Ácido Tranexâmico Tópico em Cesariana (TXACS)

1.1 ANTECEDENTES

A hemorragia materna é uma causa significativa de mortalidade e morbidade materna em todo o mundo. Estima-se que a incidência de hemorragia pós-parto (HPP) com perda de sangue superior a 1.000 ml afete 10,5% dos nascidos vivos em todo o mundo. Isso se traduz em um número impressionante de 14 milhões de mulheres na faixa etária reprodutiva que sofrem de complicações de perda severa de sangue durante o parto todos os anos. Embora a taxa de letalidade seja baixa, em torno de 1%, os resultados de saúde não fatais como resultado da HPP permanecem desconhecidos e isso é ainda agravado pela variabilidade considerável na tolerância dos pacientes à perda de sangue.

Certamente, nem todas as parturientes experimentam riscos semelhantes de sangramento durante a gravidez. No entanto, é importante considerar que mesmo pequenas quantidades de perda de sangue podem ter um efeito prejudicial na saúde materna, especialmente em parturientes com condições médicas preexistentes, como anemia ou doença cardíaca. As medidas destinadas a enfrentar este problema global devem receber prioridade máxima, de acordo com o Quinto Objetivo de Desenvolvimento do Milênio das Nações Unidas para melhorar a saúde materna e reduzir a taxa de mortalidade materna em 75% até o ano de 2015.

As parturientes submetidas à cesariana apresentam mais perda de sangue em comparação com suas contrapartes que têm parto vaginal. Estudos recentes relataram perda média de sangue de 254ml a 304ml para partos vaginais e 500ml a 592ml para partos cesáreos. Identificar os riscos e as causas da HPP e reconhecer que a HPP contribui significativamente para a mortalidade e morbidade materna é importante para incentivar os esforços de identificação precoce de parturientes com risco de sangramento. No entanto, apesar dos avanços na obstetrícia moderna, a HPP continua sendo um problema significativo não apenas no mundo em desenvolvimento, mas também em países com altos recursos e melhores instalações médicas e presumivelmente onde existem protocolos mais eficientes para o tratamento da HPP. Obviamente, isso indica a necessidade de explorar novos métodos para uma prevenção e tratamento mais eficazes da HPP na busca de melhorar a saúde materna.

1.2 AGENTE DE INVESTIGAÇÃO E MECANISMO DE AÇÃO

O ácido tranexâmico, um inibidor tecidual da plasmina e do plasminogênio, é um fármaco amplamente utilizado que tem demonstrado benefício na redução da perda sanguínea em diversas especialidades cirúrgicas. Atua bloqueando reversivelmente os sítios de ligação da lisina do plasminogênio e impedindo sua ativação à plasmina. Isso inibe o processo fibrinolítico e evita a quebra da fibrina polimerizada, necessária para a formação do coágulo sanguíneo.

Neste estudo, os investigadores propuseram o uso de administração profilática de ácido tranexâmico tópico administrado no intraoperatório a parturientes com risco moderado a alto de sangramento submetidas a cesáreas, como parte da estratégia de conservação de sangue para auxiliar a hemostasia cirúrgica e reduzir a perda de sangue. Postula-se que esta via relativamente simples e fácil de administrar do ácido tranexâmico inibe o processo fibrinolítico local no local da lesão tecidual. O sangramento na cesariana pode ocorrer no local da incisão cirúrgica, nas lesões dos vasos e no local de separação da placenta no útero. Os pesquisadores postulam que, aplicando ácido tranexâmico localmente nesses locais, pode-se obter uma redução na perda de sangue e, assim, ajudar a prevenir a ocorrência de HPP e reduzir o risco de transfusão de sangue.

1.3 DADOS CLÍNICOS ATÉ O MOMENTO

Algumas revisões sistemáticas foram realizadas no passado e o uso de ácido tranexâmico sistêmico e tópico em cirurgias de trauma, cardíacas, de coluna e artroplastia tem mostrado, em sua maioria, resultados favoráveis. No entanto, a evidência para o uso de ácido tranexâmico em pacientes obstétricas permanece limitada. Uma revisão da Cochrane em 2010 sobre o ácido tranexâmico para prevenir a HPP confirma o baixo estado de evidência nessa área. O estudo EXADELI (EXAcyl in the treatment of DELIvery haemorrhage) mostra redução na perda média de sangue após 6 horas no grupo de tratamento que recebeu uma dose alta de ácido tranexâmico (4g em 1h seguido de 1g/h) em mulheres que desenvolveram HPP de mais mais de 800ml dentro de 2 horas após o parto vaginal. Há também um grande ensaio controlado randomizado multicêntrico internacional atualmente em andamento para investigar o uso de ácido tranexâmico sistêmico no tratamento de HPP em parto vaginal e cesariana (estudo WOMAN) e seu resultado é aguardado com ansiedade.

Ambos os estudos exploraram o uso de ácido tranexâmico sistêmico para o tratamento da HPP após o diagnóstico ter sido feito. No entanto, nenhum estudo explorou o uso de ácido tranexâmico tópico administrado profilaticamente para reduzir o sangramento em pacientes submetidas a cesariana e para auxiliar a hemostasia cirúrgica no intraoperatório.

1.4 FUNDAMENTAÇÃO DA DOSE

A dose ideal de ácido tranexâmico tópico necessária para reduzir o sangramento não é conhecida. De acordo com a revisão Cochrane sobre ácido tranexâmico tópico, houve uma redução geral de 29% na perda de sangue com ácido tranexâmico tópico após a análise de 29 estudos envolvendo 2.612 pacientes. A concentração de ácido tranexâmico utilizada nesses ensaios variou de 0,7 mg/ml a 100 mg/ml de solução salina.

A dose de ácido tranexâmico tópico usada neste estudo foi selecionada com base nos achados de uma revisão sistêmica e meta-análise sobre o uso de ácido tranexâmico tópico em artroplastias totais do joelho, que demonstrou que uma dose > 2g reduz significativamente a necessidade de transfusão. Isso é apoiado por uma revisão recente do ácido tranexâmico tópico na artroplastia de quadril e joelho em 2014, que sugere maiores reduções na perda de sangue e transfusão com o aumento da dose. Os investigadores estarão usando 2g em 20mls de solução de ácido tranexâmico diluído com 100mls de solução salina normal 0,9% rendendo uma concentração de 16,7mg/ml de solução salina de ácido tranexâmico tópico e postula-se que esta concentração de ácido tranexâmico deve resultar em 25% redução do sangramento com base nos dados clínicos existentes.

1.5 VIA DE ADMINISTRAÇÃO OFF LABEL

O ácido tranexâmico é comumente prescrito na forma oral ou intravenosa. Tem um bom perfil de segurança mesmo quando administrado sistemicamente e postula-se que os efeitos adversos relacionados à via tópica são menores em comparação com a via padrão de administração devido à redução da absorção sistêmica do fármaco. Além disso, o ácido tranexâmico tópico já é utilizado na prática clínica em muitos países e há muitas revisões sistemáticas atestando sua eficácia e segurança. A aprovação para a via de administração off-label deste medicamento foi obtida do National Pharmaceutical Control Bureau e do Ministério da Saúde da Malásia antes do início deste estudo.

1.6 RISCOS POTENCIAIS

O ácido tranexâmico tem um perfil de segurança bem documentado. Quando administrado sistemicamente (oral ou intravenoso), os efeitos adversos são detalhados na Tabela 1.

Tabela 1: Efeitos adversos do ácido tranexâmico sistêmico

Frequentes (podem afetar até 1 em cada 10 utilizadores) • Efeitos no estômago e intestinos: náuseas, vómitos, diarreia (especialmente por via oral)

Pouco frequentes (podem afetar 1 a 10 em 1000 utilizadores)

• Efeitos na pele: erupção cutânea

Raro (frequência desconhecida a partir dos dados disponíveis)

• Efeitos no sistema hematológico: mal-estar com hipotensão (especialmente se injetado muito rapidamente por via intravenosa), trombose arterial ou venosa
• Efeitos no sistema nervoso: convulsões (em casos de uso indevido em que são administradas doses elevadas de ácido tranexâmico por via intravenosa)
• Efeitos nos olhos: distúrbios da visão, incluindo visão colorida prejudicada
• Efeitos no sistema imunológico: reações alérgicas

(Para uma lista mais abrangente, consulte os folhetos informativos do produto.)

A via tópica do ácido tranexâmico é escolhida porque os investigadores levantam a hipótese de que a administração tópica, quando comparada com as vias sistêmicas, ofereceria benefícios clínicos comparáveis ​​no controle do sangramento, mas ao mesmo tempo seria mais segura em termos de causar potenciais efeitos adversos. A vantagem de uma ação mais direcionada da droga no local do sangramento e redução da absorção sistêmica do ácido tranexâmico tópico significa que os efeitos adversos provavelmente serão raros e aqueles que são relevantes estão listados a seguir:

Tabela 2: Potenciais efeitos adversos do ácido tranexâmico tópico

• Efeitos no sistema hematológico: trombose arterial ou venosa
• Efeitos no sistema imunológico: reações alérgicas

Embora o ácido tranexâmico possa teoricamente aumentar o risco de eventos tromboembólicos, a revisão sistemática da droga em 2007, quando administrada por via intravenosa, não demonstrou aumento estatisticamente significativo nos riscos de eventos tromboembólicos, conforme mostrado na Tabela 3.

Tabela 3: Efeitos do Ácido Tranexâmico

Risco relativo de eventos (IC 95%) Infarto do miocárdio 0,96 (0,48-1,90) Curso 1,25 (0,47-3,31) Trombose venosa profunda 0,77 (0,37-1,61) Insuficiência Renal 0,73 (0,16-3,32)

Os investigadores, portanto, concluíram que o ácido tranexâmico tópico provavelmente terá efeitos colaterais mínimos nos sujeitos do estudo.

1.7 BENEFÍCIOS POTENCIAIS

As vantagens significativas do uso de ácido tranexâmico tópico em relação à administração sistêmica incluiriam facilidade de uso, ação direta direcionada do medicamento no local do sangramento com redução de complicações sistêmicas, ausência de risco do medicamento entrar na circulação fetal, pois o medicamento é administrado somente após o parto do bebê e da placenta, e redução dos efeitos adversos do medicamento na mãe e no bebê amamentado, pois é improvável que a absorção sistêmica do medicamento seja significativa. Idealmente, também deveríamos medir o ácido tranexâmico sérico e compará-los com os níveis após a administração sistêmica da mesma dose do medicamento, mas isso não foi feito devido à limitação de custo e recursos.

Se considerado eficaz, o estudo dos pesquisadores traz benefícios potenciais à saúde de mães com riscos moderados a altos de sangramento em cesáreas, reduzindo a perda de sangue na cirurgia e também as complicações associadas ao sangramento. O uso de ácido tranexâmico tópico pode ser incorporado à rotina diária desses grupos de pacientes e essa prática pode ser facilmente implementada mesmo em hospitais com recursos limitados, por ser simples, barata e com efeitos adversos mínimos. Sangramento reduzido e melhor hemostasia cirúrgica também podem se traduzir em tempo cirúrgico mais curto, riscos reduzidos de transfusão de sangue, melhor resultado para o paciente e economia nos custos de assistência médica.

1.8 RECRUTAMENTO E TRIAGEM DO SUJEITO

As parturientes planejadas para cesariana e que apresentam risco aumentado de sangramento, conforme declarado nos critérios de inclusão, seriam encaminhadas à equipe de investigação para triagem. Serão recrutados os sujeitos que preencherem todos os critérios de inclusão e exclusão e que consentir em participar do estudo após devida explicação.

O consentimento informado por escrito será obtido de todos os pacientes antes da participação neste estudo. O investigador deve informar cada participante detalhadamente sobre a natureza deste estudo, seu objetivo, os tratamentos e a probabilidade de atribuição aleatória aos grupos de tratamento, os aspectos do estudo que são experimentais, os procedimentos envolvidos, os possíveis riscos, os riscos razoavelmente benefícios esperados e a duração esperada e o número aproximado de sujeitos envolvidos e suas responsabilidades. O consentimento será obtido de forma voluntária e a recusa em participar deste estudo não afetará o tratamento médico subsequente do paciente ou o relacionamento com os médicos assistentes.

Sempre que possível, informações antecipadas serão fornecidas às parturientes identificadas como de risco moderado a alto para sangramento durante o acompanhamento pré-natal. Isso inclui um breve resumo do estudo e a Ficha de Informações do Paciente, que será disponibilizada na clínica pré-natal. Todas as parturientes planejadas para cirurgia eletiva serão recrutadas durante sua avaliação pré-operatória um dia antes da cirurgia.

As parturientes planejadas para cirurgia de emergência que preencherem os critérios de elegibilidade para o estudo serão abordadas com o consentimento da equipe obstétrica assim que a decisão pela cesariana for tomada. A Folha de Informações do Paciente será fornecida e o estudo será discutido com ela e um consentimento informado por escrito será obtido. As parturientes com indicações urgentes para cirurgia em que o momento da cesariana seria crítico para determinar os resultados maternos e/ou fetais não serão recrutadas, pois não haveria tempo suficiente para que elas dessem o consentimento informado adequado para participar do estudo.

Os pacientes que não forem considerados competentes para dar o consentimento devido como resultado de estado mental alterado devido a doença existente, sofrendo de dor intensa ou efeitos colaterais dos medicamentos administrados serão excluídos do estudo.

1.9 RETIRADA DOS SUJEITOS

Os sujeitos podem ser retirados do estudo pelos investigadores do estudo antes da conclusão esperada desse sujeito se houver alguma preocupação de segurança ou falha do sujeito em aderir aos requisitos do protocolo que surgem após o processo de recrutamento (por exemplo, progressão da doença, novas contraindicações ao uso do ácido tranexâmico ou alteração do planejamento cirúrgico em que o paciente pode não mais preencher os critérios de inclusão e exclusão).

Os pacientes inscritos no estudo também podem retirar seu consentimento e descontinuar sua participação a qualquer momento sem penalidade ou perda de benefícios aos quais têm direito e seu tratamento médico subsequente ou relacionamento com os médicos assistentes não será afetado. Os investigadores do estudo procurariam documentar o(s) motivo(s) para a retirada do consentimento do sujeito para fins de documentação, a menos que o sujeito se recuse a divulgar seu(s) motivo(s) para se retirar do estudo, pelo que sua decisão seria respeitada.

No caso de retirada do consentimento do sujeito, o investigador do estudo esclareceria com o sujeito se deseja retirar-se de todos os componentes do estudo ou se permitiria que as atividades de coleta de dados de acompanhamento continuassem e a importância de obter dados de segurança de acompanhamento sobre o assunto seria explicado. Todos os dados já coletados até o ponto de retirada do sujeito serão retidos e analisados ​​e também serão feitas tentativas para obter permissão dos sujeitos que se retiraram para registrar seus dados de segurança de acompanhamento até o final do período de acompanhamento do sujeito, conforme descrito no protocolo.

1.10 MÉTODOS DE RANDOMIZAÇÃO

Os pacientes recrutados para o estudo serão randomizados em 2 grupos de tratamento; Grupo TXA (ácido tranexâmico 2g em 20mls de solução diluída em 100mls de solução estéril de cloreto de sódio 0,9%) ou grupo controle (120mls de solução estéril de cloreto de sódio 0,9%) utilizando o software Research Randomizer (www.randomizer.org) e serão referidos como Grupo A e Grupo B, respectivamente. Esta atribuição aleatória será mantida em envelopes lacrados que serão marcados com números correspondentes à sequência de recrutamento do paciente para o estudo.

1.11 PROCEDIMENTOS DO ESTUDO

1. Os investigadores solicitarão permissão especial do National Pharmaceutical Control Bureau e do Ministério da Saúde da Malásia para a via off-label de administração do ácido tranexâmico antes do início deste estudo.
2. A aprovação da ética será obtida do Comitê de Ética em Pesquisa da Malásia.
3. Os pacientes que preencherem os critérios de inclusão e exclusão serão recrutados para o estudo.
4. Consentimento informado por escrito será obtido e os pacientes serão randomizados em 2 grupos: O grupo TXA receberá 2g de ácido tranexâmico tópico diluído em 100 ml de cloreto de sódio 0,9% durante a cirurgia enquanto o grupo Controle receberá 120ml de cloreto de sódio 0,9%.
5. Os fatores de risco das pacientes para sangramento durante cesarianas serão avaliados e documentados.
6. A mesma equipe cirúrgica conduzirá as cesarianas e realizará a cirurgia de maneira semelhante após as pacientes serem anestesiadas de acordo com a prática local. Somente os pacientes que receberam anestesia regional serão incluídos no estudo. Os pacientes planejados para anestesia geral não serão recrutados e aqueles que precisaram de conversão para anestesia geral após o recrutamento por vários motivos (ou seja, falha na anestesia regional, operação prolongada, solicitação materna) antes da administração se a terapia do estudo for descontinuada do estudo e o motivo do abandono deve ser claramente documentado no formulário de relato de caso (CRF).
7. A terapia do estudo será administrada somente após o parto do bebê e da placenta. O cirurgião assistente deve primeiro tentar garantir a hemostasia inicial aplicando pinças em ambas as extremidades da incisão cirúrgica no útero. A placenta deve ser completamente removida e dois pedaços de gaze devem ser usados ​​para evacuar completamente quaisquer resquícios de concepção do segmento superior e inferior do útero (acima e abaixo do local da incisão) para garantir que nenhum resquício esteja grudado no leito placentário. A solução contendo o medicamento do estudo deve então ser retirada do galipot usando uma seringa estéril de 20 ml. 60mls da solução serão aplicados topicamente no leito placentário, conforme identificado pelo cirurgião que realiza a cirurgia, borrifando a solução na cavidade sobre o leito placentário. Outros 30mls da solução serão aplicados na ferida da incisão aberta. O cirurgião então fechará a primeira camada do útero da maneira usual. Após o fechamento da primeira camada, a incisão reparada será então seca com uma compressa abdominal. Quaisquer vasos de esguicho ativos serão protegidos antes de aplicar a amostra restante da solução do medicamento do estudo. Uma vez que o cirurgião esteja convencido de que não há sangramentos nos vasos ativos, outros 30 ml da solução do medicamento do estudo são então aplicados topicamente na ferida da incisão fechada de maneira semelhante. O restante da cirurgia é realizado de acordo com a prática de rotina.
8. Ao final da cirurgia, a perda sanguínea intraoperatória será documentada pelo circulante e pelo anestesista responsável. A perda de sangue das garrafas de sucção é medida e todas as gazes e campos embebidos em sangue serão pesados ​​usando uma balança sensível (precisão de até 0,01 g) e a perda total de sangue é documentada no CRF. É tomado cuidado para separar a perda de líquido amniótico da perda real de sangue, usando diferentes cateteres de sucção durante a operação.

9. A perda de sangue intra-operatória será calculada usando a seguinte fórmula:

   Perda total de sangue intra-operatório (mls) = i. Volume de sangue medido na garrafa de sucção ii. Mais (+) peso úmido de todas as gazes e campos encharcados de sangue iii. Menos (-) peso seco de todas as gazes e campos embebidos em sangue (Suposição de que 1 grama de sangue é equivalente a 1 ml de sangue)

10. Os níveis de hematócrito são monitorados na linha de base (antes da cesariana) e 6 horas após a cirurgia.
11. Serão transfundidos os indivíduos que apresentarem hemoglobina inferior a 70g/dl ou apresentarem sintomas clínicos de anemia. Todos os hemoderivados transfundidos no intraoperatório e nas primeiras 24 horas após a cirurgia serão documentados.
12. O uso de uterotônicos adicionais além do bolus rotineiro de 5 unidades de ocitocina no parto do bebê e a subsequente manutenção de 40 unidades de ocitocina por 6 horas serão documentados no CRF.
13. Pacientes com hemorragia maciça e que podem se beneficiar do uso de antifibrinolíticos sistêmicos com base no julgamento do médico assistente podem receber ácido tranexâmico por via intravenosa ou outros antifibrinolíticos de acordo com os requisitos clínicos e os tipos de medicamentos e dosagens administrados devem ser documentados no CRF .
14. Os pacientes são acompanhados até o momento da alta e o tempo de internação será comparado. Taxa de complicações (número de eventos) após cesariana como resultado de sangramento (ou seja, relaparotomia, histerectomia, ligaduras da artéria ilíaca interna, embolização) e a mortalidade também serão comparadas em ambos os grupos de pacientes.
15. Eventos adversos graves (SAR) potencialmente relacionados ao uso de ácido tranexâmico tópico (por exemplo, reações alérgicas e eventos trombóticos, incluindo infarto do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais, embolia pulmonar, trombose venosa profunda) serão monitorados de perto pelo médico assistente até o momento da alta. O investigador principal será informado imediatamente de tais eventos e o paciente será encaminhado para a unidade médica e de terapia intensiva para tratamento posterior. Um relatório sobre o SAR será submetido às autoridades competentes.
16. As participantes serão acompanhadas até 30 dias após a cesariana por telefone ou e-mail após a alta hospitalar e quaisquer eventos adversos informados aos investigadores pela paciente ou pela equipe principal serão documentados no CRF.

1.12 PLANO ESTATÍSTICO

O cálculo do tamanho da amostra foi feito usando o Power and Sample Size Calculation Versão 3.0 de janeiro de 2009.

A perda média de sangue esperada em uma cesariana de segmento inferior é estimada em cerca de 600 ± 187ml.5 Prevê-se uma redução de 25% na perda de sangue com o uso de ácido tranexâmico tópico. Um tamanho de amostra de 36 pacientes por braço seria necessário neste estudo, assumindo um poder de 90 por cento e um nível significativo de 0,05. Uma taxa de abandono de 20 por cento é projetada, portanto, um total de 84 pacientes será inscrito com 42 pacientes em cada braço do estudo.

Todos os dados serão coletados no CRF. Os dados serão digitados usando o Programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) para Windows Versão 19. Todos os indivíduos dosados ​​serão incluídos na análise de dados. Os dados coletados serão avaliados posteriormente para sua distribuição. Dados contínuos, numéricos e paramétricos (por exemplo, perda total de sangue medida, tendências de hematócrito em ambos os grupos) serão analisados ​​usando o teste t de Student independente. Dados numéricos não paramétricos serão analisados ​​usando o teste Mann Whitney-U, onde mais dados categóricos coletados serão testados usando o teste Qui-quadrado (por exemplo, fatores de risco para sangramento, necessidade de transfusão) conforme apropriado.