増殖した NK 細胞を伴う再発難治性神経芽細胞腫の免疫療法
ジヌツキシマブ +/- レナリドミドによる再発難治性神経芽細胞腫の免疫療法のための自家増殖ナチュラル キラー (NK) 細胞の第 I 相用量漸増研究
調査の概要
詳細な説明
このNANT試験は、ジヌツキシマブの標準投与量と組み合わせた場合の自家増殖ナチュラルキラー（NK）細胞の最大耐用量（MTD）を決定し、ジヌツキシマブを含む増殖NK細胞の推奨第II相用量でレナリドミドを追加することの実現可能性を評価します。難治性または再発性神経芽腫の小児の治療に。
ジヌツキシマブは GD2 に対するキメラ抗体であり、神経芽腫細胞の大部分に発現しています。 自家造血幹細胞移植後に、皮下 GM-CSF および静脈内 IL-2 と組み合わせて投与し、続いてイソトレチノインを投与すると、高リスク神経芽細胞腫患者の EFS および OS が増加することが示されています。 レナリドマイドは、固形腫瘍の小児を対象に研究されており、小児を対象とした以前の 2 つの試験に基づいて、患者に安全に投与することができます。 また、免疫調節効果があることも示され、ジヌツキシマブとの相乗効果があります。 レナリドミドは、外来で投与できる経口薬でもあります。 ナチュラル キラー細胞は、神経芽細胞腫を含む悪性細胞を認識して殺す能力を持つ自然免疫系のリンパ球です。 ジヌツキシマブとレナリドミドはどちらも、ナチュラル キラー細胞の活性化を通じて抗がん効果の一部を発揮します。 患者は、安全性と免疫調節効果が確立された NANT 2011-04 研究でこれらを組み合わせて投与されました。 この研究で提案された用量レベルは、これらのデータに基づいています。 多くのがん患者では、ナチュラル キラー細胞が機能不全で数が少なく、化学療法や放射線によって数と機能がさらに抑制されます。 研究者らは、自家 NK 細胞を ex vivo で増殖および活性化し、再投与して数と機能を回復させることができ、レナリドミドおよびジヌツキシマブとの併用により、再発または難治性の神経芽細胞腫患者に抗腫瘍効果をもたらすという仮説を立てています。
研究者は、自家 NK 細胞の集中増殖、凍結保存、および分布の実現可能性を判断します。 その後、治験責任医師は、ジヌツキシマブを投与した自家増殖 NK 細胞の毒性を評価することにより、最大耐用量を決定します。毒性、細胞質分裂、および免疫調節効果を評価することにより、治験責任医師は、NK 細胞の用量漸増後に推奨される 2 剤併用の第 II 相用量を選択し、レナリドミドを併用に追加して 3 剤併用を確立します。
細胞質動態（注入されたNK細胞の持続性）および免疫機能の研究は、この研究に参加したすべての患者に必要です。 反応の定期的な評価に加えて、TLDA を使用した血液および骨髄中のまれな腫瘍細胞の検出の定量化も、選択された最終的なスケジュールの理論的根拠をサポートするために、可能な抗腫瘍効果の別の尺度を提供します。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90027-0700
- Children's Hospital Los Angeles
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San Francisco、California、アメリカ、94115
- UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
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Georgia
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
- AFLAC Cancer Center and Blood Disorders Service of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60637
- University of Chicago Comer Children's Hospital
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02115
- Childrens Hospital Boston, Dana-Farber Cancer Institute.
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、アメリカ、48109
- C.S Mott Children's Hospital
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、アメリカ、45229-3039
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Columbus、Ohio、アメリカ、43205
- Nationwide Children's Hospital
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104-4318
- Children's Hospital of Philadelphia
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Texas
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Fort Worth、Texas、アメリカ、76104
- Cook Children's Healthcare System
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Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98105
- Seattle Children's Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -患者は、研究に登録された時点で30歳以下でなければなりません
- 患者は、神経芽細胞腫の組織学的検証および/または尿中カテコールアミンの増加を伴う骨髄中の腫瘍細胞の証明のいずれかによって、神経芽細胞腫の診断を受けなければなりません。
- -患者は、研究登録時のCOGリスク分類に従って、高リスク神経芽腫の病歴を持っている必要があります。 当初は低リスクまたは中リスクと見なされていたが、その後高リスクに再分類された患者も適格です。
すべての患者は、以下の少なくとも 1 つを持っている必要があります。
a) 再発/進行性疾患: 初回治療に対する反応に関係なく、登録前の任意の時点で高リスク神経芽腫の診断後 b) 高リスク神経芽腫の診断以降、再発/進行性疾患の既往歴がない b1) 難治性疾患 - 最善高リスク神経芽細胞腫と診断されてからの反応なし/安定した疾患の全体的な反応および少なくとも4サイクルの導入療法。 -高リスク神経芽腫の診断以来、再発/進行性疾患の既往歴はありません。
b2) 持続性疾患 - 高リスク神経芽細胞腫の診断および少なくとも 4 サイクルの導入療法以来、部分奏効がない最良の全体奏功。 -高リスク神経芽腫の診断以来、再発/進行性疾患の既往歴はありません。
患者は、以下の少なくとも 1 つを持っている必要があります (病変は、以下にリストされている他の基準を満たしている限り、以前に放射線療法を受けていた可能性があります)。
- 再発性/進行性または難治性疾患の場合、少なくとも 1 つの MIBG avid 骨部位。
- 持続性疾患の場合、患者に 3 つ以上の MIBG の激しい病変がある場合、生検は必要ありません。 患者が 1 つまたは 2 つの MIBG avid 骨病変部位のみを有する場合、登録時に存在する少なくとも 1 つの MIBG avid 部位における神経芽細胞腫または神経節芽腫の生検確認は、登録前の任意の時点で取得する必要があります。
- MIBG非アビッド腫瘍の場合、患者は、少なくとも1つのFDGアビッドサイトからの登録前の任意の時点で、少なくとも1つのFDGアビッドサイトと神経芽細胞腫および/または神経節芽腫の生検確認を持っている必要があります。
- 両側吸引および生検からの少なくとも1つのサンプルにおける免疫細胞化学の有無にかかわらず、ルーチンの形態学に基づいて研究登録時に行われた骨髄中の神経芽細胞腫腫瘍細胞の量。
以下によって定義される TARGET 病変の基準を満たす少なくとも 1 つの軟部組織病変:
- サイズ: 病変は、最長径が 10 mm 以上の場合、または短軸が 15 mm 以上のリンパ節の場合、少なくとも 1 つの次元で正確に測定できます。 サイズ基準を満たす病変は、測定可能と見なされます。
- サイズに加えて、病変は次の基準のいずれかを満たす必要があります。ただし、サイズ基準のみを満たす必要がある実質 CNS 病変を有する患者は除きます。
b1) MIBG avid。 再発性/進行性または難治性疾患の患者には、生検は必要ありません。 疾患が持続する患者のみ: 患者に MIBG avid 病変部位が 1 つまたは 2 つしかない場合、登録時に存在する少なくとも 1 つの MIBG avid 部位に神経芽細胞腫および/または神経節芽細胞腫の生検確認を取得する必要があります。 患者に 3 つ以上の MIBG avid 病変がある場合、生検は必要ありません。
b2) MIBG の非アビッド腫瘍: 患者は、少なくとも 1 つの FDG アビッド部位と、登録時に存在する少なくとも 1 つの FDG-PET アビッド部位における神経芽細胞腫および/または神経節芽腫の生検確認を持っている必要があります。
- -測定可能ではないが、神経芽細胞腫および/または神経節芽細胞腫の生検が陽性であるか、登録前の任意の時点でMIBG avidである少なくとも1つの非標的軟部組織病変。
- 患者の平均余命は少なくとも 12 週間で、Lansky (≤16 年) または Karnofsky (>16 年) スコアが少なくとも 50 である必要があります。
- 以前の治療 1.患者は、研究登録前に、以前のすべての化学療法、免疫療法、または放射線療法の急性毒性効果から完全に回復している必要があります。
2.患者は、疾患の評価後、またはこの研究への登録前の指定された期間内に、以下に示す治療を受けてはなりません。
- -骨髄抑制化学療法：登録前2週間以内に受けてはなりません。
- 生物学的抗腫瘍薬-血小板またはANC数の減少との関連が知られていない薬剤（レチノイドを含む）：登録前の7日以内に受け取ってはなりません。
- モノクローナル抗体：プロトコル療法の前に、少なくとも7日または3半減期のいずれか長い方で、30日を超えてはならない（関連する毒性の回復を伴う）最終投与を受けている必要があります。
細胞療法（例： 改変 T 細胞、NK 細胞、樹状細胞など）:
3週間以内に受け取ってはならず、すべての毒性が解決されていてはなりません.
- 放射線: 登録前 7 日以内に小型ポート放射線を受けていてはなりません。
- 造血幹細胞移植：
- IVIG
11) すべての患者は、次のように定義された適切な臓器機能を持っている必要があります。
- 血液学的機能:
- 絶対食細胞数 (APC= 好中球および単球): ≥ 1000/μL
- 絶対好中球数: ≥750/μL
- 絶対リンパ球数≧500/μL
- 血小板数：≧50,000/μL、輸血非依存（1週間以内に血小板輸血なし）
- ヘモグロビン≧10g/dL（輸血の可能性あり）
既知の骨髄転移性疾患を有する患者は、上記の血液機能基準を満たしている限り、研究に適格です。
- -腎機能：年齢調整された血清クレアチニン≤〜1.5 x通常の年齢/性別またはクレアチニンクリアランスまたはGFRが60 cc / min / 1.73m2以上
- 肝機能: 総ビリルビン≤1.5 x 年齢、および SGPT (ALT) 135 および SGOT (AST) ≤ 3 x 正常上限。 -正弦波閉塞症候群（SOS）が存在する場合、安定しているか、臨床的に改善している必要があります
- 心機能：心エコー図または放射性核種MUGA評価のいずれかによって記録された正常な駆出率または心エコー図によって記録された正常な短縮率
肺機能: 安静時呼吸困難なし、酸素要求なし。
12) 生殖状態: すべての初潮後の女性は、β-HCG が陰性でなければなりません。 生殖年齢および出産の可能性のある男性および女性は、参加期間中、効果的な避妊を使用する必要があります。
13) 進行中のその他の重篤な医学的問題を有する患者は、登録前に研究委員長の承認を受ける必要があります。
14) プロトコール治療中は、他の抗がん剤や放射線治療を受けてはならない。
15) 丸薬を飲み込む能力
除外基準:
- 妊娠: 初経後の女児では、定量的血清 B-HCG が陰性でなければなりません。
- 授乳中の女性は対象外です。
- 活動性または制御不能な感染
- 中枢神経系転移。
- -サリドマイドまたは同様の薬を服用しているときに落屑性の発疹が特徴の場合、結節性紅斑の病歴を含むサリドマイドに対する過敏症（用量レベル4のみ）。
- 患者は NANT 2004-05 への参加を拒否します。ただし、機関が NANT オペレーション センターから NANT 2004-05 への強制登録の特別免除を受けている場合を除きます。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ジヌツキシマブとレナリドマイドを含む NK 細胞
このアームの患者は、5日目にNK細胞の指定された用量を受け取り、1〜4日目に17.5 mg / m2 /用量のジヌツキシマブを受け取ります。
用量レベル 4 の患者は、治療の -6 日目から 14 日目まで 25mg/m2/用量のレナリドミドも投与されます。
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17.5 mg/m2/日のジヌツキシマブを連続 4 日間 (各コースの 1 ～ 4 日目)、10 時間かけて静脈内注入します。
他の名前：
指定された用量の NK 細胞は、5 日目に、フィルターのないチャンバーを備えた Y 注入セットを使用して点滴により注入されます。
細胞は 10 ml/kg/hr よりも速い速度で送達されるべきではなく (滴下速度またはシリンジのプッシュ速度によって決定される)、可能であれば合計注入時間は 1 時間を超えてはなりません。
他の名前：
レナリドマイド 25 mg/m2/日を用量レベル 4 で、1 日 1 回、食物の有無にかかわらず -6 日目から +14 日目に経口投与します。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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NK細胞生産の実現可能性（最低用量レベル）
時間枠：細胞増殖後、プロトコル治療の 4 日目
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NK 細胞生成物が 10^7 NK 細胞/kg の少なくとも 80% である患者の割合 (最低用量レベルで少なくとも 1 回の用量を投与するのに十分な細胞)。
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細胞増殖後、プロトコル治療の 4 日目
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NK細胞生産の実現可能性
時間枠：細胞増殖後、プロトコル治療の 4 日目
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NK 細胞産物が 1 回の投与で予定投与量の 80% 以上である患者の割合
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細胞増殖後、プロトコル治療の 4 日目
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MTD/RP2D判定
時間枠：登録からプロトコル療法の終了後30日までのすべての毒性
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いずれかのコースでグレード 3 以上の非血液毒性を有する患者の割合
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登録からプロトコル療法の終了後30日までのすべての毒性
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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非血液毒性について説明する
時間枠：登録からプロトコル療法の終了後30日までのすべての毒性
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いずれかのコースでグレード 3 以上の非血液毒性を有する患者の割合
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登録からプロトコル療法の終了後30日までのすべての毒性
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血液毒性の説明
時間枠：登録からプロトコル療法の終了後30日までのすべての毒性
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いずれかのコースでグレード 3 以上の血液毒性を有する患者の割合
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登録からプロトコル療法の終了後30日までのすべての毒性
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全体的な反応
時間枠：プロトコル療法の1日目からプロトコル療法の終了後30日まで
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CR/CR-MD/PR の最良の全体的な反応で反応を評価できる患者の割合
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プロトコル療法の1日目からプロトコル療法の終了後30日まで
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協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア：Araz Marachelian, MD, MS、Children's Hospital Los Angeles
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- NANT 2013-01
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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