제왕절개의 국소 트라넥삼산 (TXACS)

1.1 배경

산모 출혈은 전 세계적으로 산모 사망 및 이환율의 중요한 원인입니다. 1000ml를 초과하는 혈액 손실이 있는 산후 출혈(PPH)의 발생률은 전 세계적으로 정상 출산의 10.5%에 영향을 미치는 것으로 추정됩니다. 이는 매년 출산 중 심각한 출혈의 합병증으로 고통받는 가임기 여성의 1,400만 명이라는 엄청난 수로 해석됩니다. 치사율은 약 1%로 낮지만 PPH로 인한 치명적이지 않은 건강 결과는 알려지지 않은 상태로 남아 있으며 이는 실혈에 대한 환자의 내성이 상당히 다양하기 때문에 더욱 복잡해집니다.

물론 모든 분만 여성이 임신 중 유사한 출혈 위험을 경험하는 것은 아닙니다. 그러나 소량의 실혈이라도 산모의 건강에 해로운 영향을 미칠 수 있다는 사실을 고려하는 것이 중요합니다. 이 세계적인 문제를 해결하기 위한 조치는 2015년까지 산모 건강을 개선하고 산모 사망률을 75%까지 줄이려는 유엔의 제5천년 개발 목표에 따라 최우선 순위에 놓일 필요가 있습니다.

제왕절개를 받는 산모는 자연 분만하는 산모에 비해 더 많은 혈액 손실을 경험합니다. 최근 연구에 따르면 자연 분만의 경우 평균 254~304ml, 제왕절개 시 500~592ml의 혈액 손실이 보고되었습니다. PPH의 위험과 원인을 확인하고 PPH가 산모 사망률과 이환율의 중요한 원인임을 인식하는 것은 출혈 위험이 있는 산모를 조기에 식별하기 위한 노력을 장려하는 데 중요합니다. 그러나 현대 산부인과의 발전에도 불구하고 PPH는 개발도상국뿐만 아니라 자원이 많고 더 나은 의료 시설을 갖추고 있으며 아마도 PPH 관리를 위한 보다 효율적인 프로토콜이 존재하는 국가에서도 여전히 중요한 문제로 남아 있습니다. 산모의 건강을 개선하기 위해 PPH의 보다 효과적인 예방 및 치료를 위한 새로운 방법을 모색할 필요가 있습니다.

1.2 조사 요원 및 조치 메커니즘

조직 플라스민 및 플라스미노겐 억제제인 ​​트라넥삼산은 다양한 외과 전문 분야에서 혈액 손실을 줄이는 데 도움이 되는 널리 사용되는 약물입니다. 플라스미노겐의 라이신 결합 부위를 가역적으로 차단하고 플라스민으로의 활성화를 방지함으로써 작용합니다. 이것은 섬유소 용해 과정을 억제하고 혈전 형성에 필요한 중합 섬유소의 분해를 방지합니다.

이 연구에서 조사관은 외과적 지혈을 돕고 혈액 손실을 줄이기 위한 혈액 보존 전략의 일환으로 제왕절개 수술을 받는 중등도에서 높은 출혈 위험이 있는 산부인과 수술 중 국소 트라넥삼산의 예방적 투여 사용을 제안했습니다. 이 비교적 간단하고 투여하기 쉬운 트라넥삼산 경로는 조직 손상 부위에서 국소 섬유소용해 과정을 억제하는 것으로 가정됩니다. 제왕절개의 출혈은 수술 절개 부위, 혈관 손상 및 자궁의 태반 분리 부위에서 발생할 수 있습니다. 연구자들은 이러한 부위에 국소적으로 트라넥삼산을 적용함으로써 혈액 손실을 줄일 수 있고 따라서 PPH 발생을 예방하고 수혈 위험을 줄이는 데 도움이 될 수 있다고 가정합니다.

1.3 현재까지의 임상 데이터

과거에 몇 가지 체계적인 검토가 수행되었으며 외상, 심장, 척추 및 관절 성형 수술에서 전신 및 국소 tranexamic acid의 사용은 대부분 유리한 결과를 보였습니다. 그러나 산부인과 환자에서 트라넥삼산 사용에 대한 증거는 여전히 제한적입니다. PPH 예방을 위한 트라넥삼산에 대한 2010년 코크란 검토는 이 분야에서 빈약한 증거 상태를 확인했습니다. EXADELI(DELIvery 출혈의 치료에 사용되는 EXAcyl) 연구는 PPH가 더 많이 발생하는 여성에게 고용량의 트라넥삼산(1시간에 4g, 이후 1g/h)을 투여한 치료군에서 6시간 후 중간 실혈 감소를 보여줍니다. 질 분만 후 2시간 이내에 800ml 이상. 또한 질 분만과 제왕절개 모두에서 PPH를 치료하는 전신 트라넥삼산의 사용을 조사하기 위해 현재 진행 중인 대규모 국제 다기관 무작위 통제 시험(WOMAN 시험)이 있으며 그 결과를 간절히 기다리고 있습니다.

이 두 연구 모두 진단이 내려진 후 PPH 치료를 위한 전신 트라넥삼산의 사용을 탐구했습니다. 그러나 제왕절개 분만을 받는 환자의 출혈을 줄이고 수술 중 외과적 지혈을 돕기 위해 예방 차원에서 국소 트라넥삼산을 사용하는 연구는 없습니다.

1.4 복용량 근거

출혈을 줄이는 데 필요한 국소 트라넥삼산의 최적 용량은 알려져 있지 않습니다. 국소 트라넥삼산에 대한 코크란 리뷰에 따르면, 2,612명의 환자를 대상으로 한 29건의 연구를 분석한 결과 국소 트라넥삼산으로 실혈이 전체적으로 29% 감소했습니다. 이 시험에서 사용된 트라넥삼산의 농도는 0.7mg/ml에서 100mg/ml의 식염수 범위였습니다.

이 연구에서 사용된 국소 트라넥삼산의 용량은 전체 슬관절 치환술에서 국소 트라넥삼산의 사용에 대한 체계적 검토 및 메타 분석 결과를 기반으로 선택되었으며 용량 >2g이 수혈 요구량을 상당히 감소시킨다는 것을 입증했습니다. 이것은 2014년 고관절 및 무릎 관절 성형술에서 국소 트라넥삼산에 대한 최근 검토에 의해 뒷받침되며, 용량이 증가함에 따라 실혈 및 수혈의 더 큰 감소를 시사합니다. 연구자들은 100ml의 생리 식염수 0.9%로 희석한 트라넥삼산 용액 20ml에 2g을 사용하여 16.7mg/ml 농도의 국소 트라넥삼산 식염수 용액을 생성할 것이며 이 농도의 트라넥삼산은 25% 기존 임상 데이터에 기반한 출혈 감소

1.5 비허가 투여 경로

Tranexamic acid는 일반적으로 경구 또는 정맥 주사 형태로 처방됩니다. 이는 전신 투여 시에도 양호한 안전성 프로필을 가지며, 약물의 감소된 전신 흡수로 인해 국소 경로와 관련된 부작용이 표준 투여 경로에 비해 덜한 것으로 추정됩니다. 또한, 국소용 트라넥삼산은 이미 많은 국가에서 임상에서 사용되고 있으며 그 효능과 안전성을 입증하는 많은 체계적 검토가 있습니다. 이 약물의 오프라벨 투여 경로에 대한 승인은 이 임상시험이 시작되기 전에 말레이시아의 국가의약품관리국과 보건부로부터 획득되었습니다.

1.6 잠재적 위험

Tranexamic acid는 잘 문서화된 안전성 프로필을 가지고 있습니다. 전신(경구 또는 정맥) 투여 시 부작용은 표 1에 자세히 설명되어 있습니다.

표 1: 전신성 트라넥삼산의 부작용

흔함(사용자 10명 중 1명까지 영향을 미칠 수 있음) • 위장에 영향: 메스꺼움, 구토, 설사(특히 구강 경로)

흔하지 않음(사용자 1,000명 중 1~10명에게 영향을 미칠 수 있음)

• 피부에 대한 영향: 발진

드물게(사용 가능한 데이터에서 빈도를 알 수 없음)

• 혈액학적 시스템에 대한 영향: 저혈압을 동반한 권태감(특히 너무 빨리 정맥으로 주사한 경우), 동맥 또는 정맥 혈전증
• 신경계에 대한 영향: 경련(고용량의 트라넥삼산을 정맥 주사하는 오용의 경우)
• 눈에 대한 영향: 색각 장애를 포함한 시력 장애
• 면역 체계에 대한 영향: 알레르기 반응

(자세한 목록은 제품 정보 전단지를 참조하십시오.)

트라넥삼산의 국소 경로는 전신 경로와 비교했을 때 국소 투여가 출혈 조절에 있어 유사한 임상적 이점을 제공하지만 동시에 잠재적인 부작용을 유발한다는 점에서 더 안전하다는 가설을 세웠기 때문에 선택되었습니다. 출혈 부위에서 약물의 보다 표적화된 작용 및 국소 트라넥삼산의 감소된 전신 흡수의 이점은 부작용이 드물고 다음과 같은 관련성이 있음을 의미합니다.

표 2: 국소 트라넥삼산의 잠재적 부작용

• 혈액학적 시스템에 대한 영향: 동맥 또는 정맥 혈전증
• 면역 체계에 대한 영향: 알레르기 반응

트라넥삼산이 이론적으로 혈전색전증의 위험을 증가시킬 수 있지만, 2007년 약물에 대한 체계적 검토에서 정맥 주사 시 표 3에 나타난 바와 같이 통계적으로 유의한 혈전색전증 위험 증가가 나타나지 않았습니다.

표 3: 트라넥삼산의 효과

사건 상대 위험도(95% CI) 심근경색 0.96(0.48-1.90) 스트로크 1.25(0.47-3.31) 심부 정맥 혈전증 0.77 (0.37-1.61) 신부전 0.73 (0.16-3.32)

따라서 조사관은 국소 트라넥삼산이 연구 대상자에게 최소한의 부작용을 가질 가능성이 있다고 결론지었습니다.

1.7 잠재적 이점

전신 투여에 비해 국소 트라넥삼산을 사용하는 것의 중요한 이점은 사용 용이성, 전신 합병증 감소와 함께 출혈 부위에서 약물의 표적화된 직접 작용, 약물이 분만 후에만 투여되기 때문에 약물이 태아 순환계로 들어갈 위험이 없다는 것입니다. 약물의 전신 흡수가 중요하지 않을 것 같기 때문에 엄마와 모유 수유 아기에 대한 약물의 부작용 감소. 이상적으로는 혈청 트라넥삼산을 측정하고 이를 동일한 용량의 약물을 전신 투여한 후의 수치와 비교해야 하지만 비용과 자원의 한계로 인해 수행되지 않았습니다.

효과가 있는 것으로 밝혀지면 연구자의 연구는 수술 중 실혈과 출혈과 관련된 합병증을 줄임으로써 제왕절개 수술에서 중등도에서 높은 수준의 출혈 위험이 있는 산모에게 잠재적인 건강상의 이점이 있습니다. 국소 트라넥삼산의 사용은 이러한 환자 그룹의 일상적인 일상 사용에 통합될 수 있으며 이 방법은 간단하고 저렴하며 부작용이 최소화되기 때문에 자원이 제한된 병원에서도 쉽게 시행할 수 있습니다. 출혈 감소와 외과적 지혈 개선은 또한 수술 시간 단축, 수혈 위험 감소, 환자 결과 개선 및 의료 비용 절감으로 이어질 수 있습니다.

1.8 피험자 모집 및 심사

제왕절개를 계획하고 포함 기준에 명시된 대로 출혈 위험이 증가한 분만자는 선별 검사를 위해 조사팀에 회부됩니다. 모든 포함 및 제외 기준을 충족하고 적절한 설명 후 연구 참여에 동의하는 피험자가 모집됩니다.

이 연구에 참여하기 전에 모든 환자로부터 서면 동의서를 얻을 것입니다. 연구자는 이 연구의 성격, 목적, 치료 및 치료군에 대한 무작위 할당 가능성, 연구의 실험적 측면, 관련된 절차, 가능한 위험, 합리적인 예상되는 혜택과 예상되는 기간, 관련된 피험자의 대략적인 수와 그들의 책임. 동의는 자발적으로 얻어지며 이 연구에 참여하는 것을 거부해도 환자의 후속 치료 또는 치료 의사와의 관계에 영향을 미치지 않습니다.

산전 추적 관찰 중에 출혈 위험이 중간에서 높은 것으로 확인된 분만자에게 가능한 경우 사전 정보가 제공됩니다. 여기에는 시험에 대한 간략한 요약과 산전 진료소에서 제공될 환자 정보 시트가 포함됩니다. 선택적 수술을 위해 계획된 모든 산부인과 의사는 수술 하루 전에 수술 전 평가 중에 모집됩니다.

연구 적격성 기준을 충족하는 응급 수술을 계획 중인 산모는 제왕절개가 결정되는 즉시 산부인과 팀의 동의를 얻어 접근할 것입니다. 환자 정보 시트가 제공되고 연구가 그녀와 논의되며 정보에 입각한 서면 동의를 얻을 것입니다. 산모 및/또는 태아 결과를 결정하는 데 제왕절개 시기가 중요한 수술에 대한 긴급 적응증이 있는 분만자는 연구 참여에 대한 적절한 정보에 입각한 동의를 제공할 시간이 충분하지 않기 때문에 모집되지 않습니다.

기존 질병으로 인한 정신 상태의 변화, 심한 통증 또는 투여된 약물의 부작용으로 인해 적절한 동의를 할 능력이 없다고 판단되는 환자는 시험에서 제외됩니다.

1.9 피험자의 철회

피험자가 모집 과정 후에 발생하는 프로토콜 요구 사항을 준수하지 않거나 안전 문제가 있는 경우 해당 피험자의 예상 완료 전에 피험자는 연구 조사관에 의해 연구에서 제외될 수 있습니다(예: 질병 진행, 트라넥삼산 사용에 대한 새로운 금기 사항, 또는 환자가 더 이상 포함 및 제외 기준을 충족하지 못할 수 있는 계획된 수술에 변경이 있는 경우).

시험에 등록한 환자는 또한 불이익이나 받을 수 있는 혜택의 손실 없이 언제든지 동의를 철회하고 참여를 중단할 수 있으며 이후의 치료 또는 치료 의사와의 관계는 영향을 받지 않습니다. 연구 조사관은 피험자가 연구 철회 이유를 공개하기를 거부하지 않는 한 문서화 목적으로 피험자 동의 철회 이유를 문서화하려고 노력할 것이며, 이에 따라 그들의 결정이 존중될 것입니다.

피험자 동의 철회의 경우, 연구 조사자는 임상시험의 모든 구성 요소를 철회하기 원하는지 또는 후속 데이터 수집 활동을 계속하도록 허용할지 여부와 다음에 대한 후속 안전성 데이터를 얻는 것의 중요성을 피험자와 명확히 해야 합니다. 주제가 설명될 것입니다. 피험자 탈퇴 시점까지 이미 수집된 모든 데이터는 보유 및 분석되며, 철회한 피험자로부터 설명된 대로 피험자 추적 기간이 끝날 때까지 후속 안전 데이터를 기록하기 위해 허가를 얻으려는 시도도 이루어집니다. 프로토콜에서.

1.10 무작위화 방법

시험에 모집된 환자는 2개의 치료 그룹으로 무작위 배정됩니다. 소프트웨어 Research Randomizer(www.randomizer.org)를 사용하여 TXA 그룹(멸균 염화나트륨 0.9% 용액 100ml에 희석된 20ml 용액 중 트라넥삼산 2g) 또는 대조군(멸균 염화나트륨 0.9% 용액 120ml) 각각 그룹 A와 그룹 B라고 합니다. 이 무작위 할당은 연구에 환자를 모집하는 순서에 해당하는 번호가 표시된 밀봉된 봉투에 보관됩니다.

1.11 연구 절차

1. 조사관은 이 실험을 시작하기 전에 트라넥삼산의 오프라벨 투여 경로에 대해 국립약물관리국과 말레이시아 보건부에 특별 허가를 신청할 것입니다.
2. 윤리 승인은 말레이시아 연구 윤리 위원회에서 얻을 것입니다.
3. 포함 및 제외 기준을 충족하는 환자가 연구에 모집됩니다.
4. 서면 동의서를 얻고 환자는 2개 그룹으로 무작위 배정됩니다. TXA 그룹은 수술 중 0.9% 염화나트륨 100ml에 희석된 국소 트라넥삼산 2g을 투여받는 반면 대조군은 0.9% 염화나트륨 120ml를 투여받습니다.
5. 제왕 절개 중 출혈에 대한 환자의 위험 요소를 평가하고 문서화합니다.
6. 같은 수술팀이 제왕절개를 시행하며 현지 관행에 따라 환자를 마취한 후 유사한 방식으로 수술을 진행합니다. 국소 마취를 받은 환자만 연구에 포함됩니다. 전신마취가 예정된 환자 및 모집 후 전신마취로 전환이 필요한 환자는 모집하지 않습니다. 연구 요법이 연구에서 제외될 경우 투여 전에 국소 마취 실패, 장기 수술, 산모 요청) 및 중단 이유를 사례 보고서 양식(CRF)에 명확하게 문서화해야 합니다.
7. 연구 요법은 아기와 태반이 분만된 후에만 투여될 것입니다. 주치의는 먼저 자궁의 수술 절개 양끝에 클램프를 적용하여 초기 지혈을 확보하려고 시도해야 합니다. 태반을 완전히 제거하고 2개의 거즈를 사용하여 자궁의 상부 및 하부(절개 부위 위 및 아래)에서 임신의 잔여물을 완전히 제거하여 잔여물이 태반 침대에 달라붙지 않도록 해야 합니다. 그런 다음 연구 약물을 포함하는 용액을 멸균 20ml 주사기를 사용하여 갤리팟에서 주사기로 빼내야 합니다. 60ml의 용액을 태반상 위의 구멍에 용액을 분무하여 수술을 수행하는 외과의가 식별한 대로 태반상에 국소적으로 적용합니다. 또 다른 30ml의 용액을 열린 절개 상처에 바릅니다. 그런 다음 외과의는 일반적인 방식으로 자궁의 첫 번째 층을 닫습니다. 첫 번째 레이어를 닫은 후 복구된 절개 부위를 복부 팩으로 건조시킵니다. 모든 활성 분출 용기는 연구 약물 용액의 나머지 샘플을 적용하기 전에 고정됩니다. 일단 의사가 활성 혈관 출혈이 없다고 만족하면 연구 약물 용액의 또 다른 30ml를 유사한 방식으로 닫힌 절개 상처에 국소 적용합니다. 나머지 수술은 일상적인 관행에 따라 수행됩니다.
8. 수술이 끝나면 순환 간호사와 담당 마취의가 수술 중 출혈을 기록합니다. 석션 병의 혈액 손실을 측정하고 혈액에 적신 모든 거즈와 드레이프의 무게를 민감한 저울(최대 0.01g 정확도)을 사용하여 측정하고 총 혈액 손실을 CRF에 기록합니다. 수술 중 다른 흡입 카테터를 사용하여 양수 손실과 실제 혈액 손실을 분리하도록 주의합니다.

9. 수술 중 실혈은 다음 공식을 사용하여 계산됩니다.

   총 수술 중 실혈량(mls) = i. 석션 병에서 측정된 혈액량 ii. 혈액에 적신 모든 거즈와 드레이프의 습윤 중량 플러스(+) iii. 혈액에 적신 모든 거즈와 천의 건조 중량을 빼기(-) (혈액 1g은 혈액 1ml에 해당한다고 가정)

10. 기준선(제왕절개 전)과 수술 후 6시간에 헤마토크리트 수치를 모니터링합니다.
11. 헤모글로빈이 70g/dl 미만이거나 빈혈의 임상 증상이 있는 피험자는 수혈을 받습니다. 수술 중 및 수술 후 처음 24시간 내에 수혈된 모든 혈액 제제는 문서화됩니다.
12. 아기를 분만할 때 일상적인 5단위 옥시토신 볼루스에 추가로 추가 자궁수축제를 사용하고 6시간 동안 40단위 옥시토신을 유지하는 것이 CRF에 기록됩니다.
13. 대량 출혈이 있고 주치의의 판단에 따라 전신 항섬유소용해제 사용으로 이익을 얻을 수 있는 환자는 임상적 요구 사항에 따라 트라넥삼산을 정맥주사하거나 다른 항섬유소용해제를 투여할 수 있으며 제공된 약물의 유형과 용량을 CRF에 문서화해야 합니다. .
14. 퇴원 시점까지 환자를 추적 관찰하고 입원 기간을 비교합니다. 출혈(즉, relaparotomy, 자궁 적출술, 내부 장골 동맥 결찰술, 색전술) 및 사망률도 두 환자 그룹에서 비교됩니다.
15. 국소 트라넥삼산 사용과 잠재적으로 관련된 심각한 부작용(SAR)(예: 알레르기 반응 및 심근 경색, 뇌졸중, 폐색전증, 심부정맥 혈전증을 포함한 혈전성 사건)은 주치의가 퇴원 시점까지 면밀히 모니터링합니다. 주임 조사관은 그러한 사건에 대해 즉시 통보를 받고 환자는 추가 관리를 위해 의료 및 집중 치료실로 보내집니다. SAR에 관한 보고서는 관련 당국에 제출됩니다.
16. 피험자는 퇴원 후 전화 또는 이메일을 통해 제왕절개 후 최대 30일까지 추적될 것이며 환자 또는 1차 팀이 조사관에게 알리는 부작용은 CRF에 문서화됩니다.

1.12 통계 계획

표본 크기 계산은 검정력 및 표본 크기 계산 버전 3.0(2009년 1월)을 사용하여 수행되었습니다.

하부 제왕절개에서 예상되는 평균 혈액 손실은 약 600 ± 187ml로 추정됩니다.5 국소 트라넥삼산을 사용하면 혈액 손실이 25% 감소할 것으로 예상됩니다. 90%의 검정력과 0.05의 유의 수준을 가정할 때 팔당 36명의 환자의 표본 크기가 이 연구에서 필요합니다. 20%의 탈락률이 예상되므로 연구의 각 부문에 42명의 환자가 포함된 총 84명의 환자가 등록됩니다.

모든 데이터는 CRF로 수집됩니다. 데이터는 Windows 버전 19용 SPSS(Statistical Package for the Social Sciences) 프로그램을 사용하여 입력됩니다. 투여된 모든 피험자는 데이터 분석에 포함됩니다. 수집된 데이터는 분포에 대해 추가로 평가됩니다. 연속, 수치 및 파라메트릭 데이터(예: 측정된 총 혈액 손실, 두 그룹의 헤마토크릿 추세)는 독립적인 학생 t-테스트를 ​​사용하여 분석됩니다. 비모수 수치 데이터는 Mann Whitney-U 테스트를 사용하여 분석되며 수집된 범주 데이터는 카이 제곱 테스트(예: 출혈에 대한 위험 요인, 수혈 요구 사항)을 적절하게 선택합니다.