eventi) post taglio cesareo a seguito di sanguinamento (es. relaparotomia, isterectomia, legature dell'arteria iliaca interna, embolizzazione) e la mortalità saranno confrontate in entrambi i gruppi di pazienti.
15. Eventi avversi gravi (SAR) potenzialmente correlati all'uso di acido tranexamico topico (ad es. reazioni allergiche ed eventi trombotici tra cui infarto del miocardio, ictus, embolia polmonare, trombosi venosa profonda) saranno attentamente monitorati dal medico curante fino al momento della dimissione. Il ricercatore principale sarà informato immediatamente di tali eventi e il paziente sarà indirizzato all'unità di terapia intensiva e medica per ulteriore gestione. Un rapporto relativo alla SAR sarà presentato alle autorità competenti.
16. I soggetti saranno seguiti fino a 30 giorni dopo il taglio cesareo tramite telefono o e-mail dopo la dimissione dall'ospedale e qualsiasi evento avverso reso noto agli investigatori dal paziente o dal team primario sarà documentato nel CRF.

1.12 PIANO STATISTICO

Il calcolo della dimensione del campione è stato effettuato utilizzando Power and Sample Size Calculation versione 3.0 gennaio 2009.

Si stima che la perdita ematica media prevista in un taglio cesareo del segmento inferiore sia di circa 600 ± 187 ml.5 Si prevede una riduzione del 25% della perdita di sangue con l'uso di acido tranexamico topico. In questo studio sarebbe richiesta una dimensione del campione di 36 pazienti per braccio ipotizzando una potenza del 90% e un livello significativo di 0,05. Si prevede un tasso di abbandono del 20%, pertanto verranno arruolati un totale di 84 pazienti con 42 pazienti in ciascun braccio dello studio.

Tutti i dati saranno raccolti nel CRF. I dati verranno inseriti utilizzando il programma Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) per Windows versione 19. Tutti i soggetti trattati saranno inclusi nell'analisi dei dati. I dati raccolti saranno ulteriormente valutati per la loro distribuzione. I dati continui, numerici e parametrici (ad esempio la perdita di sangue totale misurata, le tendenze dell'ematocrito in entrambi i gruppi) saranno analizzati utilizzando il test t di Student indipendente. I dati numerici non parametrici verranno analizzati utilizzando il test Mann Whitney-U, mentre i dati categorici raccolti verranno testati utilizzando il test Chi-quadrato (ad es. fattori di rischio di sanguinamento, necessità di trasfusioni) a seconda dei casi.