확장된 NK 세포를 이용한 재발성 난치성 신경모세포종의 면역요법
Dinutuximab +/- Lenalidomide를 사용한 재발성 난치성 신경모세포종의 면역요법을 위한 자가 확장 자연 살해(NK) 세포의 I상 용량 증량 연구
연구 개요
상세 설명
이 NANT 임상시험은 dinutuximab의 표준 투여량과 결합될 때 자가 확장 자연 살해(NK) 세포의 최대 내약 용량(MTD)을 결정하고 dinutuximab과 함께 확장된 NK 세포의 권장 2상 용량에서 레날리도마이드를 추가할 가능성을 평가합니다. 난치성 또는 재발성 신경모세포종을 가진 어린이의 치료를 위해.
Dinutuximab은 대부분의 신경모세포종 세포에서 발현되는 GD2에 대한 키메라 항체입니다. 자가 줄기 세포 이식 후 피하 GM-CSF 및 정맥 내 IL-2와 이소트레티노인을 병용한 후 투여했을 때 고위험 신경모세포종 환자의 EFS 및 OS를 증가시키는 것으로 나타났습니다. 레날리도마이드는 고형 종양이 있는 소아에서 연구되었으며 소아에 대한 이전 2건의 시험을 기반으로 환자에게 안전하게 투여할 수 있습니다. 또한 면역 조절 효과가 있는 것으로 나타났으며 dinutuximab과 시너지 효과가 있습니다. Lenalidomide는 또한 외래 환자 환경에서 투여할 수 있는 경구용 제제입니다. 자연살해세포는 신경모세포종을 포함한 악성 세포를 인식하고 죽이는 능력을 가진 선천면역계의 림프구이다. Dinutuximab과 lenalidomide는 모두 자연 살해 세포의 활성화를 통해 항암 효과의 일부를 발휘합니다. 안전성과 면역 조절 효과가 확립된 NANT 2011-04 연구에서 환자에게 이들을 조합하여 투여했습니다. 이 연구에서 제안된 용량 수준은 이러한 데이터를 기반으로 합니다. 자연 살해 세포는 많은 암 환자에서 기능 장애가 있고 수가 적으며 화학 요법과 방사선에 의해 수와 기능이 더욱 억제됩니다. 연구자들은 자가 NK 세포가 생체 외에서 확장 및 활성화될 수 있고 재투여되어 수와 기능을 회복할 수 있으며 레날리도마이드 및 디누툭시맙과 병용하여 재발성 또는 불응성 신경모세포종 환자에게 항종양 효과를 제공할 것이라고 가정합니다.
조사관은 자가 NK 세포의 집중 확장, 동결 보존 및 분포의 타당성을 결정할 것입니다. 그런 다음 조사자는 dinutuximab과 함께 제공된 자가 확장 NK 세포의 독성을 평가하여 최대 허용 용량을 결정할 것입니다. 독성, 세포 동력학 및 면역조절 효과를 평가함으로써 연구자는 NK 세포의 용량 증량 후 2제 조합의 권장되는 2상 용량을 선택한 다음 조합에 레날리도마이드를 추가하여 3제 조합을 확립합니다.
Cytokinetics(주입된 NK 세포의 지속성) 및 면역 기능 연구는 이 연구에 참여하는 모든 환자에게 필요합니다. 일상적인 반응 평가 외에도 TLDA를 사용하여 혈액 및 골수에서 희귀 종양 세포 검출의 정량화는 선택된 최종 일정에 대한 이론적 근거를 지원하기 위해 가능한 항종양 효능의 또 다른 척도를 제공할 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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California
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Los Angeles, California, 미국, 90027-0700
- Children's Hospital Los Angeles
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San Francisco, California, 미국, 94115
- UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
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Georgia
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Atlanta, Georgia, 미국, 30322
- AFLAC Cancer Center and Blood Disorders Service of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus
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Illinois
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Chicago, Illinois, 미국, 60637
- University of Chicago Comer Children's Hospital
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, 미국, 02115
- Childrens Hospital Boston, Dana-Farber Cancer Institute.
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, 미국, 48109
- C.S Mott Children's Hospital
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, 미국, 45229-3039
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Columbus, Ohio, 미국, 43205
- Nationwide Children's Hospital
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, 미국, 19104-4318
- Children's Hospital of Philadelphia
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Texas
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Fort Worth, Texas, 미국, 76104
- Cook Children's Healthcare System
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Washington
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Seattle, Washington, 미국, 98105
- Seattle Children's Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 환자는 연구 등록 시 30세 이하여야 합니다.
- 환자는 신경아세포종의 조직학적 확인 및/또는 증가된 소변 카테콜라민을 동반한 골수 내 종양 세포의 입증을 통해 신경아세포종 진단을 받아야 합니다.
- 환자는 연구 등록 당시 COG 위험 분류에 따라 고위험 신경모세포종 병력이 있어야 합니다. 초기에 저위험 또는 중간 위험으로 간주되었으나 나중에 고위험으로 재분류된 환자도 자격이 있습니다.
모든 환자는 다음 중 적어도 하나를 가지고 있어야 합니다.
a) 재발성/진행성 질환: 1차 요법에 대한 반응과 관계없이 등록 전 어느 시점에서든 고위험 신경모세포종 진단 후 b) 고위험 신경모세포종 진단 이후 재발성/진행성 질환의 이전 병력 없음 b1) 불응성 질환 - 최고 고위험 신경모세포종 진단 및 최소 4주기의 유도 요법 이후 무반응/안정적 질병의 전반적인 반응. 고위험 신경모세포종 진단 이후 재발성/진행성 질환의 과거력 없음.
b2) 지속성 질환 - 고위험 신경모세포종 진단 및 유도 요법의 최소 4주기 이후 부분 반응이 없는 최상의 전체 반응. 고위험 신경모세포종 진단 이후 재발성/진행성 질환의 과거력 없음.
환자는 다음 중 적어도 하나를 가지고 있어야 합니다(병변은 아래 나열된 다른 기준을 충족하는 한 이전에 방사선 요법을 받았을 수 있습니다).
- 재발성/진행성 또는 불응성 질환의 경우, 적어도 하나의 MIBG 열렬한 골 부위.
- 지속성 질환의 경우 환자에게 3개 이상의 MIBG 열렬한 병변이 있는 경우 생검이 필요하지 않습니다. 환자가 1개 또는 2개의 MIBG 열혈성 골 병변 부위만 있는 경우, 등록 시점에 존재하는 적어도 하나의 MIBG 열혈성 부위에서 신경모세포종 또는 신경절신경모세포종의 생검 확인이 등록 전 어느 시점에서든 얻어져야 합니다.
- MIBG non-avid 종양의 경우, 환자는 적어도 하나의 FDG-avid 부위에서 등록하기 전에 언제든지 적어도 하나의 FDG 열렬한 부위와 신경모세포종 및/또는 신경절신경모세포종의 생검 확인을 받아야 합니다.
- 양측 흡인물 및 생검으로부터의 적어도 하나의 샘플에서 면역세포화학을 포함하거나 포함하지 않는 일상적인 형태에 기초하여 연구 등록 시점에 수행된 골수 내 신경모세포종 종양 세포의 임의의 양.
다음에 의해 정의된 TARGET 병변에 대한 기준을 충족하는 적어도 하나의 연조직 병변:
- 크기: 병변은 가장 긴 직경이 10mm 이상이거나 림프절이 단축에서 15mm 이상인 최소 한 차원에서 정확하게 측정할 수 있습니다. 크기 기준을 충족하는 병변은 측정 가능한 것으로 간주됩니다.
- 크기 외에도 병변은 크기 기준만 충족하면 되는 실질 CNS 병변 환자를 제외하고 다음 기준 중 하나를 충족해야 합니다.
b1) MIBG 열렬한. 재발성/진행성 또는 불응성 질환 환자의 경우 생검이 필요하지 않습니다. 지속성 질환이 있는 환자만 해당: 환자가 1~2개의 MIBG 열혈 병변 부위만 가지고 있는 경우, 등록 시점에 존재하는 적어도 하나의 MIBG 열혈 부위에서 신경모세포종 및/또는 신경절신경모세포종의 생검 확인이 필요합니다. 환자에게 3개 이상의 MIBG 열렬한 병변이 있는 경우 생검이 필요하지 않습니다.
b2) MIBG 비열혈성 종양: 환자는 적어도 하나의 FDG 열혈 부위가 있어야 하고 등록 시점에 존재하는 적어도 하나의 FDG-PET 열혈 부위에서 신경모세포종 및/또는 신경절신경모세포종의 생검 확인이 있어야 합니다.
- 측정할 수 없지만 신경모세포종 및/또는 신경절신경모세포종에 대해 양성인 생검을 가졌거나 등록 전 언제라도 MIBG 열성인 적어도 하나의 비표적 연조직 병변.
- 환자는 기대 수명이 최소 12주 이상이고 Lansky(≤16년) 또는 Karnofsky(>16년) 점수가 최소 50이어야 합니다.
- 이전 치료 1. 환자는 연구 등록 전에 이전의 모든 화학 요법, 면역 요법 또는 방사선 요법의 급성 독성 효과에서 완전히 회복되어야 합니다.
2. 환자는 질병 평가 후 또는 본 연구에 등록하기 전 지정된 기간 내에 다음과 같이 아래에 표시된 요법을 받은 적이 없어야 합니다.
- 골수억제 화학요법: 등록 전 2주 이내에 받은 적이 없어야 합니다.
- 혈소판 또는 ANC 수치 감소와 관련이 없는 것으로 알려진 생물학적 항신생물제(레티노이드 포함): 등록 전 7일 이내에 받은 적이 없어야 합니다.
- 단클론 항체: 프로토콜 치료 전에 마지막 용량을 최소 7일 또는 3회 반감기 중 더 긴 기간에 투여받았어야 하지만 30일(관련 독성 회복 포함)을 초과해서는 안 됩니다.
세포 치료(예: 변형된 T 세포, NK 세포, 수지상 세포 등):
3주 이내에 접수되지 않아야 하며 모든 독성이 해결되어야 합니다.
- 방사선: 등록 전 7일 이내에 작은 포트 방사선을 받은 적이 없어야 합니다.
- 조혈 줄기 세포 이식:
- IVIG
11) 모든 환자는 다음과 같이 정의된 적절한 장기 기능을 가져야 합니다.
- 혈액학적 기능:
- 절대 식세포 수(APC= 호중구 및 단핵구): ≥ 1000/µL
- 절대 호중구 수: ≥750/µL
- 절대 림프구 수 ≥ 500/µL
- 혈소판 수: ≥ 50,000/µL, 수혈 독립적(1주 이내에 혈소판 수혈 없음)
- 헤모글로빈 ≥ 10g/dL(수혈 가능)
알려진 골수 전이성 질환이 있는 환자는 위의 혈액학적 기능 기준을 충족하는 한 연구 대상이 될 것입니다.
- 신장 기능: 연령 조정 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x 연령/성별 또는 크레아티닌 청소율 또는 GFR 60 cc/min/1.73m2 이상
- 간 기능: 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 연령 및 SGPT(ALT) 135 및 SGOT(AST) ≤ 3 x 정상 상한. Sinusoidal obstruction syndrome (SOS)이 있다면 안정적이거나 임상적으로 호전되어야 합니다.
- 심장 기능: 심초음파 또는 방사성핵종 MUGA 평가로 기록된 정상 박출률 또는 심장초음파로 기록된 정상 부분 단축
폐 기능: 안정시 호흡곤란 없음, 산소 요구 없음.
12) 생식 상태: 모든 초경 후 여성은 음성 베타-HCG를 가져야 합니다. 가임 연령 및 가임 가능성이 있는 남성과 여성은 참여 기간 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다.
13) 기타 진행 중인 심각한 의료 문제가 있는 환자는 등록 전에 연구 의장의 승인을 받아야 합니다.
14) 환자는 프로토콜 요법을 받는 동안 다른 항암제나 방사선 요법을 받을 수 없습니다.
15) 알약을 삼키는 능력
제외 기준:
- 임신: 정량적 혈청 B-HCG는 초경 후 여아에서 음성이어야 합니다.
- 모유 수유 중인 여성은 자격이 없습니다.
- 활성 또는 통제되지 않은 감염
- CNS 전이.
- 탈리도마이드 또는 유사 약물(용량 수준 4만 해당)을 복용하는 동안 표피가 벗겨지는 발진이 특징인 경우 결절성 홍반 병력을 포함한 탈리도마이드에 대한 과민증.
- 환자는 NANT 2004-05 참여를 거부합니다. 기관이 NANT 운영 센터에 의해 NANT 2004-05에 대한 필수 등록에 대한 특별 면제를 부여받지 않은 경우.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: Dinutuximab 및 Lenalidomide를 사용한 NK 세포
이 부문의 환자는 5일째에 지정된 용량의 NK 세포를 투여받고 1-4일째에 17.5mg/m2/dose의 디누툭시맙을 투여받습니다.
용량 수준 4의 환자는 치료 -6일부터 14일까지 25mg/m2/용량의 레날리도마이드를 투여받게 됩니다.
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17.5 mg/m2/day의 dinutuximab을 연속 4일 동안(각 과정의 1-4일) 10시간 동안 정맥 주입을 통해 제공합니다.
다른 이름들:
지정된 용량의 NK 세포는 필터가 없는 챔버가 있는 Y 주입 세트를 사용하여 IV 드립으로 5일에 주입됩니다.
세포는 10ml/kg/hr(드립 속도 또는 주사기 푸시 속도로 결정)보다 빠른 속도로 전달되어서는 안 되며, 가능하면 총 주입 시간이 1시간을 초과하지 않아야 합니다.
다른 이름들:
레날리도마이드 25mg/m2/일을 투여량 수준 4에서 -6일에서 +14일까지 입으로 음식을 먹거나 먹지 않고 1일 1회 투여합니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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NK 세포 생산 가능성(최저 용량 수준)
기간: 세포 확장 후, 프로토콜 치료 4일째
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NK 세포 산물이 kg당 10^7 NK 세포의 80% 이상인 환자의 비율(최저 용량 수준에서 최소 1회 용량을 제공하기에 충분한 세포).
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세포 확장 후, 프로토콜 치료 4일째
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NK 세포 생산 가능성
기간: 세포 확장 후, 프로토콜 치료 4일째
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NK 세포 산물이 1회 투여 계획 용량의 80% 이상인 환자의 비율
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세포 확장 후, 프로토콜 치료 4일째
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MTD/RP2D 결정
기간: 등록부터 프로토콜 요법 종료 후 30일까지 모든 독성
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모든 과정에서 3등급 이상의 비혈액학적 독성이 있는 환자의 비율
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등록부터 프로토콜 요법 종료 후 30일까지 모든 독성
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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비혈액학적 독성 설명
기간: 등록부터 프로토콜 요법 종료 후 30일까지 모든 독성
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모든 과정에서 3등급 이상의 비혈액학적 독성이 있는 환자의 비율
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등록부터 프로토콜 요법 종료 후 30일까지 모든 독성
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혈액학적 독성 설명
기간: 등록부터 프로토콜 요법 종료 후 30일까지 모든 독성
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모든 과정에서 3등급 이상의 혈액학적 독성이 있는 환자의 비율
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등록부터 프로토콜 요법 종료 후 30일까지 모든 독성
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전반적인 반응
기간: 프로토콜 요법 1일차부터 프로토콜 요법 종료 후 30일까지
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CR/CR-MD/PR의 최상의 전체 반응으로 반응을 평가할 수 있는 환자의 비율
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프로토콜 요법 1일차부터 프로토콜 요법 종료 후 30일까지
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 의자: Araz Marachelian, MD, MS, Children's Hospital Los Angeles
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
키워드
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- NANT 2013-01
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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